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{{Drugbox
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<!-- Clinical data -->
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| pregnancy_US_comment = <ref name="Preg2019">{{cite web |title=Alteplase Use During Pregnancy |url=https://www.drugs.com/pregnancy/alteplase.html |website=Drugs.com |access-date=12 November 2019 |archive-date=27 August 2020 |archive-url=https://web.archive.org/web/20200827230315/https://www.drugs.com/pregnancy/alteplase.html |url-status=live }}</ref>
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<!-- Chemical data -->
| C=2569 | H=3928 | N=746 | O=781 | S=40
}}

<!-- Definition and medical uses -->
'''アルテプラーゼ'''（Alteplase）は血栓溶解薬で、急性[[脳梗塞|虚血性脳卒中]]、急性ST上昇型[[心筋梗塞]]、[[低血圧]]に伴う[[肺塞栓症]]、中心静脈[[カテーテル]]の閉塞等の治療に使用される<ref name="AHFS2019">{{cite web|title=Alteplase Monograph for Professionals|url=https://www.drugs.com/monograph/alteplase.html|access-date=11 November 2019|website=Drugs.com|archive-date=27 August 2020|archive-url=https://web.archive.org/web/20200827230317/https://www.drugs.com/monograph/alteplase.html|url-status=live}}</ref>。静脈または動脈に注射される<ref name=AHFS2019/>。アルテプラーゼは[[血管内皮細胞]]で産生される通常のヒト[[組織プラスミノーゲン活性化因子]]（t-PA）と同じもので<ref name=":5">{{cite journal | vauthors = Baskin JL, Pui CH, Reiss U, Wilimas JA, Metzger ML, Ribeiro RC, Howard SC | title = Management of occlusion and thrombosis associated with long-term indwelling central venous catheters | journal = Lancet | volume = 374 | issue = 9684 | pages = 159–69 | date = July 2009 | pmid = 19595350 | pmc = 2814365 | doi = 10.1016/S0140-6736(09)60220-8 | name-list-style = vanc }}</ref>、[[チャイニーズハムスター卵巣細胞]]を用いて組み換えDNA技術により合成される。アルテプラーゼは、{{仮リンク|線溶|en|Fibrinolysis|label=線維素溶解}}を誘導して[[血栓]]を融解する<ref name=":6" />。

[[File:"Localisation du thrombus et conséquences 2" by Servier Medical Art is licensed under CC BY 2.0.jpg|thumb|Blood flow obstructed by coagulated blood that could potentially be reversed with alteplase.]]

== 効能・効果 ==

=== 日本 ===
日本では下記の2つの効果が承認されている<ref name=":10" /><ref name=":11" />。
* [[脳梗塞|虚血性脳血管障害]]急性期に伴う機能障害の改善（発症後4.5時間以内）
* 急性[[心筋梗塞]]における[[冠動脈血栓症|冠動脈血栓]]の溶解（発症後6時間以内）

投与する際は総量の10%は急速投与（1～2分間）し、その後残りを1時間で投与する<ref name=":10" /><ref name=":11" />。

=== 米国 ===
アルテプラーゼは、主に急性虚血性脳卒中、急性心筋梗塞、急性大量肺塞栓症、カテーテル閉塞等の治療に使用される<ref name="AHFS2019" /><ref name="Activase FDA label">{{cite web|date=5 December 2018|title=Activase- alteplase kit|url=https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=c669f77c-fa48-478b-a14b-80b20a0139c2|access-date=4 January 2020|website=DailyMed|archive-date=11 January 2017|archive-url=https://web.archive.org/web/20170111180533/https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=c669f77c-fa48-478b-a14b-80b20a0139c2|url-status=live}}</ref><ref name="Cathflo Activase FDA label">{{cite web | title=Cathflo Activase- alteplase injection, powder, lyophilized, for solution | website=DailyMed | date=6 September 2019 | url=https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=91ecdef2-95ff-42dd-a31c-c8a09cab3ad9 | access-date=14 November 2020 | archive-date=29 January 2021 | archive-url=https://web.archive.org/web/20210129070455/https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=91ecdef2-95ff-42dd-a31c-c8a09cab3ad9 | url-status=live }}</ref>。他の血栓溶解剤と同様に、アルテプラーゼは血栓を溶解して組織の灌流を回復するために使用されるが、これは病態によって異なる場合がある<ref name=":1">{{cite journal | vauthors = O'Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, Casey DE, Chung MK, de Lemos JA, Ettinger SM, Fang JC, Fesmire FM, Franklin BA, Granger CB, Krumholz HM, Linderbaum JA, Morrow DA, Newby LK, Ornato JP, Ou N, Radford MJ, Tamis-Holland JE, Tommaso CL, Tracy CM, Woo YJ, Zhao DX, Anderson JL, Jacobs AK, Halperin JL, Albert NM, Brindis RG, Creager MA, DeMets D, Guyton RA, Hochman JS, Kovacs RJ, Kushner FG, Ohman EM, Stevenson WG, Yancy CW | display-authors = 6 | title = 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines | journal = Circulation | volume = 127 | issue = 4 | pages = e362-425 | date = January 2013 | pmid = 23247304 | doi = 10.1161/CIR.0b013e3182742cf6 | doi-access=free }}</ref><ref name="Powers_2019">{{cite journal | vauthors = Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, Biller J, Brown M, Demaerschalk BM, Hoh B, Jauch EC, Kidwell CS, Leslie-Mazwi TM, Ovbiagele B, Scott PA, Sheth KN, Southerland AM, Summers DV, Tirschwell DL | display-authors = 6 | title = Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: 2019 Update to the 2018 Guidelines for the Early Management of Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association | journal = Stroke | volume = 50 | issue = 12 | pages = e344–e418 | date = December 2019 | pmid = 31662037 | doi = 10.1161/STR.0000000000000211 | doi-access=free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, Biller J, Brown M, Demaerschalk BM, Hoh B, Jauch EC, Kidwell CS, Leslie-Mazwi TM, Ovbiagele B, Scott PA, Sheth KN, Southerland AM, Summers DV, Tirschwell DL | display-authors = 6 | title = 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association | journal = Stroke | volume = 49 | issue = 3 | pages = e46–e110 | date = March 2018 | pmid = 29367334 | doi = 10.1161/STR.0000000000000158 | name-list-style = vanc | doi-access = free }}</ref>。一般に、アルテプラーゼは静脈注射で体内に投与される<ref name=":6" />。閉塞したカテーテルの治療には、アルテプラーゼをカテーテル内に直接投与する<ref name=":6">{{cite book|vauthors=Jilani TN, Siddiqui AH|chapter=Tissue Plasminogen Activator|date=April 2020|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507917/|title=StatPearls|place=Treasure Island (FL)|publisher=StatPearls Publishing|pmid=29939694|access-date=2020-11-10|archive-date=29 January 2021|archive-url=https://web.archive.org/web/20210129070457/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507917/|url-status=live}}</ref>。

