β-カテニン
β-カテニン(英: β-catenin、catenin beta-1)は、ヒトではCTNNB1遺伝子にコードされるタンパク質である[5]。
β-カテニンは2つの機能を持つタンパク質で、細胞接着と遺伝子転写の調節や調整に関与している[6]。ショウジョウバエDrosophilaの相同タンパク質はArmadilloと呼ばれる。β-カテニンはカドヘリンタンパク質複合体のサブユニットの1つであり、Wntシグナル経路の細胞内シグナル伝達因子としても機能する[7][8][9]。カテニンタンパク質ファミリーに属し、γ-カテニン(プラコグロビン)と相同である。β-カテニンは多くの組織で広く発現している。心筋では、β-カテニンは介在板構造のアドヘレンスジャンクションに局在する。介在板は隣接する心筋細胞間の電気的・機械的共役に重要である。
β-カテニンの変異と過剰発現は、肝細胞がん、大腸がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、子宮体がんなど多くのがんに関係している[10]。β-カテニンの局在や発現レベルの変化は、拡張型心筋症などさまざまな形態の心疾患と関係している。β-カテニンはβ-カテニン分解複合体(β-catenin destruction complex)よって調節と分解が行われる。特にがん抑制因子であるAPC(adenomatous polyposis coli)タンパク質による調節が重要であり、APCをコードするAPC遺伝子の変異は家族性大腸腺腫症に由来する大腸がんと強く関係している。
発見
[編集]β-カテニンは1990年代初頭にカドヘリンの細胞質側の固定を担う細胞接着複合体の構成要素として発見された[11]。しかしその直後、ショウジョウバエでWingless/Wntの形態形成効果を媒介することが示唆されていたタンパク質Armadilloと、哺乳類のβ-カテニンとは、構造面だけでなく機能面でも相同であることが判明した[12]。こうしてβ-カテニンは、1つのタンパク質が全く異なる複数の細胞機能を発揮するムーンライティングが発見された最初期の例の1つとなった。
構造
[編集]タンパク質構造
[編集]β-カテニンのコアは特徴的なリピート構造によって構成され、各リピートの長さは約40アミノ酸でアルマジロリピートと呼ばれている。リピート構造は細長い形状をした強固なタンパク質ドメインへと折りたたまれ、このドメインはアルマジロドメイン(ARMドメイン)と呼ばれる。平均的なアルマジロリピートは3本のαヘリックスから構成される。β-カテニンの最初の(N末端側の)リピートは他のものとは若干異なり、1本目と2本目のヘリックスが融合して折れ曲がった細長いヘリックスが形成される[13]。個々のリピート構造は複雑な形状をしているためARMドメインはまっすぐな棒状構造とはならずにわずかな曲率を持ち、外側の凸面(convex surface)と内側の凹面(concave surface)が形成される。内側の面はARMドメインのさまざまな相互作用パートナーの結合部位として機能する。
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/0/0a/Beta-catenin-structure.png/330px-Beta-catenin-structure.png)
ARMドメインよりN末端側とC末端側の領域は、溶液中でそれ自体では構造をとらない。しかし、こうした天然変性領域はβ-カテニンの機能に重要な役割を果たす。N末端のディスオーダー領域には、E3ユビキチンリガーゼであるTrCP1(β-TrCPとしても知られる)の結合を担う、保存されたshort linear motifが含まれているが、結合はβ-カテニンがリン酸化されているときにだけ起こる。このように、β-カテニンの分解はN末端領域によって媒介される。一方、C末端領域はDNAへリクルートされた際に強力なトランス活性化因子として機能する。この領域は完全にディスオーダーしているわけではなく、その一部はARMドメインへパッキングする安定したヘリックス構造を形成し、また他のパートナーと結合する可能性もある[14]。この小さな構造エレメント(ヘリックスC)はARMドメインのC末端に蓋をし、疎水性残基を遮蔽する。ヘリックスCはβカテニンの細胞接着機能には必要とされないが、Wntシグナルの伝達には必要であり、おそらく14-3-3ζなどのコアクチベーターのリクルートに関与している[15]。しかし、基本転写因子複合体中の正確な結合パートナーはいまだ不明である。β-カテニンのC末端断片は、LEF1転写因子のDNA結合ドメインへ人工的に融合させた際に、Wnt経路全体の効果を模倣することができる[16]。
プラコグロビン(γ-カテニンとも呼ばれる)はβ-カテニンと非常に類似した構造をしている。互いのARMドメインの構造とリガンド結合能力が類似しているだけでなく、N末端のβ-TrCP結合モチーフも保存されており、β-カテニンとは共通した祖先をもち、共通した調節が行われていることが示唆される[17]。しかし、プラコグロビンがDNAに結合した際のトランス活性化能は非常に弱い。これはおそらくC末端配列の差異によるものである(プラコグロビンはトランス活性化モチーフを持っておらず、Wnt経路を活性化するのではなく阻害するようである)[18]。
アルマジロドメインへの結合パートナー
[編集]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/c/c9/Beta-catenin-ARM-domain-interactions.png/330px-Beta-catenin-ARM-domain-interactions.png)
