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=== 免疫細胞におけるTRPV1 ===
=== 免疫細胞におけるTRPV1 ===
TRPV1は[[神経細胞|ニューロン]]([[:en:Neuron|neurones]])だけでなく免疫細胞でも重要な役割を果たしている。TRPV1の活性化は炎症性[[サイトカイン]]([[:en:Cytokine|cytokines]])および[[ケモカイン]]([[:en:Chemokine|chemokines]])の放出と[[食作用|貪食]]能([[:en:Phagocytosis|phagocytose]])などを含む免疫応答を調節する。しかしながら、免疫細胞におけるTRPV1の役割はは完全には理解されておらず現在熱心に研究されている。TRPV1は免疫細胞で発現する唯一のTRPチャネルではない。{{仮リンク|TRPA1|en|TRPA1|preserve=1}}、{{仮リンク|TRPM8|en|TRPM8|preserve=1}}、および{{仮リンク|TRPV4|en|TRPV4|preserve=1}}は、免疫細胞でも研究されている最も関連性の高いTRPチャネルである<ref name=":4">{{cite journal|date=2018|title=Functional Role of Transient Receptor Potential Channels in Immune Cells and Epithelia|journal=Frontiers in Immunology|volume=9|pages=174|doi=10.3389/fimmu.2018.00174|pmid=29467763|pmc=5808302|vauthors=Khalil M, Alliger K, Weidinger C, Yerinde C, Wirtz S, Becker C, Engel MA|doi-access=free}}</ref>。

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==== TRPV1と適応免疫 ====
==== TRPV1と適応免疫 ====

2022年11月5日 (土) 19:47時点における版

一過性受容体電位カチオンチャネルサブファミリーVメンバー1 (Transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 TrpV1カプサイシン受容体およびバニロイド受容体1としても知られる) はタンパク質であり(ヒトでは)、TRPV1遺伝子によってコードされる。これは、一過性受容体電位バニロイド受容体タンパク質の最初の単離されたメンバーであり、同様に一過性受容体電位タンパク質グループのサブファミリーである[1][2]。このタンパク質は、イオンチャネル一過性受容体電位ファミリーのTRPV(en)グループのメンバーである[3]

TRPV1の機能は、体温の検出と調節である。加えて、TRPV1はヤケドのような熱と痛みの感覚 (痛覚nociception) を提供する。一次求心性感覚ニューロンは、TRPA1(en)[4][5](化学刺激受容体)と協力し有害な環境刺激の検出を仲介する[6]

機能

TRPV1は哺乳類の体性感覚系(somatosensory system)によって使用されるメカニズムまたはその要素である[7]。それはさまざまな外因性(exogenous)および内因性(endogenous)の物理的および化学的刺激によって活性化される可能性がある非選択的カチオン(陽イオン)チャネルである。TRPV1の最もよく知られている活性化因子は: 43 °C (109 °F)以上の温度; 酸性の状態; カプサイシン(capsaicin) (唐辛子に含まれる刺激性化合物); およびアリル・イソチオシアネート(イソチオシアン酸アリル, allyl isothiocyanate)からし(マスタード)やワサビに含まれる辛味(pungent)成分[8]。TRPV1の活性化は痛みを伴う、灼熱感をもたらす。その内因性活性化因子には: 低いpH (酸性の状態)、内因性カンナビノイド・アナンダミド(endocannabinoid anandamide)、N-オレイル-ドーパミン(N-oleyl-dopamine)、およびN-アラキドノイル-ドーパミン(N-arachidonoyl-dopamine)。TRPV1受容体は主に末梢神経系(peripheral nervous system)の侵害受容性(痛覚)ニューロン(nociceptive neurons)に見られるが、しかしそれらは中枢神経系(central nervous system)を含む、他の多くの組織でも報告されている。TRPV1は痛み(pain) (侵害受容(nociception))の伝達と調節、およびさまざまな痛みを伴う刺激の統合に関与している[9][10]