アルテプラーゼは、[[深部静脈血栓症]]、[[閉塞性動脈硬化症|末梢動脈疾患]]、小児の[[胸水]]、[[人工弁]]血栓症、[[凍傷]]、[[腹膜炎]]等にも[[適応外使用]]される<ref name=":7" /><ref>{{cite book| vauthors = Hughes RE, Tadi P, Bollu PC |title=TPA Therapy|publisher=[[StatPearls]]|year=2020|location=Treasure Island}}</ref>。

==== 虚血性脳卒中 ====
急性虚血性脳卒中と診断された成人では、アルテプラーゼによる血栓溶解療法が早期管理（症状発現から4.5時間以内）における標準的治療法である<ref name="Powers_2019" />。機械的血栓除去術が不可能な場合は、症状発現後9時間までアルテプラーゼを考慮する事が出来る<ref name=":23">{{cite journal | vauthors = Powers WJ | title = Acute Ischemic Stroke | journal = The New England Journal of Medicine | volume = 383 | issue = 3 | pages = 252–260 | date = July 2020 | pmid = 32668115 | doi = 10.1056/NEJMcp1917030 | s2cid = 220584673 | editor-first = Caren G. | editor-last = Solomon }}</ref>。

アルテプラーゼの投与は、機能的転帰の改善および障害の発生率の低下と関係がある<ref name=":7" />。アルテプラーゼは機械的血栓除去術と併用する事で、より良い転帰を齎す<ref>{{cite journal | vauthors = Mistry EA, Mistry AM, Nakawah MO, Chitale RV, James RF, Volpi JJ, Fusco MR | title = Mechanical Thrombectomy Outcomes With and Without Intravenous Thrombolysis in Stroke Patients: A Meta-Analysis | journal = Stroke | volume = 48 | issue = 9 | pages = 2450–2456 | date = September 2017 | pmid = 28747462 | doi = 10.1161/STROKEAHA.117.017320 | s2cid = 3751956 | doi-access = free }}</ref>。しかし、大[[出血]]の危険性がある場合、あるいは脳卒中症状の原因が他にある可能性がある場合には、使用は制限される<ref name="Powers_2019" /><ref name="pmid 26696642">{{cite journal | vauthors = Demaerschalk BM, Kleindorfer DO, Adeoye OM, Demchuk AM, Fugate JE, Grotta JC, Khalessi AA, Levy EI, Palesch YY, Prabhakaran S, Saposnik G, Saver JL, Smith EE | display-authors = 6 | title = Scientific Rationale for the Inclusion and Exclusion Criteria for Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association | journal = Stroke | volume = 47 | issue = 2 | pages = 581–641 | date = February 2016 | pmid = 26696642 | doi = 10.1161/STR.0000000000000086 | s2cid = 9381101 | doi-access = free }}</ref>。アルテプラーゼは障害のない脳卒中患者には推奨されない<ref name=":23" />。

初期の虚血性脳卒中再発に対しては、アルテプラーゼの反復使用は安全で効果的である可能性がある<ref>{{cite journal | vauthors = Sarmiento RJ, Diestro JD, Espiritu AI, San Jose MC | title = Safety and Efficacy of Repeated Thrombolysis with Alteplase in Early Recurrent Ischemic Stroke: A Systematic Review | journal = Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases | volume = 28 | issue = 10 | pages = 104290 | date = October 2019 | pmid = 31371140 | doi = 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.07.006 | s2cid = 199382239 }}</ref>。

アルテプラーゼは小児にもよく使用されるが、ガイドラインは成人の場合と異なり、まだ標準化されていない<ref>{{cite journal | vauthors = Tarango C, Manco-Johnson MJ | title = Pediatric Thrombolysis: A Practical Approach | journal = Frontiers in Pediatrics | volume = 5 | pages = 260 | date = December 2017 | pmid = 29270396 | pmc = 5723643 | doi = 10.3389/fped.2017.00260 | name-list-style = vanc | doi-access = free }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Rivkin MJ, deVeber G, Ichord RN, Kirton A, Chan AK, Hovinga CA, Gill JC, Szabo A, Hill MD, Scholz K, Amlie-Lefond C | display-authors = 6 | title = Thrombolysis in pediatric stroke study | journal = Stroke | volume = 46 | issue = 3 | pages = 880–5 | date = March 2015 | pmid = 25613306 | pmc = 4342311 | doi = 10.1161/STROKEAHA.114.008210 | name-list-style = vanc | doi-access = free }}</ref>。

==== 心筋梗塞 ====
現在、ST上昇型心筋梗塞（STEMI）の治療には、{{仮リンク|経皮的冠動脈インターベンション|en|Percutaneous coronary intervention}}（PCI）が推奨されている<ref name=":1" />。しかし、PCIが可能な病院は米国の25％に過ぎない。PCIが不可能な病院に入院していて、120分以内にPCIを受ける為に転院出来ない場合は、アルテプラーゼの投与が推奨される<ref name=":1" /><ref>{{cite journal | vauthors = Gurman P, Miranda OR, Nathan A, Washington C, Rosen Y, Elman NM | title = Recombinant tissue plasminogen activators (rtPA): a review | journal = Clinical Pharmacology and Therapeutics | volume = 97 | issue = 3 | pages = 274–85 | date = March 2015 | pmid = 25670034 | doi = 10.1002/cpt.33 | s2cid = 19937661 }}</ref>。また、搬送時間が30分以上掛かると予想される場合は、病院に到着する前にアルテプラーゼを使用する事が出来る<ref name=":32">{{Cite report|url=https://www.cadth.ca/sites/default/files/pdf/htis/2019/RC1144%20Final.pdf|title=Thrombolytics for Acute Myocardial Infarction in a Pre-Hospital Setting: A Review of Comparative Safety and Guidelines|vauthors=Marchand DK, Farrah K|date=July 2019|journal=CADTH|name-list-style=vanc|access-date=12 November 2020|archive-date=20 October 2019|archive-url=https://web.archive.org/web/20191020045134/https://www.cadth.ca/sites/default/files/pdf/htis/2019/RC1144%20Final.pdf|url-status=live}}</ref>。

