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1996年[[英国]]の[[皮膚科]]一般[[診療所]]の報告によると、[[色素沈着]]は総累積投与量が70g以上で起こりやすくなるようであり、一部の[[ニキビ]]患者では1日200mg投与が必要で、平均治療期間は10.5ヶ月であったとのことである。この報告では、[[臨床的]]に必要であれば1日200mgでの長期投与は許容されるとしている<ref name="pmcid8733373">{{cite journal |author=Goulden V 1 , Glass D , Cunliffe WJ . |title=Safety of long-term high-dose minocycline in the treatment of acne. |journal=Br J Dermatol. |volume=134 |issue=4 |pages=693-695 |year=1996}}</ref>。
1996年[[英国]]の[[皮膚科]]一般[[診療所]]の報告によると、[[色素沈着]]は総累積投与量が70g以上で起こりやすくなるようであり、一部の[[ニキビ]]患者では1日200mg投与が必要で、平均治療期間は10.5ヶ月であったとのことである。この報告では、[[臨床的]]に必要であれば1日200mgでの長期投与は許容されるとしている<ref name="pmcid8733373">{{cite journal |author=Goulden V 1 , Glass D , Cunliffe WJ . |title=Safety of long-term high-dose minocycline in the treatment of acne. |journal=Br J Dermatol. |volume=134 |issue=4 |pages=693-695 |year=1996}}</ref>。


一方で、2012年[[英国]]（[[コクランライブラリ]]）の報告では、[[不可逆的]]な[[色素沈着]]の問題や、他の有益な[[ニキビ]]治療との比較で疑問が呈されいる。39の[[RCT]]（6,013人）の[[メタアナリシス]]では、中程度から重度の[[尋常性ざ瘡]]の[[有効]]な[[治療法]]であることが示されたが、他の一般的な[[ニキビ]][[治療法]]よりも優れている[[証拠]]は無かったとしている。ミノサイクリンとドキシサイクリンがより[[重篤]]な[[有害作用]]と関連していることが示唆された。より[[高価]]な[[徐放製剤]]は標準製剤よりも[[安全]]であるという[[証拠]]は無かったとしている。査読者の結論としては、「10年前よりも価格差が無くなったことを考慮しても、第一線での[[治療法]]として正当化できる、信頼性のある根拠は見つからなかった」としている。「他のテトラサイクリン系と比較して安全性に懸念が残る」と締め括っている<ref name="pmid22895927">{{cite journal |author=Garner SE 1 , Eady A , Bennett C , Newton JN , Thomas K , Popescu CM . |title=Minocycline for acne vulgaris: efficacy and safety. |journal=Cochrane Database Syst Rev. |year=2012 |doi=10.1002/14651858.CD002086.pub2.}}</ref>。
一方で、2012年[[英国]]（[[コクランライブラリ]]）の報告では、[[不可逆的]]な[[色素沈着]]の問題や、他の有益な[[ニキビ]]治療との比較で疑問が呈されいる。39の[[RCT]]（6,013人）の[[メタアナリシス]]では、中程度から重度の[[尋常性ざ瘡]]の[[有効]]な[[治療法]]であることが示されたが、他の一般的な[[ニキビ]][[治療法]]よりも優れている[[証拠]]は無かったとしている。ミノサイクリンとドキシサイクリンがより[[重篤]]な[[有害作用]]と関連していることが示唆された。より[[高価]]な[[徐放製剤]]は標準製剤よりも[[安全]]であるという[[証拠]]は無かったとしている。査読者の結論としては、「10年前よりも価格差が無くなったことを考慮しても、第一線での[[治療法]]として正当化できる、信頼性のある根拠は見つからなかった」としている。「他のテトラサイクリン系と比較して安全性に懸念が残る」と締め括っている<ref name="pmid22895927">{{cite journal |author=Garner SE 1 , Eady A , Bennett C , Newton JN , Thomas K , Popescu CM . |title=Minocycline for acne vulgaris: efficacy and safety. |journal=Cochrane Database Syst Rev. |year=2012 |doi=10.1002/14651858.CD002086.pub2}}</ref>。


他のテトラサイクリン系には無くてミノサイクリンに特有の副作用には、[[めまい]]、[[運動障害]]、[[耳鳴]]といった前庭障害がある。
他のテトラサイクリン系には無くてミノサイクリンに特有の副作用には、[[めまい]]、[[運動障害]]、[[耳鳴]]といった前庭障害がある。