β-カテニンのARMドメインは特異的なlinear motifが結合するプラットフォームとして機能する。β-カテニン結合モチーフは構造的に多様な結合パートナーに存在し、短鎖モチーフのようにそれ自体ではディスオーダーしているものの、ARMドメインに結合することで強固な構造をとるようになるというのが一般的である。しかし、β-カテニン結合モチーフには多くの変わった特徴が存在する。まず、モチーフは30アミノ酸以上の長さにわたることもあり、ARMドメインの非常に大きな表面領域と接触するという点である。他の特徴としては、高度なリン酸化を受けている場合が多いという点である。β-カテニン結合モチーフの多くで、セリン/スレオニン残基のリン酸化によってARMドメインへの結合が大幅に強化される[19]。
転写のトランス活性化パートナーであるTCFのカテニン結合ドメインとの複合体構造によって、β-カテニンがどのようにして多くの結合パートナーと相互作用を形成しているのかに関する構造的な知見が初めて得られ[20]、ディスオーダーしたTCFのN末端領域の結合モチーフは多くのリピート配列にまたがって結合し、強固なコンフォメーションをとることが示された。全体的な結合様式の決定やがん治療の際の低分子阻害剤の標的部位として重要だと考えられる、比較的強い静電的相互作用が起こる「ホットスポット」や疎水性領域が特定された(当初は予測であったが、後にβ-カテニン/E-カドヘリン間相互作用で保存されていることが確認された)。さらに後の研究によって、TCFのN末端領域のβ-カテニンへの結合様式は可塑的である、という新たな変わった特徴が示された[21][22]。
E-カドヘリンの細胞質側のテール領域も同様にARMドメインと結合することが発見された[23]。足場タンパク質のアキシン(2つの近縁パラログのアキシン1とアキシン2)には、ディスオーダーした長い中央部の領域に同様の相互作用モチーフが含まれている[24]。アキシン1分子にはβ-カテニン結合モチーフは1つしか含まれていないが、その結合パートナーであるAPCは1分子あたり11個のモチーフがタンデムに存在しており、一度に複数のβ-カテニン分子と相互作用することができる[25]。ARMドメインは一般的には一度に1つのペプチドモチーフとしか結合できないため、これらのタンパク質はすべてβ-カテニン分子の細胞内プールをめぐって競合する。この競合は、Wntシグナル伝達経路がどのように機能しているかを理解するために重要である。
しかし、このARMドメインの「主」結合部位は唯一の結合部位ではない。ARMドメインの最初のヘリックスは、さらに特別なタンパク質間相互作用ポケットを形成する。この部位は、Wntシグナル伝達に関与する転写コアクチベーターのBCL9(とBCL9L)に存在する、ヘリックスを形成するlinear motifを収容する[26]。その詳細は明らかではないものの、β-カテニンがアドへレンスジャンクションに局在した際に、同一の部位がα-カテニンによって利用されるようである[27]。このポケットはARMドメインの主結合部位とは異なる位置にあるため、α-カテニンとE-カドヘリンや、TCF1とBCL9の間では競合は起こらない[28]。一方、BCL9とBCL9Lはβ-カテニン分子への結合をめぐってα-カテニンと競合する[29]。
機能
[編集]リン酸化による分解の調節
[編集]β-カテニンの細胞内レベルは、主にユビキチン化とプロテアソームによる分解によって制御されている。E3ユビキチンリガーゼTrCP1(β-TrCP)は、β-カテニンのディスオーダーしたN末端の短鎖モチーフを基質として認識する。しかし、β-カテニンのこのモチーフ(Asp-Ser-Gly-Ile-His-Ser)がβ-TrCPに結合するためには、2つのセリンがリン酸化されている必要がある。このモチーフのリン酸化はGSK3(GSK3αとGSK3β)によって行われる。GSK3は恒常的に活性化されている酵素で、いくつかの重要な調節過程に関与している。ただし、GSK3の基質となるためには、実際の標的部位から4アミノ酸だけ下流(C末端側)に位置するアミノ酸が既にリン酸化されている必要がある。そのため、GSK3が活性を発揮するためにはプライミング(最初のリン酸化反応)を行うキナーゼが必要である。β-カテニンの場合、最も重要なプライミングキナーゼはカゼインキナーゼ1(CK1)である。プライミングが行われると、GSK3は4アミノ酸ごとにセリンまたはスレオニン残基をリン酸化しながら、C末端からN末端方向へ「歩いて」ゆく。この過程によって、上述したβ-TrCP認識モチーフの2か所のリン酸化が行われる[30]。
β-カテニン分解複合体
[編集]GSK3が基質に対して高効率なキナーゼとなるためには上述したプライミングだけでは十分ではなく、MAPKの場合と同様、基質が高親和性のドッキングモチーフを介して酵素と結合している必要がある。β-カテニンにはそうしたモチーフは存在しないが、アキシンがその役割を果たしている。アキシンのGSK3ドッキングモチーフはβ-カテニン結合モチーフの直近に存在する[24]。アキシンは足場タンパク質として機能し、酵素(GSK3)と基質(β-カテニン)を物理的に近接させている。
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/2/2d/Beta-catenin-destruction-complex.png/330px-Beta-catenin-destruction-complex.png)