アルテプラーゼは、[[アセチルサリチル酸|アスピリン]]および[[ヘパリン]]と併用出来る<ref name=":7" />。アルテプラーゼの加速注入は、非加速注入と比較して死亡率を有意に低下させる事が判明したが、大出血のリスクも僅かに増加する<ref>{{cite journal | vauthors = Jinatongthai P, Kongwatcharapong J, Foo CY, Phrommintikul A, Nathisuwan S, Thakkinstian A, Reid CM, Chaiyakunapruk N | display-authors = 6 | title = Comparative efficacy and safety of reperfusion therapy with fibrinolytic agents in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: a systematic review and network meta-analysis | journal = Lancet | volume = 390 | issue = 10096 | pages = 747–759 | date = August 2017 | pmid = 28831992 | doi = 10.1016/s0140-6736(17)31441-1 | s2cid = 23933674 }}</ref>。

アルテプラーゼは、STEMI以外の[[急性冠症候群]]の症例には使用すべきではない<ref name=":32" />。

==== 肺塞栓症 ====
2019年現在、アルテプラーゼは[[肺塞栓症]]（PE）の治療に最も多く使用されている薬である<ref name=":0">{{cite journal | vauthors = Ucar EY | title = Update on Thrombolytic Therapy in Acute Pulmonary Thromboembolism | journal = The Eurasian Journal of Medicine | volume = 51 | issue = 2 | pages = 186–190 | date = June 2019 | pmid = 31258361 | pmc = 6592452 | doi = 10.5152/eurasianjmed.2019.19291 | doi-access = free }}</ref>。アルテプラーゼは、点滴時間が2時間と短く、[[半減期 (薬学)|半減期]]が4～6分である<ref name=":0" />。アルテプラーゼはFDAの承認を受けており、治療は全身血栓溶解療法またはカテーテル誘導血栓溶解療法で行う事が出来る<ref name=":0" /><ref>{{cite journal | vauthors = Martin C, Sobolewski K, Bridgeman P, Boutsikaris D | title = Systemic Thrombolysis for Pulmonary Embolism: A Review | journal = P & T | volume = 41 | issue = 12 | pages = 770–775 | date = December 2016 | pmid = 27990080 | pmc = 5132419 }}</ref>。

全身性血栓溶解療法は、急性PE患者の右室機能、心拍数、血圧を速やかに回復させる事が出来る<ref name=":3">{{cite journal | vauthors = Engelberger RP, Kucher N | title = Ultrasound-assisted thrombolysis for acute pulmonary embolism: a systematic review | journal = European Heart Journal | volume = 35 | issue = 12 | pages = 758–64 | date = March 2014 | pmid = 24497337 | doi = 10.1093/eurheartj/ehu029 | name-list-style = vanc | doi-access = free }}</ref>。しかし、全身血栓溶解療法で使用される標準用量のアルテプラーゼは、特に高齢の患者において、頭蓋内出血等の大量出血を引き起こす可能性がある<ref name=":0" />。低用量のアルテプラーゼは、標準量よりも安全で、標準量と同等の効果があることが、システマティックレビューで明らかにされている<ref>{{cite journal | vauthors = Zhang Z, Zhai ZG, Liang LR, Liu FF, Yang YH, Wang C | title = Lower dosage of recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) in the treatment of acute pulmonary embolism: a systematic review and meta-analysis | journal = Thrombosis Research | volume = 133 | issue = 3 | pages = 357–63 | date = March 2014 | pmid = 24412030 | doi = 10.1016/j.thromres.2013.12.026 | name-list-style = vanc }}</ref>。

カテーテルによる血栓溶解療法は、アルテプラーゼを閉塞部位に局所的に投与するため、他の血管への薬剤の流失が少なく、全身的な血栓溶解療法よりも効率的である可能性がある<ref name=":3" />。この方法は、多側穴カテーテルを血栓に挿入するものである<ref name=":3" />。

アルテプラーゼは、以下の様な合併症のリスクが高い患者のPE治療に使用される事がある<ref>{{cite journal | vauthors = Wan S, Quinlan DJ, Agnelli G, Eikelboom JW | title = Thrombolysis compared with heparin for the initial treatment of pulmonary embolism: a meta-analysis of the randomized controlled trials | journal = Circulation | volume = 110 | issue = 6 | pages = 744–9 | date = August 2004 | pmid = 15262836 | doi = 10.1161/01.CIR.0000137826.09715.9C | s2cid = 7663879 | doi-access = free }}</ref>。
* 収縮期血圧が90mmHg未満の[[低血圧]]である場合<ref name="ACClatest">{{Cite web|title=Management of PE|url=http://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/01/27/07/42/management-of-pe|date=January 2020|access-date=2020-10-30|website=American College of Cardiology|archive-date=28 November 2020|archive-url=https://web.archive.org/web/20201128022631/https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/01/27/07/42/management-of-pe|url-status=live}}</ref><ref name=":2">{{cite journal | vauthors = Kearon C, Akl EA, Ornelas J, Blaivas A, Jimenez D, Bounameaux H, Huisman M, King CS, Morris TA, Sood N, Stevens SM, Vintch JR, Wells P, Woller SC, Moores L | display-authors = 6 | title = Antithrombotic Therapy for VTE Disease: CHEST Guideline and Expert Panel Report | journal = Chest | volume = 149 | issue = 2 | pages = 315–352 | date = February 2016 | pmid = 26867832 | doi = 10.1016/j.chest.2015.11.026 | doi-access = free }}</ref>
* 肺塞栓症によると思われる[[心停止]]状態<ref name="ACClatest" />
*[[臨床検査]]で、症状の悪化や悪化の兆候が見られる場合<ref name=":2" />