2015年8月26日 (水) 02:06時点における版

ミノサイクリン
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
法的規制
投与経路 経口
薬物動態データ
生物学的利用能100%
代謝肝
半減期11-22 時間
排泄おもに糞便排泄, 一部腎排泄
識別
CAS番号
 10118-90-8
ATCコード J01AA08 (WHO) A01AB23 (WHO)
PubChem CID: 24960
DrugBank APRD00547
ChemSpider 16735907
KEGG D05045
化学的データ
化学式C23H27N3O7
分子量457.477
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ミノサイクリン塩酸塩（ミノサイクリンえんさんえん、minocycline hydrochloride）、またはミノサイクリン（minocycline）は、広域スペクトル性のテトラサイクリン系抗生物質である。抗菌スペクトルは他のテトラサイクリン系抗生物質よりも広い。抗菌性は静菌的である。生体内半減期が長いため、血漿中濃度は他のテトラサイクリン系抗生物質よりも2-4倍高く保たれる（150mgを16回投与した後、24-48時間後における活性強度をテトラサイクリン250mgのものと比較した）。ミノサイクリンは米国のレダリー・ラボラトリーズ（後のワイス→ファイザー）により発見され、米国でミノシン（Minocin）[2]、日本でミノマイシン(ファイザー製造販売)の商標名で販売されている。

特徴

ミノサイクリンの150mgカプセル。

ミノサイクリンは、テトラサイクリン系抗生剤の中でも第一選択となることが多い。これはドキシサイクリンと並び体内半減期が長い(=一日の服用回数が少なくてすむ)ことと、古いテトラサイクリン系抗生剤に対し耐性を持つ菌に対しても効果が期待できるためである。

主な適用として尋常性ざ瘡(いわゆるニキビ)および他の皮膚感染症ならびにライム病の治療に用いられる。これは、服用が1回1錠（または1カプセル）を1日2回（1日あたり100mg）で済み、1日に4回服用する必要のあるテトラサイクリンやオキシテトラサイクリンよりも患者の負担が少ないからである。

ミノサイクリンは、髄膜炎菌に対する活性も有するなど、他のテトラサイクリン系抗生物質と比較しても幅広い抗菌スペクトルを有するが、予防薬としての投与は、副作用（めまい）の問題や、耐性のつきやすさのために現在は勧められていない。

ミノサイクリンは、βラクタム系抗生剤に対して耐性のできた菌に対しても効果があることがあり、一部のMRSA感染による症状を治療するのに用いられたり、βラクタム耐性アシネトバクターによる疾患を治療するのに用いられたりすることもある。

他の適用については、テトラサイクリン系抗生物質およびオキシテトラサイクリンとほぼ同じであるため、これらの記事を参照されたい。

使用時における注意

大部分のテトラサイクリン系抗生物質（ドキシサイクリンは例外とする）とは異なり、ミノサイクリンは腎不全の場合でも使用されることがありうる。しかし全身性エリテマトーデスを引き起こす可能性もある[3]ミノサイクリンは自己免疫性肝炎を引き起こすきっかけになることもありうる[4]。

また、ミノサイクリンは、ほかのテトラサイクリン系よりも高い頻度で、突発性頭蓋内圧亢進という症状を引き起こしうる。この症状の初期兆候としては、頭痛、視野の揺らぎ、めまい、嘔吐、混乱がある。脳浮腫や自己免疫性関節リウマチも、まれに現れうるミノサイクリンの副作用である[5]。

ミノサイクリンは、他のテトラサイクリン系と同様、使用期限を過ぎると危険性が生じてくる。ほとんどの処方薬は、使用期限を過ぎると薬効が弱まっていくのみであるが、テトラサイクリン系は時間が経つに連れ、カプセル剤内に含まれるある種の化学物質の分解によって毒性が生じるようになる。もっとも、このことは先進国で製造される医薬品では問題になることはない。作られた時期が古くて使用期限の切れたテトラサイクリン系は、腎臓に重大な障害を起こす可能性がある。

