ブリオスタチン

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ブリオスタチン1
識別情報
CAS登録番号 83314-01-6
PubChem 5477635
日化辞番号 J91.917I
RTECS番号 EH9455000
特性
化学式 C47H68O17
モル質量 905.03 g mol−1
危険性
MSDS LC Laboratories
半数致死量 LD50 0.038 mg kg−1マウス静注
0.068 mg kg−1ラット、静注)
出典
LD50[1]
特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

ブリオスタチン類 (bryostatins) は、フサコケムシ Bugula neritina外肛動物の一種)から単離されるマクロラクトン化合物マクロライド)である。主要な成分であるブリオスタチン1に関する研究は、Pettitらのグループにより1968年から始まり、1982年にX線結晶構造解析によって構造決定された[2]。以後、ブリオスタチン1からブリオスタチン20までを含め、20種類以上の類縁体がフサコケムシから単離、同定されている[3][4][5][6][7][8][9][10][11]

ブリオスタチン類はフサコケムシ自身が生産しているのではなく、フサコケムシの共生微生物がフサコケムシ幼生のための防御物質として生産している[12]。ブリオスタチンは細胞毒性を示すことから、抗がん剤としての臨床試験が行われている[13]。また、アルツハイマー病治療薬としての臨床試験も行われている[14]

ブリオスタチン1は、発がんプロモーターである12-O-テトラデカノイルホルボール 13-アセタート (TPA) と同様にプロテインキナーゼCの強力な活性化剤であるが、TPAのアンタゴニストとしての作用(抗発がんプロモーション作用等)を示す[3][15]

生物活性[編集]

In vitro試験において、ブリオスタチン1は他の抗がん剤との併用で相乗的に働くことが明らかにされている。ブリオスタチンは強力な抗白血病作用を示す他、肺がん前立腺がん非ホジキンリンパ腫などに対して効果を示す。

ブリオスタチン1は、抗HIV作用を示す[16]

ブリオスタチン1は動物試験において記憶の増強効果を示すことが明らかにされている。ブリオスタチン1はエムラミノウミウシ (Hermissenda crassicornis) の記憶保持時間を500%増加させ[17]、ラットの学習効果を飛躍的に高めた[18]。また、ブリオスタチン1はアルツハイマー病モデルマウスを用いた試験において、有意な延命効果を示した[19]

その他、動物試験において、24時間以内に投与することで虚血性損傷を軽減することが明らかにされている[20]

生合成[編集]

ブリオスタチン類は生合成的には、ポリケチドに分類される。フサコケムシの共生微生物Candidatus Endobugula sertulaからは、5つのI型ポリケチド合成酵素遺伝子 (bryA, bryB, bryC, bryX, bryD) および短いモジュール (bryP, bryQ, bryR, bryS) を含む遺伝子クラスターが同定されている[21][22]。ブリオスタチン類の共通の生合成中間体と想定されているブリオスタチン0(カルボン酸エステル側鎖とアシル基を持たない)は、BryoA, B, C, Dによる炭素鎖伸長(メチル基の導入および左上のテトラヒドロピラン〔THP〕環の構築を含む)、BryoD, X, R, Sによるマクロ環化・残る2つのTHP環の構築・2つのアクリル酸メチル構造の導入によって生合成されると推定されている[21]

合成[編集]

ブリオスタチンはその魅力的な生物活性、構造の複雑さ、天然からの単離収率の低さから合成化学者のターゲットとなっており[4]、ブリオスタチン1[23]、2[24]、3[25]、7[26]、9[27]、16[28]全合成が報告されている。 しかしながら、全合成には多段階を要することから、供給面の問題を解決するため、ブリオスタチンの活性を保持したまま、構造を単純化したアナログの開発も行われている[29][30][31]

臨床試験[編集]

白血病アルツハイマー型認知症などを対象として多くの臨床試験が行われている[13]。また、他の抗がん剤との併用で有望な結果を示している他、がん細胞多剤耐性を克服する効果が期待されている。

構造[編集]