==== カテーテル閉塞 ====
アルテプラーゼを少量使用し、[[カテーテル]]を閉塞する[[血栓]]を除去してカテーテルを再開通させると、カテーテルの使用を継続する事が出来る<ref name="Cathflo Activase FDA label" /><ref name=":7">{{cite book|vauthors=Reed M, Kerndt CC, Nicolas D|date=2020|chapter=Alteplase|chapter-url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499977/|title=StatPearls|place=Treasure Island (FL)|publisher=StatPearls Publishing|pmid=29763152|access-date=2020-10-30|archive-date=29 January 2021|archive-url=https://web.archive.org/web/20210129070458/https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499977/|url-status=live}}</ref>。カテーテル閉塞は、一般に{{仮リンク|中心静脈カテーテル|en|Central venous catheter}}で認められる<ref name=":4">{{cite journal | vauthors = Baskin JL, Reiss U, Wilimas JA, Metzger ML, Ribeiro RC, Pui CH, Howard SC | title = Thrombolytic therapy for central venous catheter occlusion | journal = Haematologica | volume = 97 | issue = 5 | pages = 641–50 | date = May 2012 | pmid = 22180420 | pmc = 3342964 | doi = 10.3324/haematol.2011.050492 | doi-access = free }}</ref>。現在、米国ではカテーテル閉塞に対する標準的な治療法としてアルテプラーゼの投与が行われている<ref name=":5" />。アルテプラーゼは、成人および小児のカテーテル閉塞の治療に有効であり、リスクも低い<ref name=":5" /><ref name=":4" />。全体として、血栓を除去するためのアルテプラーゼの副作用は稀である<ref>{{cite journal | vauthors = Hilleman D, Campbell J | title = Efficacy, safety, and cost of thrombolytic agents for the management of dysfunctional hemodialysis catheters: a systematic review | journal = Pharmacotherapy | volume = 31 | issue = 10 | pages = 1031–40 | date = October 2011 | pmid = 21950645 | doi = 10.1592/phco.31.10.1031 | s2cid = 2092899 }}</ref>。テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、遺伝子組み換えウロキナーゼ等のカテーテル閉塞治療の新しい代替療法は、アルテプラーゼよりも滞留時間が短いという利点がある<ref name=":4" />。

== 警告 ==

=== 日本 ===
添付文書には赤文字で下記の警告が記載されている<ref name=":10">{{Cite web|title=アクチバシン注600万／アクチバシン注1200万／アクチバシン注2400万 添付文書|url=https://www.info.pmda.go.jp/go/pack/3959402D1027_1_24/?view=frame&style=XML&lang=ja|website=www.info.pmda.go.jp|accessdate=2021-12-20}}</ref><ref name=":11">{{Cite web|title=グルトパ注600万／グルトパ注1200万／グルトパ注2400万 添付文書|url=https://www.info.pmda.go.jp/go/pack/3959402D1035_3_14/?view=frame&style=XML&lang=ja|website=www.info.pmda.go.jp|accessdate=2021-12-20}}</ref>。

* 投与による脳出血による死亡例が認められている。
* (虚血性脳血管障害) 重篤な頭蓋内出血を起こす危険性が高い。
* (虚血性脳血管障害) 胸部[[大動脈解離]]の悪化あるいは胸部大動脈瘤破裂を起こし死亡に至った症例が報告されている。

=== 米国 ===
米国の添付文書には黒枠警告はないが、下記の“WARNINGS AND PRECAUTIONS”（警告と注意）がある<ref>{{Cite web|url=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/103172s5203lbl.pdf|title=HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION - ACTIVASE (alteplase) for injection, for intravenous use|accessdate=2021-12-20}}</ref>。

* 出血の危険性が高くなる。筋肉内注射を避ける。出血を監視する必要がある。重篤な出血が起こった場合は、投与を中止する。
* 注入中および注入後数時間は、口舌の[[血管性浮腫]]の発生を監視する必要がある。血管性浮腫が発生した場合、投与を中止する。
* 血栓溶解剤による治療を受けた患者において、稀に{{仮リンク|コレステロール塞栓症|en|Cholesterol embolism}}が報告されている。
* 肺塞栓症の患者では、根底にある深部静脈血栓の溶解による再塞栓のリスクを考慮すべきである。

== 禁忌 ==
=== 日本 ===
下記の患者には禁忌である<ref name=":10">{{Cite web|title=アクチバシン注600万／アクチバシン注1200万／アクチバシン注2400万 添付文書|url=https://www.info.pmda.go.jp/go/pack/3959402D1027_1_24/?view=frame&style=XML&lang=ja|website=www.info.pmda.go.jp|accessdate=2021-12-20}}</ref><ref name=":11">{{Cite web|title=グルトパ注600万／グルトパ注1200万／グルトパ注2400万 添付文書|url=https://www.info.pmda.go.jp/go/pack/3959402D1035_3_14/?view=frame&style=XML&lang=ja|website=www.info.pmda.go.jp|accessdate=2021-12-20}}</ref>。

* デフィブロチドナトリウムを投与中の患者
* 出血している患者
: 頭蓋内出血、消化管出血、尿路出血、後腹膜出血、喀血
* 重篤な[[肝障害]]のある患者
* [[急性膵炎]]の患者
* 製剤成分に対して[[過敏症]]の既往歴のある患者
*[[脳出血|頭蓋内出血]]の既往または[[脳腫瘍|頭蓋内腫瘍]]、{{仮リンク|動静脈奇形|en|Arteriovenous malformation}}、[[動脈瘤]]等の出血性素因のある患者
*3ヵ月以内に[[脳梗塞]]の既往のある患者
*頭蓋内あるいは[[脊髄]]の手術または傷害を受けた患者
*21日以内に[[胃腸出血|消化管出血]]または[[尿路出血]]の既往のある患者
*大手術後14日以内の患者
(虚血性脳血管障害)
*[[クモ膜下出血]]の疑いのある患者
*脳出血を起こす虞れの高い以下の患者
**投与前に適切な降圧治療を行っても、[[収縮期血圧]]が185mmHg以上または[[拡張期血圧]]が110mmHg以上の患者
**投与前の[[血糖値]]が400mg/dLを超える患者
**投与前CTで早期虚血性変化（脳実質の吸収値が僅かに低下あるいは[[脳溝]]の消失）が広範に認められる患者
**投与前CTまたはMRIで[[正中線]]偏位等の圧排所見が認められる患者
*出血する虞れの高い以下の患者
**投与前の[[血小板]]数が100,000/mm<sup>3</sup>以下の患者
*経口抗凝固薬やヘパリンを投与しており、投与前の[[プロトロンビン時間]]－国際標準値（PT-INR）が1.7を超えるかまたは[[活性化部分トロンボプラスチン時間]]（aPTT）が延長している患者
*投与前の血糖値が50mg/dL未満の患者
*発症時に[[痙攣]]発作が認められた患者
(急性心筋梗塞)
*重篤な高血圧症の患者

