ニューキノロン

ニューキノロン (英語: New Quinolone) とは、合成抗菌薬の系列の一つである。DNAジャイレースを阻害することにより、殺菌的に作用する薬剤である。キノロン系をもとに人工的に合成・発展させたものであり、作用機序はキノロンと同一である。また、化学構造からフルオロキノロン（英: fluoroquinolone）とも称される。

経口投与が可能で比較的副作用が少ないということで頻用されている。しかし感染症学の知識を用いて診断を行えば、ほとんどの場合ニューキノロン薬なしで治療は可能である。結核菌に効果があるため、軽はずみに処方すると診断が遅れる。

2016年7月26日、米国食品医薬品局(FDA)は副作用の警告を強化した。腱炎や腱断裂（全ての年代で）、関節痛、筋痛、末梢神経障害（針で刺すような痛み）、中枢神経系への影響（幻覚、不安、うつ病、不眠、重度の頭痛、混乱）と関連が判明した。これらの副作用は、使用開始から数日以内、又は使用後数カ月以内に発現する。不可逆的な場合もある^[1]^[2]^[3]。

ロメフロキサシンの高用量は自発運動を低下させ、体温降下や鎮痛などの中枢神経抑制作用が示された。痙攣誘発などの中枢神経刺激作用も示された^[4]。

種類

第IIa世代キノロン

ナジフロキサシン　nadifloxacin(NDFX)
ノルフロキサシン　norfloxacin(NFLX)
オフロキサシン　ofloxacin(OFLX)
エノキサシン　enoxacin(ENX)
塩酸シプロフロキサシン　ciprofloxacin(CPFX)
塩酸ロメフロキサシン　lomefloxacin(LFLX)
レボフロキサシン　levofloxacin(LVFX)
ガレノキサシン　garenoxacin(GRNX)
フレロキサシン　fleroxacin(FLRX)
シタフロキサシン　sitafloxacin(STFX)

第IIb世代キノロン

トスフロキサシントシル酸塩　tosufloxacin(TFLX)
スパルフロキサシン　sparfloxacin(SPFX)

第IIIa世代キノロン

ガチフロキサシン　gatifloxacin(GFLX)
モキシフロキサシン　moxifloxacin(MFLX)

なお、第IIb世代以降のキノロン系薬剤は、特に呼吸器系感染症への抗菌作用が増強されていることから、レスピラトリーキノロンと通称されている。

副作用

ニューキノロンに比較的特徴的な副作用を列記する。

血糖異常（特に低血糖）: ガチフロキサシンでは起こりやすく、ガチフロキサシンは世界的に販売中止となった。
横紋筋融解症: 筋タンパク質の一種であるミオグロビンの血中濃度上昇の結果、急性腎不全等の重篤な副作用に至る場合がある。
光線過敏症: スパルフロキサシンでは起こりやすい。
関節毒性: 動物実験（幼若犬）において関節異常が認められているため、小児投与は多くが禁忌とされている（例外：ノルフロキサシン、トスフロキサシン）。
腱の異常: 高齢者でアキレス腱断裂を起こすことがある。

GABA受容体拮抗作用

GABA_A受容体結合阻害作用が示唆される。50%阻害濃度(IC₅₀)は、ノルフロキサシンが14µMで、インドメタシン(10mM)との併用時は0.19µMである^[5]。

薬物相互作用

NSAIDsとの併用で痙攣がおこることがあると言われているが近年は論争中である。テオフィリンやワルファリンの血中濃度を上昇させる。また、制酸剤（Mg製剤）や（Al含有の）胃粘膜保護薬、鉄剤を併用するとニューキノロンの吸収が阻害されるので、ニューキノロンと併用する場合は服用する時間を2～3時間空ける。酸化マグネシウム（マグミット、マグラックス等）を用いる場合は、ニューキノロンを朝にまとめて服薬し、夕方に酸化Mgを用いるという方法もある。痛みを伴う場合、ロルカムやフルカムといったCOX-2選択的阻害薬を用いれば、添付文書上は禁忌にはならない。