しかし、アキシンも単独で機能しているわけではない。アキシンはN末端のRGS(regulator of G protein signaling)ドメインを介してAPCタンパク質をリクルートする。APCには多数(1分子に11個[25])のβ-カテニン結合モチーフが存在し、できるだけ多くのβ-カテニン分子を集めている可能性がある[31]。APCにはアキシンのRGSドメインと結合するSAMP(Ser-Ala-Met-Pro)モチーフが3つ存在し、複数のアキシン分子と同時に相互作用することもできる。さらに、アキシンはC末端のDIXドメインを介してオリゴマー化する能力を持つ。こうした相互作用の結果、多数のタンパク質による巨大な集合体がβ-カテニンのリン酸化のために形成される。この複合体は通常β-カテニン分解複合体(β-catenin destruction complex)と呼ばれているが、実際にβ-カテニンの分解を担うプロテアソームとは別物である[32]。この複合体はβ-カテニンに対し分解のための標識をつけるだけである。
Wntシグナリングと分解の調節
[編集]休止状態にある細胞では、2つの結合作用面を持つC末端のDIXドメインによってアキシン分子はオリゴマー化している。アキシンはこのように細胞質の内側で線形のオリゴマー、さらにはポリマーを形成することが可能である。DIXドメインは独特であり、DIXドメインを持つことが知られている他のタンパク質はDishevelledとDIXDC1だけである。Dishevelledタンパク質をコードする遺伝子はDrosophilaではDsh遺伝子ただ1つであるが、哺乳類には3つのパラログ遺伝子が存在し、ヒトではDVL1、DVL2、DVL3と呼ばれる。Dshは、PDZドメインとDEPドメインを介してFrizzled受容体の細胞質領域に結合する。Wnt分子がFrizzledに結合すると、あまり解明されていない一連の出来事が起こり、その結果DshのDIXドメインが露出して完全なアキシン結合部位が形成される。そしてアキシンはDshへ結合することでオリゴマー(β-カテニン分解複合体)から解離してゆく[33]。アキシンは受容体と複合体を形成すると、β-カテニン結合やGSK3活性が失われる。重要なことに、Frizzledに結合しているLRP5やLRP6の細胞質側断片はGSK3の擬基質配列(Pro-Pro-Pro-Ser-Pro-x-Ser)を持っており、GSK3の本当の基質であるかのようにCK1によって適切なプライミングを受けている。これらの偽標的部位の存在によってGSK3の活性は大きく競合的に阻害される[34]。そのため、受容体に結合したアキシンはβ-カテニンのリン酸化を媒介しなくなる。β-カテニンには分解の標識が付けられなくなるが、産生は継続しているためその濃度は増加する。β-カテニンのレベルが細胞質に存在するすべての結合部位に対し飽和するほど高くなると、β-カテニンは核へ移行する。β-カテニンはLEF1、TCF1、TCF2、TCF3といった転写因子と結合し、それまでの結合パートナーであるGrouchoタンパク質からこれらの因子を解離させる。転写リプレッサー(ヒストンメチルトランスフェラーゼなど)をリクルートするGrouchoと異なり、β-カテニンは転写アクチベーターと結合し、標的遺伝子の転写を活性化する。
細胞接着における役割
[編集]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/61/Beta-catenin-moonlighting.png/280px-Beta-catenin-moonlighting.png)
細胞接着複合体は、複雑な動物組織の形成に必要不可欠である。β-カテニンはアドへレンスジャンクションを形成するタンパク質複合体の一部である[35]。細胞接着複合体は上皮細胞の層とバリアの形成と維持に必要である。β-カテニンはこの複合体の一部として、細胞の成長と細胞間の接着を調節する。また、上皮シートが完成した際に細胞分裂に停止を引き起こす、接触阻害シグナルの伝達を担っている可能性がある[36]。E-カドヘリン/β-カテニン/α-カテニン複合体はアクチンフィラメントと弱く結合する。アドへレンスジャンクションがアクチン細胞骨格と連結されるためには大きなダイナミクスが必要であり[35]、それによってメカノトランスダクションが行われている[37]。
カドヘリンタンパク質はアドへレンスジャンクションの重要な構成要素である。カドヘリンはアドへレンスジャンクションの他、デスモソームにおいても細胞間ジャンクション構造を形成している。カドヘリンは細胞外のカドヘリンリピートドメインを介してCa2+依存的にホモフィリックな(同種分子との)相互作用を行い、上皮細胞をつなぎ合わせている。アドヘレンスジャンクションでは、カドヘリンは自身の細胞内領域へβ-カテニンをリクルートする。β-カテニンは非常に動的なタンパク質α-カテニンと相互作用し、α-カテニンはアクチンフィラメントと直接結合する[38]。この相互作用は、α-カテニンとカドヘリンがβ-カテニンの異なる部位に結合するために可能となっている[27]。このように、β-カテニン/α-カテニン複合体はカドヘリンとアクチンフィラメントの間を物理的に橋渡ししている[39]。
発生における役割
[編集]β-カテニンはいくつかの発生過程の指示に中心的な役割を果たし、転写因子と直接結合し、拡散性の細胞外物質であるWntによって調節される。β-カテニンは初期胚に作用して体全体の部位の誘導を行うするともに、後の発生段階において個々の細胞にも作用する。また、生理的な再生過程の調節も行う。
初期胚のパターン形成
[編集]Wntシグナル伝達経路とβ-カテニン依存的な遺伝子発現は、初期胚でのさまざまな部位の形成に重要な役割を果たす。β-カテニンを発現しないよう実験的に改変された胚では中胚葉の発生と原腸形成の開始が起こらなくなる[40]。胞胚期と原腸胚期には、Wntは、BMP経路やFGF経路とともに前後軸形成を誘導し、原条の正確な配置(原腸形成と中胚葉の形成)や神経胚形成(中枢神経系の発生)の過程を調節する[41]。