=== 米国 ===
急性虚血性脳卒中でない事が検査で判明した場合または治療のリスクが利益を上回った場合は、アルテプラーゼ治療を受けるべきではない<ref name="Powers_2019" />。アルテプラーゼは、出血傾向を高める出血性疾患のある患者や血小板数が異常に少ない患者には禁忌とされている<ref name="pmid 26696642" />。また、活動性の内出血や高血圧にもアルテプラーゼは禁忌である<ref name="pmid 26696642" />。小児におけるアルテプラーゼの安全性は、確定的なものではない<ref name="pmid 26696642" />。[[脳卒中|急性期虚血性脳卒中]]に使用する場合のその他の禁忌は、頭蓋内出血および[[クモ膜下出血]]の存在である<ref>{{cite journal | vauthors = Parker S, Ali Y | title = Changing contraindications for t-PA in acute stroke: review of 20 years since NINDS | journal = Current Cardiology Reports | volume = 17 | issue = 10 | pages = 81 | date = October 2015 | pmid = 26277361 | doi = 10.1007/s11886-015-0633-5 | s2cid = 26427160 }}</ref>。[[心筋梗塞|STEMI]]患者における使用禁忌は、急性期虚血性脳卒中の場合と同様である<ref name=":1" />。急性期虚血性脳卒中の患者は、機械的{{仮リンク|血栓除去術|en|Thrombectomy}}を含む他の治療法を受ける事も出来る<ref name="Powers_2019" />。

== 副作用 ==

=== 日本 ===
重大な副作用は<ref name=":10">{{Cite web|title=アクチバシン注600万／アクチバシン注1200万／アクチバシン注2400万 添付文書|url=https://www.info.pmda.go.jp/go/pack/3959402D1027_1_24/?view=frame&style=XML&lang=ja|website=www.info.pmda.go.jp|accessdate=2021-12-20}}</ref><ref name=":11">{{Cite web|title=グルトパ注600万／グルトパ注1200万／グルトパ注2400万 添付文書|url=https://www.info.pmda.go.jp/go/pack/3959402D1035_3_14/?view=frame&style=XML&lang=ja|website=www.info.pmda.go.jp|accessdate=2021-12-20}}</ref>、

* 重篤な出血
** 脳出血（2.5%：脳、0.4%：心）、消化管出血（0.7%：脳、0.6%：心）、肺出血（0.1%未満：脳、0.1%未満：心）、後腹膜出血（0.1%未満：脳、0.1%未満：心）等
* 出血性脳梗塞（14.4%：脳）
* 脳梗塞（0.6%：脳）
* ショック（0.1%未満：脳、0.1%：心）、アナフィラキシー
: 血圧低下、発汗、脈拍の異常、呼吸困難、蕁麻疹等
* 心破裂（0.2%：心）、心タンポナーデ（0.1%未満：脳、0.1%未満：心）
* 血管浮腫（0.1%未満：脳）
** 舌、口唇、顔面、咽頭、喉頭等の腫脹
* 重篤な不整脈（0.13%：脳、0.1%未満：心）
: 心室細動、心室頻拍等

である。

=== 米国 ===
アルテプラーゼは血栓溶解薬であり、一般的な副作用として出血が挙げられ、これは生命を脅かす可能性がある<ref name=":9">{{cite journal | vauthors = Emberson J, Lees KR, Lyden P, Blackwell L, Albers G, Bluhmki E, Brott T, Cohen G, Davis S, Donnan G, Grotta J, Howard G, Kaste M, Koga M, von Kummer R, Lansberg M, Lindley RI, Murray G, Olivot JM, Parsons M, Tilley B, Toni D, Toyoda K, Wahlgren N, Wardlaw J, Whiteley W, del Zoppo GJ, Baigent C, Sandercock P, Hacke W | display-authors = 6 | title = Effect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials | journal = Lancet | volume = 384 | issue = 9958 | pages = 1929–35 | date = November 2014 | pmid = 25106063 | pmc = 4441266 | doi = 10.1016/S0140-6736(14)60584-5 | doi-access = free }}</ref>。アルテプラーゼの副作用には、症候性[[脳出血|頭蓋内出血]]と致死性頭蓋内出血が含まれる<ref name=":9" />。

[[血管浮腫]]もアルテプラーゼの副作用の一つで、気道が閉塞すると生命を脅かす危険性がある<ref name="Activase FDA label" />。その他の副作用として、稀に[[アレルギー|アレルギー反応]]が起こる事がある<ref name="AHFS2019" />。アルテプラーゼは妊娠分類Cの薬剤である<ref name="Preg2019" />。

== 作用機序 ==
[[File:Fibrinolysis.png|thumb|アルテプラーゼ(t-PA)が血栓(フィブリン)の分解を促進する経路。]]

アルテプラーゼは、血栓中の[[フィブリン]]に結合し、血栓に結合している[[プラスミノーゲン]]を活性化する<ref name=":6" />。アルテプラーゼは、プラスミノーゲンの[[アルギニン|Arg]]561-[[バリン|Val]]562ペプチド結合部位を切断し、[[プラスミン]]を形成する<ref name=":6" />。プラスミンは線溶酵素であり、重合したフィブリン分子間の[[架橋]]を切断し、血栓を分解・溶解させる。この過程は{{仮リンク|線溶|en|Fibrinolysis}}と呼ばれる<ref name=":6" />。

=== 制御と阻害 ===
{{仮リンク|プラスミノーゲン活性化因子阻害因子-1|en|Plasminogen activator inhibitor-1}}（PAI-1）は、アルテプラーゼと結合して不活性複合体を形成し、肝臓で血流から除去される事により、アルテプラーゼの活性を停止させる<ref name=":6" />。プラスミンによる線溶は、{{仮リンク|α2-抗プラスミン因子|en|Alpha 2-antiplasmin}}により極めて短時間で不活性化され制御されている<ref name=":6" />。

==承認==
アルテプラーゼが心筋梗塞の治療薬として米国で医療用として承認されたのは1987年11月であった<ref name="AHFS2019" /><ref name="Activase FDA label" /><ref>{{cite web|title=Activase: FDA-Approved Drugs|url=https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=103172|access-date=4 January 2020|website=U.S. [[Food and Drug Administration]] (FDA)|archive-date=27 August 2020|archive-url=https://web.archive.org/web/20200827223314/https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=103172|url-status=live}}</ref><ref name=":8">{{cite journal | vauthors = Collen D, Lijnen HR | title = The tissue-type plasminogen activator story | journal = Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology | volume = 29 | issue = 8 | pages = 1151–5 | date = August 2009 | pmid = 19605778 | doi = 10.1161/ATVBAHA.108.179655 | doi-access = free }}</ref>。これは、遺伝子組換え[[組織プラスミノーゲン活性化因子|t-PA]]の製造が開始されてから僅か7年後であり、史上最も早い医薬品開発の一つであった<ref name=":8" />。

日本においては1986年から臨床試験を開始し、1991年3月に承認された<ref>{{Cite web|title=グルトパ注600万／グルトパ注1200万／グルトパ注2400万 インタビューフォーム|url=https://www.info.pmda.go.jp/go/interview/3/400315_3959402D1035_3_021_1F.pdf|website=www.info.pmda.go.jp|accessdate=2021-12-20}}</ref>{{rp|6}}。