ブリオスタチン1から20の構造式を以下に示す。

float


ブリオスタチン CAS登録番号 分子式 モル質量
g mol−1
日化辞番号 PubChem
1 83314-01-6 C47H68O17 905.03 J91.917I 5477635
2 87745-28-6 C45H66O16 863.00 J91.918G 6326659
3 87370-86-3 C46H64O16 873.00 J91.919E 5477737
4 91523-82-9 C46H70O17 895.04 J91.920I 5384665
5 97850-04-9 C44H66O17 866.99 J91.921G 5384666
6 97850-06-1 C44H66O17 852.96 J91.922E 5477752
7 97850-05-0 C41H60O17 824.91 J91.923C 0 0
8 102580-64-3 C45H68O17 881.02 J91.924A 5352056
9 102604-78-4 C43H64O17 852.96 J91.925J 10418114
10 102580-65-4 C42H64O15 808.95 J710.914H 6438934
11 102580-63-2 C39H58O15 766.87 J372.811K 0 0
12 107021-10-3 C49H72O17 933.09 J1.363.349E 0 0
13 107021-11-4 C41H62O15 794.93 J1.363.350I 6473740
14 136448-57-2 C42H64O16 824.95 J1.363.351G 0 0
15 136448-58-3 C47H67O18 921.04 J1.367.080C 0 0
16 173075-49-5 C42H62O14 790.94 J604.239B 10581141
17 173240-55-6 C42H62O14 790.94 J604.240F 0 0
18 173107-74-9 C42H64O15 808.95 J867.784K 0 0
19 214075-08-8 C45H66O17 879.00 0 0 0 0
20 623174-09-4 C41H60O15 792.91 J2.089.138F 0 0

脚注[編集]