ツメガエルXenopusの卵母細胞では、β-カテニンは当初は卵の全領域に均等に存在しているが、β-カテニン分解複合体によるユビキチン化と分解の標的となっている。卵が受精することで卵の表層が回転し、FrizzledとDshタンパク質のクラスターが赤道面の近くへ移動する。この細胞質領域を受け継いだ細胞では、Wntシグナルの影響によってβ-カテニンが局所的に増加する。最終的にβ-カテニンは核へ移行してTCF3と結合し、背側細胞の特徴を誘導するいくつかの遺伝子が活性化される[42]。このシグナル伝達の結果、典型的な胚発生のオーガナイザー(形成体)領域である、灰色三日月環(grey crescent、灰色新月環)として知られる細胞領域が形成される。胚からこの領域を外科的に除去した場合、原腸形成は全く起こらない。β-カテニンは、原腸形成を開始する原口唇の誘導にも重要な役割を果たす[43]。アンチセンスmRNAの注入によってGSK-3の翻訳阻害を行うと、2つ目の原口が形成され余計な体軸が形成されることとなる。同様の影響はβ-カテニンの過剰発現によっても引き起こされる[44]。
非対称細胞分裂
[編集]β-カテニンは、モデル生物C. elegansにおいて非対称細胞分裂による細胞運命の調節への関与も示唆されている。Xenopusの卵母細胞の場合と同様、これも本質的には母細胞の細胞質でDsh、Frizzled、アキシン、APCが不均等に分布していることによるものである[45]。
幹細胞の自己再生
[編集]特定の細胞種におけるWntシグナリングとβ-カテニンレベルの上昇の最も重要な帰結は、多能性の維持である[41]。他の細胞種や発生段階では、β-カテニンは分化、特に中胚葉系統への分化を促進する。
上皮間葉転換
[編集]β-カテニンは、より後期の胚発生段階においてもモルフォゲンとして機能する。TGF-βともに、β-カテニンは上皮細胞の形態変化を誘導する重要な役割を持つ。β-カテニンは上皮細胞の緊密な接着を止め、より可動性が高く緩い結合をした間葉系の表現型をとるよう誘導する。この過程で、上皮細胞はE-カドヘリン、TJP1(ZO1)、サイトケラチンといったタンパク質の発現を喪失し、同時にビメンチン、ACTA2、FSP1(fibroblast-specific protein 1)の発現を開始する。また、I型コラーゲン、フィブロネクチンといった細胞外マトリックスの構成要素も産生する。Wnt経路の異常な活性化は線維症やがんなどの病理への関与が示唆されている[46]。心筋の発生過程において、β-カテニンは二相性の役割を果たす。発生の初期段階では間葉系細胞を心筋系統へコミットさせるためにWnt/β-カテニンの活性化が必要であるが、発生後期の段階ではβ-カテニンのダウンレギュレーションが必要である[47][48][49]。
心臓生理への関与
[編集]心筋では、隣接する心筋細胞との電気的・機械的共役を担う介在板構造のアドへレンスジャンクションにおいてβ-カテニンはN-カドヘリンと複合体を形成している。成体ラットの心室の心筋細胞のモデルでは、これらの細胞の再分化の過程においてβ-カテニンの出現と分布は時間的・空間的に調節されていることが示されている。具体的には、N-カドヘリンとα-カテニンからなる複合体はβ-カテニンまたはプラコグロビンと相互排他的な複合体を形成し、単離された心筋細胞が細胞間接着を再形成する過程の初期段階では主に新生β-カテニンとの複合体を形成しているが、心筋細胞の形態変化とともに新生プラコグロビンとの複合体が蓄積してゆく[50]。介在板のアドへレンスジャンクションにおいてβ-カテニンはエメリンと複合体を形成することも示されており、この相互作用はGSK-3βによるリン酸化部位の存在に依存している。エメリンのノックアウトによってβ-カテニンの局在と介在板の全体構造に大きな変化が生じ、拡張型心筋症に似た表現型となる[51]。
心臓病の動物モデルを用いて、β-カテニンの機能の解明が行われている。大動脈弁狭窄症と左室肥大のモルモットモデルでは、β-カテニンの全体量には変化がないにもかかわらず、細胞内局在が介在板から細胞質へ変化している。ビンキュリンにも同様の変化がみられる。N-カドヘリンには変化は見られず、介在板におけるβ-カテニンの不在を補償するようなプラコグロビンのアップレギュレーションもみられない[52]。心筋症と心不全のハムスターモデルでは、細胞間接着が不定形となって乱雑になっており、β-カテニンのアドへレンスジャンクション/介在板と核内のプールでの発現レベルが低下している[53]。これらのデータは、β-カテニンの喪失が心筋肥大や心不全と関係した介在板の疾患状態に寄与している可能性を示唆している。心筋梗塞のラットモデルでは、アデノウイルスを用いて非リン酸化型の恒常的に活性化されたβ-カテニン遺伝子を導入することで、梗塞サイズが減少し、細胞周期が活性化され、心筋細胞と心臓の筋線維芽細胞のアポトーシス量が低下する。サバイビンやBcl-2などの生存促進タンパク質の発現上昇に加えて、VEGFの発現上昇によって筋線維芽細胞から心筋細胞への分化が促進される。これらの知見からは、β-カテニンが心筋梗塞後の再生と治癒の過程を促進していることが示唆される[54]。高血圧自然発症ラットモデルでは、介在板/筋鞘から核へのβ-カテニンの移行が検出されており、膜タンパク質画分におけるβ-カテニンの発現低下と核画分での増加がみられる。さらに、GSK-3βとβ-カテニンの間の結合が弱まっていることも判明しており、タンパク質の安定性が変化していることが示唆される。これらの結果は全体として、β-カテニンの核局在の増加が心肥大の進行に重要である可能性を示唆している[55]。