ミノサイクリンの吸収は、カルシウムや鉄剤と同時に服用すると減弱する。ほかのテトラサイクリン系抗生物質とは異なり、ミノサイクリンは、たしかに吸収量をやや弱めはするものの、牛乳などのカルシウムの豊富な食品と同時に服用されることがある[6]。2007年11月23日付のサイエンスのニュース記事によれば、筋萎縮性側索硬化症の患者にミノサイクリンを投与することは危険であるとされている。ミノサイクリンを服用した患者はプラセボを患者した患者よりも衰弱するのが速かった。現時点ではこの副作用の機序は不明である。コロンビア大学の研究者によると、服用量が多いからといって服用量が少なかった患者よりも容態が悪化したわけではないため、この副作用は用量依存性ではないと考えられる[7]。ミノサイクリン服用時は、長時間または過剰の直射日光を浴びるのを避けるべきである。

ミノサイクリンは他のテトラサイクリン系抗生剤と同様に小児に対しては第一選択とならない。これは特に8歳未満の小児において歯牙の着色・エナメル質形成不全、また、一過性の骨発育不全などを起こす可能性があるためである。しかしながら耐性等の問題で本剤以外に選択肢がない場合は例外となりうる。

副作用

ミノサイクリンは腹痛、下痢、めまい、落ち着きのなさ、傾眠、頭痛、嘔吐を引き起こす可能性がある。ミノサイクリンは光線過敏症を増悪させる。また狼瘡の原因とされることもある。ミノサイクリンは経口避妊薬の効果を減弱させる可能性がある[8]。 ミノサイクリンを延長期間以上にわたって長く使用していると、皮膚が灰青色になったり、歯が着色したりする可能性がある。稀ではあるが重大な副作用には、発熱、眼や皮膚の黄変、腹痛、咽頭炎、視覚症状、離人症を含む精神症状が挙げられる[9][10]。

1996年英国の皮膚科一般診療所の報告によると、色素沈着は総累積投与量が70g以上で起こりやすくなるようであり、一部のニキビ患者では1日200mg投与が必要で、平均治療期間は10.5ヶ月であったとのことである。この報告では、臨床的に必要であれば1日200mgでの長期投与は許容されるとしている[11]。

一方で、2012年英国（コクランライブラリ）の報告では、不可逆的な色素沈着の問題や、他の有益なニキビ治療との比較で疑問が呈されいる。39のRCT（6,013人）のメタアナリシスでは、中程度から重度の尋常性ざ瘡の有効な治療法であることが示されたが、他の一般的なニキビ治療法よりも優れている証拠は無かったとしている。ミノサイクリンとドキシサイクリンがより重篤な有害作用と関連していることが示唆された。より高価な徐放製剤は標準製剤よりも安全であるという証拠は無かったとしている。査読者の結論としては、「10年前よりも価格差が無くなったことを考慮しても、第一線での治療法として正当化できる、信頼性のある根拠は見つからなかった」としている。「他のテトラサイクリン系と比較して安全性に懸念が残る」と締め括っている[12]。

他のテトラサイクリン系には無くてミノサイクリンに特有の副作用には、めまい、運動障害、耳鳴といった前庭障害がある。 この副作用は男性よりも女性に格段に起きやすく、ミノサイクリンを服用している女性の50-70%に発症する。こういったかなり発症率が高くまた不快な副作用があるため、ミノサイクリンは女性患者に投与されることは滅多にない[13]。

アレルギー反応の症状として発赤、瘙痒、むくみ、激しいめまい、呼吸困難があることもある[9]。ミノサイクリンによって突発性頭蓋内圧上昇が起きた報告も成されている。

その他の適応症

抗炎症作用と神経保護作用

近年の研究結果では、ミノサイクリンが、神経変性疾患、とくに多発性硬化症、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病[14]といった一連の神経変性疾患に対して、神経保護と抗炎症作用を示しうることが報告された[15][16][17]。

ミノサイクリンの神経保護作用には、脳の老化に関係している炎症酵素の5-リポキシゲナーゼ阻害作用[18]がかかわっている可能性があり、アルツハイマー症患者への適用が研究されている[19]。ミノサイクリンは、エイズ患者のトキソプラズマ症に対する "土壇場"治療薬としても使用されている。ミノサイクリンは筋萎縮性側索硬化症やハンチントン病のモデルマウスで神経保護作用を示し、またヒトで2年間以上にわたってハンチントン病の経過を安定させることも示された。

抗炎症薬としては、ミノサイクリンは、炎症を起こす前のサイトカインの出力を抑制することによって腫瘍壊死因子 (TNF-α) のはたらきを減弱させ、これにより細胞のアポトーシスを阻害する。この効果は、活性化T細胞と小膠細胞へミノサイクリンが直接作用することによってもたらされ、その結果、T細胞の小膠細胞との連絡能力を減衰させ、T細胞-小膠細胞シグナル伝達によるサイトカインの産生を減少させる[20]。ミノサイクリンは、NF-κBの核内転写を阻害することにより、小膠細胞の活性化も抑制する。