1995年には、{{仮リンク|米国国立神経疾患・脳卒中研究所|en|National Institute of Neurological Disorders and Stroke}}の研究により、虚血性脳卒中の治療にアルテプラーゼの静脈内投与が有効である事が示された<ref name=":02">{{Cite journal|vauthors=Campbell BC, Meretoja A, Donnan GA, Davis SM |date=August 2015 |title=Twenty-Year History of the Evolution of Stroke Thrombolysis With Intravenous Alteplase to Reduce Long-Term Disability|journal=Stroke|volume=46|issue=8|pages=2341–6|doi=10.1161/STROKEAHA.114.007564 | pmid=26152294 | doi-access=free }}</ref>。これは、救急部における脳卒中治療を刷新し、虚血性脳卒中患者の評価と治療をタイムリーに行える様にするもので、医療のパラダイムシフトを引き起こした<ref name=":02" />。

== 製造 ==
ヒトt-PAの大規模な製造と商品化は、組換えDNA技術を用いて[[チャイニーズハムスター卵巣細胞]]にアルテプラーゼ（ヒトt-PA）を産生させる事で可能となった<ref name=":03">{{cite journal | vauthors = Collen D, Lijnen HR | title = Tissue-type plasminogen activator: a historical perspective and personal account | journal = Journal of Thrombosis and Haemostasis | volume = 2 | issue = 4 | pages = 541–6 | date = April 2004 | pmid = 15102005 | doi = 10.1111/j.1538-7933.2004.00645.x | s2cid = 42654928 | doi-access = free }}</ref>。

== その他 ==
アルテプラーゼは、2019年に[[WHO必須医薬品モデル・リスト|WHOの必須医薬品リスト]]に虚血性脳卒中に使用するものとして追加された<ref name="WHO21st2">{{cite book|title=World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019|vauthors=((World Health Organization))|publisher=World Health Organization|year=2019|location=Geneva|hdl=10665/325771|id=WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO|author-link=World Health Organization|hdl-access=free}}</ref><ref>{{cite book|title=Executive summary: the selection and use of essential medicines 2019: report of the 22nd WHO Expert Committee on the selection and use of essential medicines|vauthors=((World Health Organization))|publisher=World Health Organization|year=2019|location=Geneva|hdl=10665/325773|id=WHO/MVP/EMP/IAU/2019.05. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO|author-link=World Health Organization|hdl-access=free}}</ref>。

虚血性脳卒中ではアルテプラーゼの早期使用が重要であり、治療の遅れは深刻な問題となる<ref name=":24">{{cite journal|date=March 2020|title=Factors delaying intravenous thrombolytic therapy in acute ischaemic stroke: a systematic review of the literature|journal=Journal of Neurology|volume=268|issue=8|pages=2723–2734|doi=10.1007/s00415-020-09803-6|pmid=32206899|vauthors=Sharobeam A, Jones B, Walton-Sonda D, Lueck CJ|s2cid=214606658}}</ref>。医療へのアクセス不足、遅刻、評価の遅れ、誤診、併存疾患の管理等、遅延の理由は多く存在する<ref name=":24" />。

アルテプラーゼは[[開発途上国|低・中所得国]]において極めて使用頻度が低い<ref name=":07">{{cite journal|date=2018|title=Presentation, Evaluation, Management, and Outcomes of Acute Stroke in Low- and Middle-Income Countries: A Systematic Review and Meta-Analysis|journal=Neuroepidemiology|volume=51|issue=1–2|pages=104–112|doi=10.1159/000491442|pmid=30025394|pmc=6322558|vauthors=Khatib R, Arevalo YA, Berendsen MA, Prabhakaran S, Huffman MD}}</ref>。これは、費用が高い事と、[[健康保険]]が適用されない事が多い為と思われる<ref name=":07" />。

虚血性脳卒中におけるアルテプラーゼに関する文献には引用バイアスがある可能性がある。組織プラスミノーゲン活性化因子に関するポジティブな結果を報告した研究は、ネガティブまたはニュートラルな結果を報告した研究よりも、次の研究で引用される可能性が高いからである<ref>{{cite journal|date=September 2016|title=Citation bias favoring positive clinical trials of thrombolytics for acute ischemic stroke: a cross-sectional analysis|journal=Trials|volume=17|issue=1|pages=473|doi=10.1186/s13063-016-1595-7|pmid=27677444|pmc=5039798|vauthors=Misemer BS, Platts-Mills TF, Jones CW|s2cid=9343300}}</ref>。

組織プラスミノーゲンアクチベーター静注用には[[性差]]があり、急性期虚血性脳卒中の女性患者には男性よりも使用されにくいという特徴がある<ref name=":12">{{cite journal|date=July 2020|title=Sex differences in IV thrombolysis treatment for acute ischemic stroke: A systematic review and meta-analysis|journal=Neurology|volume=95|issue=1|pages=e11–e22|doi=10.1212/wnl.0000000000009733|pmid=32522796|vauthors=Strong B, Lisabeth LD, Reeves M|s2cid=219586256}}</ref>。しかし、この差は2008年以降改善されつつある<ref name=":12" />。

== 参考資料 ==
{{Reflist|colwidth=30em}}

== 関連文献 ==
* {{cite report | title=Australian Public Assessment Report for Alteplase (AusPAR) | website=[[Therapeutic Goods Administration]] (TGA) | date=February 2011 | url=https://www.tga.gov.au/sites/default/files/auspar-actilyse.pdf }}

== 外部リンク ==
* {{cite web| url = https://druginfo.nlm.nih.gov/drugportal/name/alteplase | publisher = U.S. National Library of Medicine| work = Drug Information Portal| title = Alteplase |accessdate=2021-12-20}}

{{DEFAULTSORT:あるてふらあせ}}
[[Category:血液及び造血器系に作用する薬]]
[[Category:ペプチダーゼ]]
[[Category:凝固・線溶系]]
{{Pharm-stub}}

2021年12月20日 (月) 10:08時点における版

アルテプラーゼ
臨床データ
販売名 Activase, Actilyse, Cathflo Activase, others
Drugs.com monograph
ライセンス EMA:リンク、US Daily Med:リンク
胎児危険度分類
法的規制
投与経路 Intravenous
識別
CAS番号
 105857-23-6 チェック
ATCコード B01AD02 (WHO) S01XA13 (WHO)
DrugBank DB00009 チェック
ChemSpider none チェック
UNII 1RXS4UE564 チェック
KEGG D02837  チェック
別名 t-PA, rt-PA
化学的データ
化学式C2569H3928N746O781S40
分子量59,042.52 g·mol−1
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アルテプラーゼ（Alteplase）は血栓溶解薬で、急性虚血性脳卒中、急性ST上昇型心筋梗塞、低血圧に伴う肺塞栓症、中心静脈カテーテルの閉塞等の治療に使用される[5]。静脈または動脈に注射される[5]。アルテプラーゼは血管内皮細胞で産生される通常のヒト組織プラスミノーゲン活性化因子（t-PA）と同じもので[6]、チャイニーズハムスター卵巣細胞を用いて組み換えDNA技術により合成される。アルテプラーゼは、線維素溶解を誘導して血栓を融解する[7]。

Blood flow obstructed by coagulated blood that could potentially be reversed with alteplase.