心筋におけるβ-カテニンの細胞内局在については厳密な制御が存在しているようである。β-カテニンを欠損したマウスでは左室の心筋には明らかな表現型がみられないが、安定化型のβ-カテニンを発現するマウスは拡張型心筋症を発症する。このことからは心筋におけるβ-カテニンの正常な機能には、タンパク質分解機能によるβ-カテニンの時間的制御が重要であることが示唆される[56]。不整脈源性右室心筋症への関与が示唆されているデスモソームタンパク質のプラコグロビンがノックアウトされたマウスではβ-カテニンの安定性が向上しており、おそらくホモログであるプラコグロビンの喪失をβ-カテニンが補償しているためと考えられる。こうした変化はAktの活性化とGSK-3βの阻害を伴っており、ここからもβ-カテニンの異常な安定化の心筋症発症への関与が示唆される[57]。プラコグロビンとβ-カテニンのダブルノックアウトマウスは心筋症、線維症、不整脈を発症し、心臓突然死に至る。このマウスでは介在板構造が著しく損なわれており、コネキシン43が存在するギャップジャンクションは顕著に減少している。ダブルトラスジェニックマウスの心電図測定では致死的な心室性不整脈が観察されており、2つのカテニン(β-カテニンとプラコグロビン)が心筋細胞の機械電気的共役に重要で不可欠であることを示唆している[58]。
臨床的意義
[編集]うつ病における役割
[編集]ある人の脳がストレスに効率的に対処できるかどうか、すなわち抑うつに対する感受性の程度は、その人の脳のβ-カテニンに依存しているという研究報告が2014年になされている[59]。高レベルのβ-カテニンシグナルの伝達は行動の柔軟性を増加させるのに対し、β-カテニンシグナル伝達の欠陥は抑うつやストレス管理能力の低下をもたらす[59]。
心疾患における役割
[編集]β-カテニンの発現プロファイルの変化は、ヒトでは拡張型心筋症と関係している。β-カテニンの発現上昇は拡張型心筋症の患者で一般的に観察される[60]。ある研究では、拡張型心筋症の末期患者ではエストロゲン受容体α(ERα)のmRNAとタンパク質のレベルはほぼ2倍になっており、健常者の心臓の介在板でみられるERα/β-カテニン相互作用が失われていることが示されている。このことからは介在板での相互作用の喪失が心不全の進行に寄与している可能性が示唆される[61]。
がんへの関与
[編集]![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/47/Beta-catenin-in-cancer.png/330px-Beta-catenin-in-cancer.png)
β-カテニンはがん原遺伝子である。この遺伝子の変異は、原発性肝細胞がん、大腸がん、卵巣がん、肺がん、膠芽腫などさまざまながんで一般的にみられる。シーケンシングされたあらゆるがん組織試料のうち約10%でCTNNB1遺伝子の変異がみられると推計されている[62]。こうした変異の大部分はβ-カテニンのN末端の小さな領域、β-TrCP結合モチーフに集中している。このモチーフの機能喪失変異は、β-カテニンのユビキチン化と分解を基本的に不可能にする。そのためβ-カテニンは外部刺激がなくとも核へ移行し、継続的に標的遺伝子の転写が駆動される。核内のβ-カテニンレベルの増加は基底細胞がん[63]、頭頸部扁平上皮がん、前立腺がん[64]、毛母腫[65]、髄芽腫[66]でも指摘されている。これらの観察結果はβ-カテニン遺伝子の変異を示唆している場合もそうでない場合もあり、Wnt経路の他の構成要素の異常の結果である可能性もある。
同様の変異は、APCのβ-カテニン結合モチーフでも高頻度で見られる。遺伝性のAPC機能喪失変異は家族性大腸腺腫症と呼ばれる疾患を引き起こし、患者の大腸には数百のポリープが生じる。これらのポリープの大部分は良性であるものの、時間の進行とともに致死性のがんへと形質転換を行う可能性がある。大腸がんではAPCの体細胞変異も稀ではない[67]。β-カテニンとAPCは、K-RasやSMAD4とともに、大腸がんの発生に関与する重要な遺伝子である。もともと上皮性の表現型を示していた細胞を浸潤性の高い間葉型へと変化させるβ-カテニンの能力は、がんの転移に大きく寄与している。
治療標的として
[編集]β-カテニンはがんの発生に関与しているため、β-カテニンの阻害には大きな関心が注がれ続けている。しかし、ARMドメインの結合部位の標的化は、結合表面が広範囲にわたり比較的平坦であるため容易ではない。一方で、効率的な阻害を行うためには、表面のより小さな「ホットスポット」への結合で十分である。LEF1のβ-カテニン結合モチーフに由来するヘリカルペプチドはそうした結合を行い、β-カテニン依存的な転写の完全な阻害に十分である。近年、ARMドメインの同じ強く正に荷電した領域を標的にした低分子化合物もいくつか開発されている(CGP049090、PKF118-310、PKF115-584、ZTM000990)。さらに、β-カテニンのレベルはWnt経路の上流の構成要素やβ-カテニン分解複合体の標的化によっても影響を受ける[68]。さらにBCL9のリクルートに必要なN末端の結合ポケットもWntの標的遺伝子の活性化に重要である。この部位はカルノシン酸などの標的となっており[69]、こうした補助的結合部位も薬剤開発の魅力的な標的となっている[70]。精力的な臨床前研究にもかかわらず、治療薬として利用可能なβ-カテニン阻害剤はまだ存在しない。β-カテニンの核内への蓄積を減少させる他のアプローチとしては、ガレクチン-3の阻害によるものがある[71]。ガレクチン-3阻害剤GR-MD-02は現在進行性黒色腫の患者に対して、FDA承認用量のイピリムマブとの併用臨床試験が行われている[72]。
胎児性アルコール症候群における役割