使い分け

よく用いられる薬としてはオフロキサシン（OFLX、商品名タリビッド）、シプロフロキサシン（CPFX、商品名シプロキサン）、レボフロキサシン（LVFX、商品名クラビット）があげられる。オフロキサシンやシプロフロキサシンは細菌が一回変異しただけで耐性化する。CPFX耐性化≒ニューキノロン耐性化がほとんどである。

これらの薬は好気性・グラム陰性菌には著効するが、それ以外の効果には差がある。ガチフロキサシンやモキシフロキサシンは肺炎球菌に効果的でシプロフロキサシンは黄色ブドウ球菌によく効くと言われている。前述のようにシプロフロキサシンは耐性化しやすいのでリファンピシンを併用することもあるが、一般に臨床使用での併用で耐性化率の有意差があるとの報告はない。

よく用いられるシプロフロキサシンとレボフロキサシンの使い分けに関してまとめる。シプロフロキサシンは1日2回投与でありレボフロキサシンは1日1回投与である。緑膿菌など好気性グラム陰性菌に対してはシプロフロキサシンの方が活性が高く、肺炎球菌にはレボフロキサシンの方が活性が強い。レボフロキサシンはレスピラトリーキノロンであるがシプロフロキサシンはそうではない。

尿路感染症: シプロキサン400～500mg 1日2回投与やクラビット500mg 1日1回投与などがよく行われる。しかしST合剤より有効性が高いわけではない。
市中肺炎: レスピラトリーキノロンであるクラビット500mg 1日1回7日間または解熱後3日までで投与がされることがあるがセフェム系とマクロライド系の併用などで代用できる。その場合はメイアクト200mg 1日3回投与とジスロマック2g 1回若しくは500mg 1日1回3日連続投与を行う。
旅行者下痢症: 旅行者下痢症の原因は腸管毒素原性大腸菌（ETEC）が多いため、症状が出現したらクラビット500mg 1回、シプロキサン400～500mg 1日2回3日間、ジスロマック2g 1回やリファキシミンなどが用いられる。
STD: クラビット500mg 1日1回7日間などで用いられる。
尋常性ざ瘡（にきび）: ナジフロキサシン1%外用剤を1日2回、患部に塗布する。

抗生物質の誤用と細菌耐性

「:en:Antibiotic misuse」および「抗微生物薬耐性」も参照

広域抗生物質の使用は、薬剤耐性菌の拡散とクロストリディオイデス・ディフィシル感染の発生を促進するため、治療ガイドラインでは、重症度の低い感染症や多剤耐性の危険因子が存在しない場合、フルオロキノロンやその他の広域抗生物質の使用を最小限に抑えることを推奨している。フルオロキノロンは市中肺炎の第一選択薬として使用しないことが推奨されており^[6]、代わりに第一選択薬としてマクロライドまたはドキシサイクリンを推奨する。薬剤耐性肺炎球菌ワーキンググループは、他の抗生物質クラスが試行され失敗した後、または薬剤耐性肺炎球菌が実証されている場合にのみ、市中感染肺炎の外来治療にフルオロキノロンを使用することを推奨している^[7]。

キノロンに対する薬剤耐性は、治療中であっても急速に進化する可能性がある。大腸菌を含む多くの病原体は、一般的に耐性獲得を示す^[8]。特にヨーロッパでのキノロンの広範な獣医学的使用が関係している^[9]。

アメリカ医療研究品質局（en:Agency for Healthcare Research and Quality; AHRQ, pronounced "ark"）が一部補助する研究によると、フルオロキノロンは、2002年に成人に最も一般的に処方される抗生物質のクラスになった^[10]^[11]。これらの処方のほぼ半数（42％）は、急性気管支炎、中耳炎、急性上気道感染など、米国FDAによって承認されていない状態に対するものであった。さらに、それらは通常、ウイルス感染によって引き起こされる急性呼吸器疾患などの病状のために処方される薬剤であった^[12]。

薬物耐性のメカニズムは3つ知られている^[13]。いくつかのタイプの排出ポンプ（efflux pump)は、細胞内キノロン濃度を低下させるように作用する^[14]。グラム陰性菌では、プラスミドを介した耐性遺伝子がDNAジャイレースに結合できるタンパク質を生成し、キノロンの作用から保護し、耐性を得る。最後に、DNAジャイレースまたはトポイソメラーゼIVの重要な部位での変異は、キノロンへの結合親和性を低下させ、薬の有効性を低下させる可能性がある。