効能・効果

日本

日本では下記の2つの効果が承認されている[8][9]。

投与する際は総量の10%は急速投与（1～2分間）し、その後残りを1時間で投与する[8][9]。

米国

アルテプラーゼは、主に急性虚血性脳卒中、急性心筋梗塞、急性大量肺塞栓症、カテーテル閉塞等の治療に使用される[5][2][3]。他の血栓溶解剤と同様に、アルテプラーゼは血栓を溶解して組織の灌流を回復するために使用されるが、これは病態によって異なる場合がある[10][11][12]。一般に、アルテプラーゼは静脈注射で体内に投与される[7]。閉塞したカテーテルの治療には、アルテプラーゼをカテーテル内に直接投与する[7]。

アルテプラーゼは、深部静脈血栓症、末梢動脈疾患、小児の胸水、人工弁血栓症、凍傷、腹膜炎等にも適応外使用される[13][14]。

虚血性脳卒中

急性虚血性脳卒中と診断された成人では、アルテプラーゼによる血栓溶解療法が早期管理（症状発現から4.5時間以内）における標準的治療法である[11]。機械的血栓除去術が不可能な場合は、症状発現後9時間までアルテプラーゼを考慮する事が出来る[15]。

アルテプラーゼの投与は、機能的転帰の改善および障害の発生率の低下と関係がある[13]。アルテプラーゼは機械的血栓除去術と併用する事で、より良い転帰を齎す[16]。しかし、大出血の危険性がある場合、あるいは脳卒中症状の原因が他にある可能性がある場合には、使用は制限される[11][17]。アルテプラーゼは障害のない脳卒中患者には推奨されない[15]。

初期の虚血性脳卒中再発に対しては、アルテプラーゼの反復使用は安全で効果的である可能性がある[18]。

アルテプラーゼは小児にもよく使用されるが、ガイドラインは成人の場合と異なり、まだ標準化されていない[19][20]。

心筋梗塞

現在、ST上昇型心筋梗塞（STEMI）の治療には、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）が推奨されている[10]。しかし、PCIが可能な病院は米国の25％に過ぎない。PCIが不可能な病院に入院していて、120分以内にPCIを受ける為に転院出来ない場合は、アルテプラーゼの投与が推奨される[10][21]。また、搬送時間が30分以上掛かると予想される場合は、病院に到着する前にアルテプラーゼを使用する事が出来る[22]。

アルテプラーゼは、アスピリンおよびヘパリンと併用出来る[13]。アルテプラーゼの加速注入は、非加速注入と比較して死亡率を有意に低下させる事が判明したが、大出血のリスクも僅かに増加する[23]。

アルテプラーゼは、STEMI以外の急性冠症候群の症例には使用すべきではない[22]。

肺塞栓症

2019年現在、アルテプラーゼは肺塞栓症（PE）の治療に最も多く使用されている薬である[24]。アルテプラーゼは、点滴時間が2時間と短く、半減期が4～6分である[24]。アルテプラーゼはFDAの承認を受けており、治療は全身血栓溶解療法またはカテーテル誘導血栓溶解療法で行う事が出来る[24][25]。

全身性血栓溶解療法は、急性PE患者の右室機能、心拍数、血圧を速やかに回復させる事が出来る[26]。しかし、全身血栓溶解療法で使用される標準用量のアルテプラーゼは、特に高齢の患者において、頭蓋内出血等の大量出血を引き起こす可能性がある[24]。低用量のアルテプラーゼは、標準量よりも安全で、標準量と同等の効果があることが、システマティックレビューで明らかにされている[27]。

カテーテルによる血栓溶解療法は、アルテプラーゼを閉塞部位に局所的に投与するため、他の血管への薬剤の流失が少なく、全身的な血栓溶解療法よりも効率的である可能性がある[26]。この方法は、多側穴カテーテルを血栓に挿入するものである[26]。

アルテプラーゼは、以下の様な合併症のリスクが高い患者のPE治療に使用される事がある[28]。

カテーテル閉塞

アルテプラーゼを少量使用し、カテーテルを閉塞する血栓を除去してカテーテルを再開通させると、カテーテルの使用を継続する事が出来る[3][13]。カテーテル閉塞は、一般に中心静脈カテーテルで認められる[31]。現在、米国ではカテーテル閉塞に対する標準的な治療法としてアルテプラーゼの投与が行われている[6]。アルテプラーゼは、成人および小児のカテーテル閉塞の治療に有効であり、リスクも低い[6][31]。全体として、血栓を除去するためのアルテプラーゼの副作用は稀である[32]。テネクテプラーゼ、レテプラーゼ、遺伝子組み換えウロキナーゼ等のカテーテル閉塞治療の新しい代替療法は、アルテプラーゼよりも滞留時間が短いという利点がある[31]。

警告

日本

添付文書には赤文字で下記の警告が記載されている[8][9]。

  • 投与による脳出血による死亡例が認められている。
  • (虚血性脳血管障害) 重篤な頭蓋内出血を起こす危険性が高い。
  • (虚血性脳血管障害) 胸部大動脈解離の悪化あるいは胸部大動脈瘤破裂を起こし死亡に至った症例が報告されている。

米国

米国の添付文書には黒枠警告はないが、下記の“WARNINGS AND PRECAUTIONS”（警告と注意）がある[33]。

  • 出血の危険性が高くなる。筋肉内注射を避ける。出血を監視する必要がある。重篤な出血が起こった場合は、投与を中止する。
  • 注入中および注入後数時間は、口舌の血管性浮腫の発生を監視する必要がある。血管性浮腫が発生した場合、投与を中止する。
  • 血栓溶解剤による治療を受けた患者において、稀にコレステロール塞栓症（英語版）が報告されている。
  • 肺塞栓症の患者では、根底にある深部静脈血栓の溶解による再塞栓のリスクを考慮すべきである。