[編集]エタノールによるβ-カテニンの不安定化は、アルコールへの曝露が胎児性アルコール症候群を引き起こす経路として知られている2つの経路のうちの1つである(もう1つはエタノール誘導性葉酸欠乏症)。エタノールはGタンパク質依存的経路を介してβ-カテニンの不安定化を引き起こす。活性化されたホスホリパーゼCβはホスファチジルイノシトール-(4,5)-二リン酸(PI(4,5)P2)をジアシルグリセロールとイノシトール-(1,4,5)-三リン酸(IP3)へ加水分解する。可溶化されたIP3は小胞体からのカルシウムの放出の引き金を引く。細胞質のカルシウムの急激な増加はカルシウム/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII(CaMKII)を活性化する。活性化されたCaMKIIはβ-カテニンを不安定化する。その機構は特定されていないものの、CaMKIIによるβ-カテニンのリン酸化を伴うものである可能性が高い。こうして神経堤細胞の正常発生に必要なβ-カテニンによる転写プログラムが抑制され、未熟な神経堤細胞のアポトーシスに至る[73]。
相互作用
[編集]β-カテニンは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。
- APC[74][75][76][77][78][79][80][81]
- AXIN1[82][83]
- AR[84][85][86][87][88][89]
- CBY1[90]
- CDH1[23][75][91][92][93][94][95][96][97][98][99][100][101][102][103][104][105][106][107][108][109][110][111]
- CDH2[50][112][113]
- CDH3[110][114]
- CDK5R1[115]
- CHUK[116]
- CTNND1[75][96]
- CTNNA1[92][101][117][118][119]
- EGFR[96][105][120]
- EMD[121][122]
- ESR1[61]
- FHL2[123]
- GSK3B[77][124]
- HER2[97][120][125]
- HNF4A[88]
- IKK2[116]
- LEF1[126][127][128][129]
- MAGI1[106]
- MUC1[98][130][131][132][133][134][135]
- NR5A1[136][137]
- PCAF[138]
- JADE1[139]
- JUP[75][96]
- PTPN14[140]
- PTPRF[97][141]
- PTPRK[142]
- PTPRT[143]
- PTPRU[144][145][146]
- PSEN1[147][148][149]
- PTK7[150]
- RUVBL1[151]
- SMAD7[126]
- SMARCA4[152]
- SLC9A3R1[100]
- USP9X[153]
- CDH5[154][155]
- XIRP1[156]
出典
[編集]- ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000168036 - Ensembl, May 2017
- ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000006932 - Ensembl, May 2017
- ^ Human PubMed Reference:
- ^ Mouse PubMed Reference:
- ^ “Localization of the human beta-catenin gene (CTNNB1) to 3p21: a region implicated in tumor development”. Genomics 23 (1): 272–4. (September 1994). doi:10.1006/geno.1994.1493. PMID 7829088.
- ^ “Wnt/beta-catenin signaling: components, mechanisms, and diseases”. Developmental Cell 17 (1): 9–26. (July 2009). doi:10.1016/j.devcel.2009.06.016. PMC 2861485. PMID 19619488 .
- ^ “The segment polarity gene armadillo interacts with the wingless signaling pathway in both embryonic and adult pattern formation”. Development 111 (4): 1029–43. (April 1991). PMID 1879348.
- ^ “dishevelled and armadillo act in the wingless signalling pathway in Drosophila”. Nature 367 (6458): 80–3. (January 1994). Bibcode: 1994Natur.367...80N. doi:10.1038/367080a0. PMID 7906389.
- ^ “A repeating amino acid motif shared by proteins with diverse cellular roles”. Cell 76 (5): 789–91. (March 1994). doi:10.1016/0092-8674(94)90353-0. PMID 7907279.
- ^ “beta-catenin signaling and cancer”. BioEssays 21 (12): 1021–30. (December 1999). doi:10.1002/(SICI)1521-1878(199912)22:1<1021::AID-BIES6>3.0.CO;2-P. PMID 10580987.