薬物動態学

なおキノロン系薬剤は、濃度依存性の薬物なので、例えばクラビット®100mg 3錠を処方するときは、100mg1錠を三回飲むよりも3錠を一回飲むよう指示する方が効果は高かったが、以前は国内では認められていなかった。しかし、他国に遅れ、日本でもこの事が次第に認知され、クラビット®250mg/500mgが上市されたため、クラビット100mg錠は製造終了となった。PK/PDパラメータとしては AUC/MIC または Peak/MIC(Cmax/MIC) を指標とする。しかし、実際の臨床の場での投与方法にそぐわないという意見もあるので、注意が必要である。

参考文献

藤本卓司『感染症レジデントマニュアル』医学書院、2004年。ISBN 4-260-10660-0。
岩田健太郎、宮入烈『抗菌薬の考え方、使い方』中外医学社、2004年。ISBN 4-498-01758-7。
岩田健太郎『プライマリケア医のための抗菌薬マスター講座』南江堂、2011年。ISBN 9784524264711。
Dos&Don'ts！ Dr.青木の感染症大原則. ケアネット. 2004. ISBN 490333127X。
Dr.岩田の感染症アップグレード. Vol. 第1巻. ケアネット. ISBN 4903331415。
Dr.岩田の感染症アップグレード. Vol. 第2巻. ケアネット. ISBN 4903331423。

脚注

^ FDA updates warnings for fluoroquinolone antibiotics (July 26, 2016) 2016年12月4日閲覧
^ FDA Drug Safety Communication: FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections; warns about disabling side effects that can occur together (July 26, 2016) 2016年12月4日閲覧
^ Levaquin (Levofloxacin) Tablets, Oral Solution and Injection (July 2016) 2016年12月4日閲覧
^ 医薬品インタビューフォームバレオン（塩酸ロメフロキサシン） - 2015年11月改訂(第9版) 2016年12月4日閲覧
^ 医薬品インタビューフォームオゼックス錠（トスフロキサシントシル酸塩水和物） - 2011年2月改訂(改訂第14版) 2016年12月4日閲覧
^ “Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults”. Clinical Infectious Diseases 44 Suppl 2: S27–72. (March 2007). doi:10.1086/511159. PMID 17278083.
^ “Antimicrobial drug prescribing for pneumonia in ambulatory care”. Emerging Infectious Diseases 11 (3): 380–4. (March 2005). doi:10.3201/eid1103.040819. PMC 3298265. PMID 15757551.
^ M Jacobs, Worldwide Overview of Antimicrobial Resistance. International Symposium on Antimicrobial Agents and Resistance 2005.
^ Nelson, JM.; Chiller, TM.; Powers, JH.; Angulo, FJ. (April 2007). “Fluoroquinolone-resistant Campylobacter species and the withdrawal of fluoroquinolones from use in poultry: a public health success story”. Clinical Infectious Diseases 44 (7): 977–80. doi:10.1086/512369. PMID 17342653.
^ “Fluoroquinolone prescribing in the United States: 1995 to 2002”. The American Journal of Medicine 118 (3): 259–68. (March 2005). doi:10.1016/j.amjmed.2004.09.015. PMID 15745724.
^ K08 HS14563 and HS11313
^ Neuhauser, MM; Weinstein, RA; Rydman, R; Danziger, LH; Karam, G; Quinn, JP (2003). “Antibiotic resistance among gram-negative bacilli in US intensive care units: implications for fluoroquinolone use”. JAMA: The Journal of the American Medical Association 289 (7): 885–8. doi:10.1001/jama.289.7.885. PMID 12588273. オリジナルの7 May 2009時点におけるアーカイブ。. "From 1995 to 2002, inappropriate antibiotic prescribing for acute respiratory infections, which are usually caused by viruses and thus are not responsive to antibiotics, declined from 61 to 49 percent. However, the use of broad-spectrum antibiotics such as the fluoroquinolones, jumped from 41 to 77 percent from 1995 to 2001. Overuse of these antibiotics will eventually render them useless for treating antibiotic-resistant infections, for which broad-spectrum antibiotics are supposed to be reserved."
^ “The worldwide emergence of plasmid-mediated quinolone resistance”. Lancet Infect. Dis. 6 (10): 629–40. (October 2006). doi:10.1016/S1473-3099(06)70599-0. PMID 17008172.
^ “NorM, a Putative Multidrug Efflux Protein, of Vibrio parahaemolyticus and Its Homolog in Escherichia coli”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 42 (7): 1778–82. (July 1998). doi:10.1128/AAC.42.7.1778. PMC 105682. PMID 9661020.