ミノサイクリンの神経保護作用は、その抗炎症能とは無関係に機能すると考えられている[21]。

最近の研究で、24か月間にわたる非盲検のミノサイクリン治療による、多発性硬化症の患者における臨床上および核磁気共鳴画像法 (MRI) および血清免疫分子に対するミノサイクリンの効果が報告された。研究に先立ち、患者らがやや高い割合で疾患を再発したものの、6か月めから24か月めまでのあいだ、再発は一例も起きなかった。12か月めから24か月めまでの間MRIでガドリニウム強調病変を有していた唯一の患者は、ミノサイクリンの投与量が半量にされた。インターロイキン-12の血中濃度は、高いとIL-12レセプタに拮抗作用を示しうるが、治療期間の18か月にわたり上昇し、水溶性血管細胞接着分子-1 (VCAM-1) の血中濃度と同様の傾向を示した。マトリックスメタロプロテアーゼ-9の活性は治療によって減衰した。この研究での臨床上およびMRI結果は、全身性免疫学的変化によって支持されたものであり、多発性硬化症におけるミノサイクリンのさらなる考察が待たれる[22][23][21][24]。

2007年の研究では、脳虚血発作を起こしてから24時間以内に200mgのミノサイクリンを5日間にわたり服用した患者では、プラセボを服用した患者と比較して、脳機能と発作の激しさが3か月以上にわたって改善されるという結果が出た[25]。

抗精神病作用

基礎研究

ミノサイクリンはミクログリアに対して選択的に作用しM1分極を阻害すると考えられる[26]。

オピオイド、アンフェタミン、メタンフェタミン、コカインとの相互作用。ミノサイクリン単剤でも自発運動抑制作用があり、それは中枢作用によるものと考えられる。一般的に安全な薬剤と考えられているが、高用量ではMPTPの毒性増強作用がある[27]。 Minocycline affects cocaine sensitization in micey

1983年のヒト健常者を対象とした調査では、1日200mg投与で徐波睡眠が明らかに減少し、偽薬に変更後2回の夜も持続した[28]。

1977年の文献には、朝晩2回100mg（1日200mg）のミノサイクリン投与による1日目・3日目・5日目の血中濃度測定結果が記載されている[29]。 Side Effects of Minocycline : A Double-Blind Study

結果は、男性より女性で高くなる傾向にあり、5日目まで上昇した。

FDAが公開しているXiminoの研究結果では、最高血中濃度が女性で約1.6倍、AUCが約1.4倍と記載されている。 CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH

臨床試験

世界各地で精神病治療薬として臨床試験が行われている[30]。

2013年からEU（欧州連合）でケンブリッジ大学など8つの研究機関で精神病に対する第3相の臨床試験が行われている [31]。

作用機序

先発医薬品であるミノマイシン®（現ファイザー、旧ワイス社製品）のインタビューフォームには以下のように記載されている[32]。

非臨床試験に関する項目

中枢神経に及ぼす影響

中枢移行性

国立医薬品食品衛生研究所長による厚生労働省医薬局長宛ての審査報告書(2002年03月06日)には、中枢移行性について以下のように記載されている。（10ページ目から抜粋） [審査報告書(2002年03月06日)]

  • また、中枢への移行も良好であり、同系統のドキシサイクリンでは血中濃度の11～56％が脳脊髄液中に移行することが報告されているが、本薬はその2倍の濃度が脳脊髄液中に移行するとされている（Jonas M et al. Therapeutic Drug Monitoring 4:137-145, 1982、Macdonald et al.Clinical harmacology and Therapeutics 14:852-861, 1973）。

考察

類薬のドキシサイクリンと比較して精神活動への影響が異なることから、その作用は中枢移行性が影響している可能性がある。

マウスの自発運動抑制=0.5mg/kg以上(腹腔内投与)は、既存の抗精神病薬と比較して同程度である。

商品名と入手方法

日本では以下の商標名で販売されている。

（ミノマイシン®錠100mgは2008年9月10日、長期保存品の溶出試験において承認規格に適合しない錠剤ロットがあり、原因が特定できないため同一製造条件で製造された使用期限内の全てのロットを自主回収した。[医薬品回収の概要（クラスII）]）