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  1. ^ Prendiville, J.; Crowther, D.; Thatcher, N.; Woll, P. J.; Fox, B. W.; McGown, A.; Testa, N.; Stern, P.; McDermott, R.; Potter, M.; Pettit, G. R. A phase I study of intravenous bryostatin 1 in patients with advanced cancer. Br. J. Cancer 1993, 68, 418–424. PMID 8347500. PMC 1968558.
  2. ^ Pettit, G. R.; Herald, C. L.; Doubek, D. L.; Herald, D. L.; Arnold, E.; Clardy, J. Isolation and Structure of Bryostatin 1. J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 6846-6848. DOI: 10.1021/ja00388a092.
  3. ^ a b 総説: Mutter, R.; Wills, M. Chemistry and clinical biology of the bryostatins. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8 (8), 1841-1860. DOI: 10.1016/S0968-0896(00)00150-4. PMID 11003129.
  4. ^ a b 総説: Hale, K. J.; Hummersone, M. G.; Manaviazar, S.; Frigerio, M. The chemistry and biology of the bryostatin antitumour macrolides. Nat. Prod. Rep. 2002, 19, 413-453. DOI: 10.1039/b009211h. PMID 12195811.
  5. ^ 林厚文、易杨华、李文林、姚新生、吴厚铭 中國南海總和草苔蟲中新的抗癌活性成分Bryostatin19. 中國海洋藥物 1998, 17 (1), 3.
  6. ^ Lin, H. W.; Yi, Y. H.; Li, W. L.; Yao, X. S.; Wu, H. M. Bryostatin 19: A new Antineoplastic Component from Bugula neritina in the South China Sea. Chin. J. Mar. Drugs 1998, 65 (1), 1-3.
  7. ^ Lin, H. W.; Yi, Y. H.; Li, W. L.; Yao, X. S.; Wu, H. M. Studies on antineoplastic constituents from marine bryozoan Bugula neritina inhabiting South China Sea: isolation and structural elucidation of a novel macrolide. Acad. J. Sec. Mil. Med. Univ. 2004, 25 (5), 473-478.
  8. ^ Lopanik, N.; Gustafson, K. R.; Lindquist, N. Structure of Bryostatin 20: A Symbiont-Produced Chemical Defense for Larvae of the Host Bryozoan, Bugula neritina. J. Nat. Prod. 2004, 67 (8), 1412–1414. DOI: 10.1021/np040007k. PMID 15332866.
  9. ^ 20-epi-Bryo-3: Chmurny, G. N.; Koleck, M. P.; Hilton, N. D. Bryostatins revisited: a new bryostatin 3 and the use of NMR to determine stereochemistry in the C-20-C-23 area. J. Org. Chem. 1992,, 57 (19), 5260–5264. DOI: 10.1021/jo00045a049.
  10. ^ Bryo-3 26-ketone: Schaufelberger, D. E.; Chmurny, G. N.; Beutler, J. A.; Koleck, M. P.; Alvarado, A. B.; Schaufelberger, B. W.; Muschik, G. M. Revised structure of bryostatin 3 and isolation of the bryostatin 3 26-ketone from Bugula neritina. J. Org. Chem. 1991, 56 (8), 2895–2900. DOI: 10.1021/jo00008a054.
  11. ^ Neristatin 1: Pettit, G. R.; Gao, F.; Herald, D. L.; Blumberg, P. M.; Lewin, N. E.; Nieman, R. A. Antineoplastic agents. 224. Isolation and structure of neristatin 1. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113 (17), 6693–6695. DOI: 10.1021/ja00017a062.
  12. ^ Davidson, S. K.; Haygood, M. G. Identification of sibling species of the bryozoan Bugula neritina that produce different anticancer bryostatins and harbor distinct strains of the bacterial symbiont “Candidatus Endobugula sertula”. Biol. Bull. 1999, 196 (3), 273-280. PMID 10390826.
  13. ^ a b Search of: bryostatin 1:ClinicalTrials.gov”. U.S. National Institutes of Health. 2009年11月3日閲覧。
  14. ^ Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute (BRNI) (2009年4月29日). “FDA Gives Clinical Trial Green Light On Drug To Treat Alzheimer’s Disease” (英語). http://www.brni.org/news/articles/FDA_Gives_Clinical_Trial_Green_Light_On_Drug_To_Treat_Alzheimers,5.aspx 2010年11月30日閲覧。 
  15. ^ Hennings, H.; Blumberg, P. M.; Pettit, G. R.; Herald, C. L.; Shores, R.; Yuspa, S. H. Bryostatin 1, an activator of protein kinase C, inhibits tumor promotion by phorbol esters in SENCAR mouse skin. Carcinogenesis 1987, 8 (9), 1343-1346. PMID 3621472.
  16. ^ Mehla, R.; Bivalkar-Mehla, S.; Zhang, R.; Handy, I.; Albrecht, H.; Giri, S.; Nagarkatti, P.; Nagarkatti, M.; Chauhan, A. Bryostatin modulates latent HIV-1 infection via PKC and AMPK signaling but inhibits acute infection in a receptor independent manner. PLoS One 2010, 5 (6), e11160. DOI: 10.1371/journal.pone.0011160. PMID 20585398. PMC 2886842.