- ^ “A homolog of the armadillo protein in Drosophila (plakoglobin) associated with E-cadherin”. Science 254 (5036): 1359–61. (November 1991). Bibcode: 1991Sci...254.1359M. doi:10.1126/science.1962194. PMID 1962194.
- ^ “From cadherins to catenins: cytoplasmic protein interactions and regulation of cell adhesion”. Trends in Genetics 9 (9): 317–21. (September 1993). doi:10.1016/0168-9525(93)90250-l. PMID 8236461.
- ^ “Terminal regions of beta-catenin come into view”. Structure 16 (3): 336–8. (March 2008). doi:10.1016/j.str.2008.02.005. PMC 2329800. PMID 18334207 .
- ^ “Crystal structure of a full-length beta-catenin”. Structure 16 (3): 478–87. (March 2008). doi:10.1016/j.str.2007.12.021. PMC 4267759. PMID 18334222 .
- ^ “Phosphorylation of beta-catenin by AKT promotes beta-catenin transcriptional activity”. Journal of Biological Chemistry 282 (15): 11221–9. (April 2007). doi:10.1074/jbc.M611871200. PMC 1850976. PMID 17287208 .
- ^ “The C-terminal transactivation domain of beta-catenin is necessary and sufficient for signaling by the LEF-1/beta-catenin complex in Xenopus laevis”. Mechanisms of Development 81 (1–2): 65–74. (March 1999). doi:10.1016/s0925-4773(98)00225-1. PMID 10330485.
- ^ “Differential interaction of plakoglobin and beta-catenin with the ubiquitin-proteasome system”. Oncogene 19 (16): 1992–2001. (April 2000). doi:10.1038/sj.onc.1203519. PMID 10803460.
- ^ “Plakoglobin: role in tumorigenesis and metastasis”. International Journal of Cell Biology 2012: 1–14. (2012). doi:10.1155/2012/189521. PMC 3312339. PMID 22481945 .
- ^ “Mechanistic insights from structural studies of beta-catenin and its binding partners”. Journal of Cell Science 120 (Pt 19): 3337–44. (October 2007). doi:10.1242/jcs.013771. PMID 17881495.
- ^ “Crystal structure of a beta-catenin/Tcf complex”. Cell 103 (6): 885–96. (December 2000). doi:10.1016/S0092-8674(00)00192-6. PMID 11136974.
- ^ “Tcf4 can specifically recognize beta-catenin using alternative conformations”. Nature Structural Biology 8 (12): 1048–52. (December 2001). doi:10.1038/nsb718. PMID 11713475.
- ^ “Structure of a human Tcf4-beta-catenin complex”. Nature Structural Biology 8 (12): 1053–7. (December 2001). doi:10.1038/nsb720. PMID 11713476.
- ^ a b “The structure of the beta-catenin/E-cadherin complex and the molecular basis of diverse ligand recognition by beta-catenin”. Cell 105 (3): 391–402. (May 2001). doi:10.1016/S0092-8674(01)00330-0. PMID 11348595.
- ^ a b “Crystal structure of a beta-catenin/axin complex suggests a mechanism for the beta-catenin destruction complex”. Genes & Development 17 (22): 2753–64. (November 2003). doi:10.1101/gad.1142603. PMC 280624. PMID 14600025 .
- ^ a b “Messing up disorder: how do missense mutations in the tumor suppressor protein APC lead to cancer?”. Molecular Cancer 10 (1): 101. (August 2011). doi:10.1186/1476-4598-10-101. PMC 3170638. PMID 21859464 .
- ^ “Wnt/wingless signaling requires BCL9/legless-mediated recruitment of pygopus to the nuclear beta-catenin-TCF complex”. Cell 109 (1): 47–60. (April 2002). doi:10.1016/S0092-8674(02)00679-7. PMID 11955446.
- ^ a b “Structure of the dimerization and beta-catenin-binding region of alpha-catenin”. Molecular Cell 5 (3): 533–43. (March 2000). doi:10.1016/S1097-2765(00)80447-5. PMID 10882138.
- ^ “Crystal structure of a beta-catenin/BCL9/Tcf4 complex”. Molecular Cell 24 (2): 293–300. (October 2006). doi:10.1016/j.molcel.2006.09.001. PMID 17052462.
- ^ “Essential role of BCL9-2 in the switch between beta-catenin's adhesive and transcriptional functions”. Genes & Development 18 (18): 2225–30. (September 2004). doi:10.1101/gad.317604. PMC 517514. PMID 15371335 .
- ^ Liu, Chunming; Li, Yiming; Semenov, Mikhail; Han, Chun; Baeg, Gyeong Hun; Tan, Yi; Zhang, Zhuohua; Lin, Xinhua et al. (2002-03-22). “Control of beta-catenin phosphorylation/degradation by a dual-kinase mechanism”. Cell 108 (6): 837–847. doi:10.1016/s0092-8674(02)00685-2. ISSN 0092-8674. PMID 11955436 .
- ^ “The third 20 amino acid repeat is the tightest binding site of APC for beta-catenin”. Journal of Molecular Biology 360 (1): 133–44. (June 2006). doi:10.1016/j.jmb.2006.04.064. PMID 16753179.