以下は後発品(ジェネリック医薬品)

  • 塩酸ミノサイクリン錠50「日医工」(日医工)
  • ミノサイクリン塩酸塩錠50mg「サワイ」(沢井製薬)
  • ミノサイクリン塩酸塩錠50mg「トーワ」(東和薬品)


ミノサイクリンの特許期限は既に切れているため、海外では以下の商標名で販売されている。

  • ミノマイシン (Minomycin)
  • ミノシン (Minocin)
  • ミノデルム (Minoderm)
  • シクリマイシン (Cyclimycin)
  • アレスチン (Arestin)
  • アカミン (Akamin)
  • アクネミン (Aknemin)
  • ソロディン (Solodyn)（ニキビ治療用）
  • ダイナシン (Dynacin)
  • セボミン (Sebomin)
  • ミノタブス (Mino-Tabs)
  • アクナミノ (Acnamino)


ストーンブリッジ・ファーマ（米国）はミノサイクリンと眼瞼洗浄剤とを合剤にした薬剤を、酒さや眼瞼炎の治療用途として販売している。

脚注

[脚注の使い方]
  1. ^ CARD=APRD00547.txt DrugBank: DB01017 (Minocycline)
  2. ^ [1]Lin, DW The Tetracyclines March 2005
  3. ^ Gough A, Chapman S, Wagstaff K, Emery P, Elias E (1996). “Minocycline induced autoimmune hepatitis and systemic lupus erythematosus-like syndrome”. BMJ 312 (7024): 169–72. PMID 8563540. http://bmj.bmjjournals.com/cgi/content/full/312/7024/169. 
  4. ^ Krawitt EL (January 2006). “Autoimmune hepatitis”. N. Engl. J. Med. 354 (1): 54–66. doi:10.1056/NEJMra050408. PMID 16394302. http://content.nejm.org/cgi/pmidlookup?view=short&pmid=16394302&promo=ONFLNS19. 
  5. ^ Lefebvre N, Forestier E, Farhi D, et al. (2007). “Minocycline-induced hypersensitivity syndrome presenting with meningitis and brain edema: a case report”. Journal of Medical Case Reports 1: 22. doi:10.1186/1752-1947-1-22. 
  6. ^ Piscitelli, Stephen C.; Keith Rodvold (2005). Drug Interactions in Infectious Diseases. Humana Press. ISBN 1588294552 
  7. ^ Science Vol 318, 1227, 2007.
  8. ^ “MedlinePlus Drug Information: Minocycline Oral”. http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/meds/a682101.html 
  9. ^ a b MedicineNet: Minocycline Oral (Dynacin, Minocin) - side effects, medical uses, and drug interactions
  10. ^ Cohen, P. R. (2004). “Medication-associated depersonalization symptoms: report of transient depersonalization symptoms induced by minocycline”. Southern Medical Journal 97 (1): 70–73. doi:10.1097/01.SMJ.0000083857.98870.98. PMID 14746427. 
  11. ^ Goulden V 1 , Glass D , Cunliffe WJ . (1996). “Safety of long-term high-dose minocycline in the treatment of acne.”. Br J Dermatol. 134 (4): 693-695. 
  12. ^ Garner SE 1 , Eady A , Bennett C , Newton JN , Thomas K , Popescu CM . (2012). “Minocycline for acne vulgaris: efficacy and safety.”. Cochrane Database Syst Rev.. doi:10.1002/14651858.CD002086.pub2. 
  13. ^ Sweet, Richard L.; Gibbs, Ronald S. (2001). Infectious Diseases of the Female Genital Tract (4th ed.). Page 635: Lippincott Williams & Wilkins 
  14. ^ "Preliminary Study Shows Creatine and Minocycline May Warrant Further Study In Parkinson's Disease" (Press release). National Institute of Health. 23 February 2006.
  15. ^ Chen M, Ona VO, Li M, Ferrante RJ, Fink KB, Zhu S, Bian J, Guo L, Farrell LA, Hersch SM, Hobbs W, Vonsattel JP, Cha JH, Friedlander RM (2000). “Minocycline inhibits caspase-1 and caspase-3 expression and delays mortality in a transgenic mouse model of Huntington disease”. Nat Med 6 (7): 797–801. doi:10.1038/80538. PMID 10888929. 
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外部リンク

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