  17. ^ Kuzirian, A. M.; Epstein, H. T.; Gagliardi, C. J.; Nelson, T. J.; Sakakibara, M.; Taylor, C.; Scioletti, A. B.; Alkon, D. L. Bryostatin enhancement of memory in Hermissenda. Biol. Bull. 2006, 210 (3), 201-214. PMID 16801495.
  18. ^ Sun, M. K.; Alkon, D. L. Dual effects of bryostatin-1 on spatial memory and depression. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512 (1), 43-51. DOI: 10.1016/j.ejphar.2005.02.028. PMID 15814089.
  19. ^ Etcheberrigaray, R.; Tan, M.; Dewachter, I.; Kuipéri, C.; Van der Auwera, I.; Wera, S.; Qiao, L.; Bank, B.; Nelson, T. J.; Kozikowski, A. P.; Van Leuven, F.; Alkon, D. L. Therapeutic effects of PKC activators in Alzheimer's disease transgenic mice. Proc. Natl. Acad. Sci., USA 2004, 101 (30), 11141-11146. DOI: 10.1073/pnas.0403921101. PMID 15263077. PMC 503753.
  20. ^ Sun, M.-K.; Hongpaisan, J.; Nelson, T. J.; Alkon, D. L. Poststroke neuronal rescue and synaptogenesis mediated in vivo by protein kinase C in adult brains. Proc. Natl. Acad. Sci., USA 2008, 105 (36), 13620-13625. DOI: 10.1073/pnas.0805952105. PMID 18768786. PMC 2533239.
  21. ^ a b Sudek, S.; Lopanik, N. B.; Waggoner, L.E.; Hildebrand, M.; Anderson, C.; Liu, H.; Patel, A.; Sherman, D. H.; Haygood, M. G. Identification of the putative bryostatin polyketide synthase gene cluster from "Candidatus Endobugula sertula", the uncultivated microbial symbiont of the marine bryozoan Bugula neritina. J. Nat. Prod. 2007, 70, 67-74. DOI: 10.1021/np060361d. PMID 17253852.
  22. ^ Baerga-Ortiz, A. Biotechnology and biochemistry of marine natural products. P. R. Health Sci. J. 2009, 28, 251-257. PMID 19715117.
  23. ^ Keck, G. E.; Poudel, Y. B.; Cummins, T. J.; Rudra, A.; Covel, J. A. Total synthesis of bryostatin 1. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133 (4), 744-747. DOI: 10.1021/ja110198y. PMID 21175177.
  24. ^ Evans, D. A.; Carter, P. H.; Carreira, E. M.; Charette, A. B.; Prunet, J. A.; Lautens, M. Total Synthesis of Bryostatin 2. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121 (33), 7540–7552. DOI: 10.1021/ja990860j.
  25. ^ Ohmori, K.; Ogawa, Y.; Obitsu, T.; Ishikawa, Y.; Nishiyama, S.; Yamamura, S. Total Synthesis of Bryostatin 3. Angew. Chem., Intl. Ed. 2000, 39 (13), 2290-2294. DOI: 10.1002/1521-3773(20000703)39:13<2290::AID-ANIE2290>3.0.CO;2-6. PMID 10941067.
  26. ^ Kageyama, M.; Tamura, T.; Nantz, M. H.; Roberts, J. C.; Somfai, P.; Whritenour, D. C.; Masamune, S. Synthesis of bryostatin 7. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112 (20), 7407–7408. DOI: 10.1021/ja00176a058.
  27. ^ Wender, P. A.; Schrier, A. J. Total synthesis of bryostatin 9. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133 (24), 9228-9231. DOI: 10.1021/ja203034k. PMID 21618969.
  28. ^ Trost, B. M.; Dong, G. Total synthesis of bryostatin 16 using atom-economical and chemoselective approaches. Nature 2008, 456, 485-488. DOI: 10.1038/nature07543. PMID 19037312. PMC 2728752.
  29. ^ Wender, P. A.; Baryza, J. L.; Bennett, C. E.; Bi, F. C.; Brenner, S. E.; Clarke, M. O.; Horan, J. C.; Kan, C.; Lacote, E.; Lippa, B.; Nell, P. G.; Turner. T. M. The Practical Synthesis of a Novel and Highly Potent Analogue of Bryostatin. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124 (46), 13648-13649. DOI: 10.1021/ja027509+. PMID 12431074.
  30. ^ Keck, G. E.; Kraft, M. B.; Truong, A. P.; Li, W.; Sanchez, C. C.; Kedei, N.; Lewin, N.E.; Blumberg, P. M. Convergent Assembly of Highly Potent Analogues of Bryostatin 1 via Pyran Annulation: Bryostatin Look-Alikes That Mimic Phorbol Ester Function. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130 (21), 6660–6661. DOI: 10.1021/ja8022169. PMID 18452293. PMC 2516406.
  31. ^ Keck, G. E.; Li, W.; Kraft, M. B.; Kedei, N.; Lewin, N. E.; Blumberg, P. M. The Bryostatin 1 A-Ring Acetate is Not the Critical Determinant for Antagonism of Phorbol Ester-Induced Biological Responses. Org. Lett. 2009, 11 (11), 2277–2280. DOI: 10.1021/ol900585t. PMID 19419164.

関連項目[編集]

外部リンク[編集]