禁忌

日本

下記の患者には禁忌である[8][9]。

  • デフィブロチドナトリウムを投与中の患者
  • 出血している患者
頭蓋内出血、消化管出血、尿路出血、後腹膜出血、喀血

(虚血性脳血管障害)

  • クモ膜下出血の疑いのある患者
  • 脳出血を起こす虞れの高い以下の患者
    • 投与前に適切な降圧治療を行っても、収縮期血圧が185mmHg以上または拡張期血圧が110mmHg以上の患者
    • 投与前の血糖値が400mg/dLを超える患者
    • 投与前CTで早期虚血性変化（脳実質の吸収値が僅かに低下あるいは脳溝の消失）が広範に認められる患者
    • 投与前CTまたはMRIで正中線偏位等の圧排所見が認められる患者
  • 出血する虞れの高い以下の患者
    • 投与前の血小板数が100,000/mm3以下の患者
  • 経口抗凝固薬やヘパリンを投与しており、投与前のプロトロンビン時間－国際標準値（PT-INR）が1.7を超えるかまたは活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）が延長している患者
  • 投与前の血糖値が50mg/dL未満の患者
  • 発症時に痙攣発作が認められた患者

(急性心筋梗塞)

  • 重篤な高血圧症の患者

米国

急性虚血性脳卒中でない事が検査で判明した場合または治療のリスクが利益を上回った場合は、アルテプラーゼ治療を受けるべきではない[11]。アルテプラーゼは、出血傾向を高める出血性疾患のある患者や血小板数が異常に少ない患者には禁忌とされている[17]。また、活動性の内出血や高血圧にもアルテプラーゼは禁忌である[17]。小児におけるアルテプラーゼの安全性は、確定的なものではない[17]。急性期虚血性脳卒中に使用する場合のその他の禁忌は、頭蓋内出血およびクモ膜下出血の存在である[34]。STEMI患者における使用禁忌は、急性期虚血性脳卒中の場合と同様である[10]。急性期虚血性脳卒中の患者は、機械的血栓除去術（英語版）を含む他の治療法を受ける事も出来る[11]。

副作用

日本

重大な副作用は[8][9]、

  • 重篤な出血
    • 脳出血（2.5%：脳、0.4%：心）、消化管出血（0.7%：脳、0.6%：心）、肺出血（0.1%未満：脳、0.1%未満：心）、後腹膜出血（0.1%未満：脳、0.1%未満：心）等
  • 出血性脳梗塞（14.4%：脳）
  • 脳梗塞（0.6%：脳）
  • ショック（0.1%未満：脳、0.1%：心）、アナフィラキシー
血圧低下、発汗、脈拍の異常、呼吸困難、蕁麻疹等
  • 心破裂（0.2%：心）、心タンポナーデ（0.1%未満：脳、0.1%未満：心）
  • 血管浮腫（0.1%未満：脳）
    • 舌、口唇、顔面、咽頭、喉頭等の腫脹
  • 重篤な不整脈（0.13%：脳、0.1%未満：心）
心室細動、心室頻拍等

である。

米国

アルテプラーゼは血栓溶解薬であり、一般的な副作用として出血が挙げられ、これは生命を脅かす可能性がある[35]。アルテプラーゼの副作用には、症候性頭蓋内出血と致死性頭蓋内出血が含まれる[35]。

血管浮腫もアルテプラーゼの副作用の一つで、気道が閉塞すると生命を脅かす危険性がある[2]。その他の副作用として、稀にアレルギー反応が起こる事がある[5]。アルテプラーゼは妊娠分類Cの薬剤である[4]。

作用機序

アルテプラーゼ(t-PA)が血栓(フィブリン)の分解を促進する経路。

アルテプラーゼは、血栓中のフィブリンに結合し、血栓に結合しているプラスミノーゲンを活性化する[7]。アルテプラーゼは、プラスミノーゲンのArg561-Val562ペプチド結合部位を切断し、プラスミンを形成する[7]。プラスミンは線溶酵素であり、重合したフィブリン分子間の架橋を切断し、血栓を分解・溶解させる。この過程は線溶と呼ばれる[7]。

制御と阻害

プラスミノーゲン活性化因子阻害因子-1（英語版）（PAI-1）は、アルテプラーゼと結合して不活性複合体を形成し、肝臓で血流から除去される事により、アルテプラーゼの活性を停止させる[7]。プラスミンによる線溶は、α2-抗プラスミン因子（英語版）により極めて短時間で不活性化され制御されている[7]。

承認

アルテプラーゼが心筋梗塞の治療薬として米国で医療用として承認されたのは1987年11月であった[5][2][36][37]。これは、遺伝子組換えt-PAの製造が開始されてから僅か7年後であり、史上最も早い医薬品開発の一つであった[37]。

日本においては1986年から臨床試験を開始し、1991年3月に承認された[38]:6。

1995年には、米国国立神経疾患・脳卒中研究所（英語版）の研究により、虚血性脳卒中の治療にアルテプラーゼの静脈内投与が有効である事が示された[39]。これは、救急部における脳卒中治療を刷新し、虚血性脳卒中患者の評価と治療をタイムリーに行える様にするもので、医療のパラダイムシフトを引き起こした[39]。

製造

ヒトt-PAの大規模な製造と商品化は、組換えDNA技術を用いてチャイニーズハムスター卵巣細胞にアルテプラーゼ（ヒトt-PA）を産生させる事で可能となった[40]。

その他

アルテプラーゼは、2019年にWHOの必須医薬品リストに虚血性脳卒中に使用するものとして追加された[41][42]。

虚血性脳卒中ではアルテプラーゼの早期使用が重要であり、治療の遅れは深刻な問題となる[43]。医療へのアクセス不足、遅刻、評価の遅れ、誤診、併存疾患の管理等、遅延の理由は多く存在する[43]。

アルテプラーゼは低・中所得国において極めて使用頻度が低い[44]。これは、費用が高い事と、健康保険が適用されない事が多い為と思われる[44]。

虚血性脳卒中におけるアルテプラーゼに関する文献には引用バイアスがある可能性がある。組織プラスミノーゲン活性化因子に関するポジティブな結果を報告した研究は、ネガティブまたはニュートラルな結果を報告した研究よりも、次の研究で引用される可能性が高いからである[45]。

組織プラスミノーゲンアクチベーター静注用には性差があり、急性期虚血性脳卒中の女性患者には男性よりも使用されにくいという特徴がある[46]。しかし、この差は2008年以降改善されつつある[46]。

参考資料

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関連文献

外部リンク

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