外部リンク

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[1] FDA updates warnings for fluoroquinolone antibiotics (July 26, 2016) 2016年12月4日閲覧

[2] FDA Drug Safety Communication: FDA advises restricting fluoroquinolone antibiotic use for certain uncomplicated infections; warns about disabling side effects that can occur together (July 26, 2016) 2016年12月4日閲覧

[3] Levaquin (Levofloxacin) Tablets, Oral Solution and Injection (July 2016) 2016年12月4日閲覧

[4] 医薬品インタビューフォームバレオン（塩酸ロメフロキサシン） - 2015年11月改訂(第9版) 2016年12月4日閲覧

[5] 医薬品インタビューフォームオゼックス錠（トスフロキサシントシル酸塩水和物） - 2011年2月改訂(改訂第14版) 2016年12月4日閲覧

[6] “Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults”. Clinical Infectious Diseases 44 Suppl 2: S27–72. (March 2007). doi:10.1086/511159. PMID 17278083.

[7] “Antimicrobial drug prescribing for pneumonia in ambulatory care”. Emerging Infectious Diseases 11 (3): 380–4. (March 2005). doi:10.3201/eid1103.040819. PMC 3298265. PMID 15757551.

[8] M Jacobs, Worldwide Overview of Antimicrobial Resistance. International Symposium on Antimicrobial Agents and Resistance 2005.

[9] Nelson, JM.; Chiller, TM.; Powers, JH.; Angulo, FJ. (April 2007). “Fluoroquinolone-resistant Campylobacter species and the withdrawal of fluoroquinolones from use in poultry: a public health success story”. Clinical Infectious Diseases 44 (7): 977–80. doi:10.1086/512369. PMID 17342653.

[Lind-10] “Fluoroquinolone prescribing in the United States: 1995 to 2002”. The American Journal of Medicine 118 (3): 259–68. (March 2005). doi:10.1016/j.amjmed.2004.09.015. PMID 15745724.

[11] K08 HS14563 and HS11313

[12] Neuhauser, MM; Weinstein, RA; Rydman, R; Danziger, LH; Karam, G; Quinn, JP (2003). “Antibiotic resistance among gram-negative bacilli in US intensive care units: implications for fluoroquinolone use”. JAMA: The Journal of the American Medical Association 289 (7): 885–8. doi:10.1001/jama.289.7.885. PMID 12588273. オリジナルの7 May 2009時点におけるアーカイブ。. "From 1995 to 2002, inappropriate antibiotic prescribing for acute respiratory infections, which are usually caused by viruses and thus are not responsive to antibiotics, declined from 61 to 49 percent. However, the use of broad-spectrum antibiotics such as the fluoroquinolones, jumped from 41 to 77 percent from 1995 to 2001. Overuse of these antibiotics will eventually render them useless for treating antibiotic-resistant infections, for which broad-spectrum antibiotics are supposed to be reserved."

[13] “The worldwide emergence of plasmid-mediated quinolone resistance”. Lancet Infect. Dis. 6 (10): 629–40. (October 2006). doi:10.1016/S1473-3099(06)70599-0. PMID 17008172.

[pmid9661020-14] “NorM, a Putative Multidrug Efflux Protein, of Vibrio parahaemolyticus and Its Homolog in Escherichia coli”. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 42 (7): 1778–82. (July 1998). doi:10.1128/AAC.42.7.1778. PMC 105682. PMID 9661020.

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