感作

(高温などの)有害な刺激に対するTRPV1の感受性は静的ではない。組織の損傷とそれに伴う炎症(inflammation)が起こると、多数の(さまざまなプロスタグランジン(prostaglandins)やブラジキニン(bradykinin)などの)炎症メディエーターが放出される。これらのエージェント(作用薬)は侵害(noxious)刺激に対する侵害受容器の感受性を高める。これは痛みを伴う刺激に対する感受性の増加 (痛覚過敏, hyperalgesia) または痛みを伴わない刺激に対する反応における痛みの感覚 (アロディニア, allodynia) として顕在化する。ほとんどの感作性炎症誘発エージェント(sensitizing pro-inflammatory agents)はホスホリパーゼC(phospholipase C)経路を活性化する。プロテイン・キナーゼC(protein kinase C)によるTRPV1のリン酸化(Phosphorylation)はTRPV1の感作において役割を果たすことが示されている。PLC-ベータによるPIP2の裂開(cleavage)は、TRPV1の脱抑制(disinhibition)をもたらす可能性があり、結果として、侵害刺激に対するTRPV1の感受性に寄与する。

脱感作

カプサイシン(capsaicin)に長時間暴露されると、TRPV1の活性が低下し、脱感作と呼ばれる現象が起こる。この現象には細胞外(Extracellular)カルシウム(calcium)イオンが必要であり、したがってカルシウムの流入とそれに伴う細胞内(intracellular)カルシウムの増加がこの効果を媒介する[11]。PKAおよびPKCによるリン酸化、カルモジュリン(calmodulin)との相互作用、カルシニューリン(calcineurin)による脱リン酸化[12]、およびPIP2(en)の減少などのさまざまなシグナル伝達経路が、TRPV1の脱感作の調節に関与している。TRPV1の脱感作はカプサイシンのパラドキシカル(paradoxical)な鎮痛(analgesic)効果の根底にあると考えられている。

臨床的な意義(en)

末梢神経系

その侵害受容(nociception)への関与の結果として、TRPV1は鎮痛剤 (analgesics) の開発のターゲットとなっている。3つの主要な戦略が使用されている:

TRPV1の用途

TRPV1受容体は生命体が温度変化をどのように感知できるかを測定できるようにするのに役立つ。ラボで受容体をマウスから除去すると、周囲温度の違いを検出できなくなるかもしれない。製薬分野では、これは炎症性疾患もしくは激しい灼熱痛を抱える患者に熱受容体をブロックすることで、痛みを伴わずに治癒する機会を与えることを可能にする。TRPV1受容体の欠損は、熱は大量の十分な投与量で大抵の生物を殺すことができるので、発達中の脳を垣間見ることができ、したがって、この除去プロセスは研究者に熱を感知できないことが生命体の生存可能性にどのように有害になる可能性があるかを示し、その後、これを人間の熱中症に置き換える。

免疫細胞におけるTRPV1

TRPV1はニューロン(neurones)だけでなく免疫細胞でも重要な役割を果たしている。TRPV1の活性化は炎症性サイトカイン(cytokines)およびケモカイン(chemokines)の放出と貪食能(phagocytose)などを含む免疫応答を調節する。しかしながら、免疫細胞におけるTRPV1の役割はは完全には理解されておらず現在熱心に研究されている。TRPV1は免疫細胞で発現する唯一のTRPチャネルではない。TRPA1英語版TRPM8英語版、およびTRPV4英語版は、免疫細胞でも研究されている最も関連性の高いTRPチャネルである[13]

TRPV1の発現は適応免疫細胞と同様に自然免疫細胞でも確認された。TRPV1は、単球(monocytes)、マクロファージ(macrophages)、樹状細胞(dendritic cells)、Tリンパ球(T lymphocytes)、ナチュラル・キラー(NK)細胞(natural killer cells)、好中球(neutrophiles)に見られる[14]。TRPV1は、免疫細胞のパフォーマンスに影響を与える可能性がある、より高い温度とより低いpHを感知するため、免疫細胞の機能において潜在的に非常に重要であると言われている[15]

TRPV1と適応免疫

TRPV1と自然免疫

TRPV1と癌

TRPV1と神経炎症

リガンド

アンタゴニスト

アゴニスト

カンナビノイド・リガンド

N-アシル・アミド(en)

脂肪酸代謝物

脂肪酸抱合体(コンジュゲート)(en:共役脂肪酸)

ビタミンD代謝物

ビタミンD代謝物、カルシフェジオール (25-ヒドロキシ・ビタミンDまたは25OHD) およびカルシトリオール (1,25-ヒドロキシ・ビタミンDまたは1,25OHD) は、TRPV1の内因性リガンドとして機能する[16]

中枢神経系

TRPV1は中枢神経系(central nervous system)の高レベルでも発現しており、痛みだけでなく不安(anxiety)などの他の状態の治療の標的としても提案されている[17]。さらに、TRPV1は海馬(hippocampus)における長期シナプス抑制(LTD)を仲介するためにも発現する[18]。LTDは記憶形成を助ける反対の長期増強(long-term potentiation, LTP)とは異なり、新しい記憶を作る能力の低下に関連している。多くのシナプスで発生するLTDとLTPの動的パターンは記憶形成のコードを提供する。長期的な抑圧とそれに続く活動の低下によるシナプスの刈り込みは記憶形成の重要な側面である。ラット脳スライスでは、熱またはカプサイシンによるTRPV1の活性化はLTDを誘発した一方カプサゼピン(Capsazepine)はLTDを誘発するカプサイシンの能力をブロックした[18]。脳幹 (孤立路核) では、TRPV1は無髄頭蓋内臓求心性神経からのグルタミン酸の非同期的かつ自発的な放出を制御し - 放出プロセスは常温で活性であり、ゆえに痛みを伴う熱でのTRPV1応答とはまったく異なる[19]。したがって、もしかするとてんかんの治療として、中枢神経系におけるTRPV1の調節は治療の可能性があるかもしれない (TRPV1はすでに末梢神経系の鎮痛の標的になっている)。

相互作用

TRPV1は以下のものと相互作用することが示されている:

発見

哺乳類の後根神経節 (dorsal root ganglion, DRG) ニューロンは、カプサイシンによって活性化され得る感熱性イオンチャネルを発現することが知られていた[24]デヴィッド・ジュリアス(David Julius)の研究グループは(そこで)、後根神経節ニューロンで発現する遺伝子のcDNAライブラリー(cDNA library)を作成し、HEK-293細胞(HEK 293 cells)でクローンを発現させ、カプサイシンに反応して (HEK-293では通常反応し得ない)カルシウムが流入する細胞を探した。数回のスクリーニングとライブラリーの分割の後、1997年にTRPV1チャネルをコードする単一のクローンが最終的に特定された[25]。これは特定された最初のTRPVチャネルであった。ジュリアスは自身の発見により2021年のノーベル生理学・医学賞を受賞した。

関連項目

リファレンス

  1. ^ “The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway”. Nature 389 (6653): 816–824. (October 1997). Bibcode1997Natur.389..816C. doi:10.1038/39807. PMID 9349813. 
  2. ^ “The genomic organization of the gene encoding the vanilloid receptor: evidence for multiple splice variants”. Genomics 76 (1–3): 14–20. (August 2001). doi:10.1006/geno.2001.6582. PMID 11549313. 
  3. ^ “International Union of Pharmacology. XLIX. Nomenclature and structure-function relationships of transient receptor potential channels”. Pharmacological Reviews 57 (4): 427–450. (December 2005). doi:10.1124/pr.57.4.6. PMID 16382100. 
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  5. ^ “Irritant-evoked activation and calcium modulation of the TRPA1 receptor”. Nature 585 (7823): 141–145. (September 2020). Bibcode2020Natur.585..141Z. doi:10.1038/s41586-020-2480-9. PMC 7483980. PMID 32641835. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7483980/. 
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  23. ^ a b 引用エラー: 無効な <ref> タグです。「Horton_2019」という名前の注釈に対するテキストが指定されていません
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  25. ^ 引用エラー: 無効な <ref> タグです。「Caterina_1997」という名前の注釈に対するテキストが指定されていません

参考文献

外部リンク