- ^ “beta-catenin destruction complex: insights and questions from a structural perspective”. Oncogene 25 (57): 7482–91. (December 2006). doi:10.1038/sj.onc.1210055. PMID 17143292.
- ^ “Dishevelled interacts with the DIX domain polymerization interface of Axin to interfere with its function in down-regulating β-catenin”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 108 (5): 1937–42. (February 2011). Bibcode: 2011PNAS..108.1937F. doi:10.1073/pnas.1017063108. PMC 3033301. PMID 21245303 .
- ^ “Inhibition of GSK3 by Wnt signalling--two contrasting models”. Journal of Cell Science 124 (Pt 21): 3537–44. (November 2011). doi:10.1242/jcs.091991. PMID 22083140.
- ^ a b “Balancing cell adhesion and Wnt signaling, the key role of beta-catenin”. Current Opinion in Genetics & Development 16 (1): 51–9. (February 2006). doi:10.1016/j.gde.2005.12.007. PMID 16377174.
- ^ “Entrez Gene: catenin (cadherin-associated protein)”. 2020年3月31日閲覧。
- ^ “An ensemble of flexible conformations underlies mechanotransduction by the cadherin-catenin adhesion complex”. Proc Natl Acad Sci USA 116 (43): 21545–21555. (October 22, 2019). doi:10.1073/pnas.1911489116. PMC 6815173. PMID 31591245 .
- ^ “Regulation of cell-cell adhesion by the cadherin-catenin complex”. Biochemical Society Transactions 36 (Pt 2): 149–55. (April 2008). doi:10.1042/BST0360149. PMC 3368607. PMID 18363555 .
- ^ “beta-Catenin: a pivot between cell adhesion and Wnt signalling”. Current Biology 15 (2): R64–7. (January 2005). doi:10.1016/j.cub.2004.12.058. PMID 15668160.
- ^ “Lack of beta-catenin affects mouse development at gastrulation”. Development 121 (11): 3529–37. (November 1995). PMID 8582267.
- ^ a b “Maintaining embryonic stem cell pluripotency with Wnt signaling”. Development 138 (20): 4341–50. (October 2011). doi:10.1242/dev.066209. PMC 3177306. PMID 21903672 .
- ^ “Beta-catenin translocation into nuclei demarcates the dorsalizing centers in frog and fish embryos”. Mechanisms of Development 57 (2): 191–8. (July 1996). doi:10.1016/0925-4773(96)00546-1. PMID 8843396.
- ^ “Establishment of the dorso-ventral axis in Xenopus embryos is presaged by early asymmetries in beta-catenin that are modulated by the Wnt signaling pathway”. The Journal of Cell Biology 136 (5): 1123–36. (March 1997). doi:10.1083/jcb.136.5.1123. PMC 2132470. PMID 9060476 .
- ^ “Induction of a secondary embryonic axis in zebrafish occurs following the overexpression of beta-catenin”. Mechanisms of Development 53 (2): 261–73. (October 1995). doi:10.1016/0925-4773(95)00442-4. PMID 8562427.
- ^ Control of cell polarity and asymmetric division in C. elegans. 101. (2012). 55–76. doi:10.1016/B978-0-12-394592-1.00003-X. ISBN 9780123945921. PMID 23140625
- ^ “E-cadherin/β-catenin complex and the epithelial barrier”. Journal of Biomedicine & Biotechnology 2011: 1–6. (2011). doi:10.1155/2011/567305. PMC 3191826. PMID 22007144 .
- ^ “Role of beta-catenin in adult cardiac remodeling”. Cell Cycle 6 (17): 2120–6. (September 2007). doi:10.4161/cc.6.17.4632. PMID 17786052.
- ^ “Formation of multiple hearts in mice following deletion of beta-catenin in the embryonic endoderm”. Developmental Cell 3 (2): 171–81. (August 2002). doi:10.1016/s1534-5807(02)00206-x. PMID 12194849.
- ^ “Lack of beta-catenin affects mouse development at gastrulation”. Development 121 (11): 3529–37. (November 1995). PMID 8582267.
- ^ a b “N-cadherin in adult rat cardiomyocytes in culture. II. Spatio-temporal appearance of proteins involved in cell-cell contact and communication. Formation of two distinct N-cadherin/catenin complexes”. Journal of Cell Science 109 ( Pt 1) (1): 11–20. (January 1996). PMID 8834786.
- ^ “Identification of an emerin-beta-catenin complex in the heart important for intercalated disc architecture and beta-catenin localisation”. Cellular and Molecular Life Sciences 67 (5): 781–96. (March 2010). doi:10.1007/s00018-009-0219-8. PMID 19997769.
- ^ “Chronic pressure overload cardiac hypertrophy and failure in guinea pigs: III. Intercalated disc remodeling”. Journal of Molecular and Cellular Cardiology 31 (2): 333–43. (February 1999). doi:10.1006/jmcc.1998.0886. PMID 10093046.
- ^ “Alterations in adhesion junction precede gap junction remodelling during the development of heart failure in cardiomyopathic hamsters”. Cardiovascular Research 92 (1): 95–105. (October 2011). doi:10.1093/cvr/cvr182. PMID 21693625.
- ^ “Beta-catenin overexpression reduces myocardial infarct size through differential effects on cardiomyocytes and cardiac fibroblasts”. The Journal of Biological Chemistry 281 (41): 30979–89. (October 2006). doi:10.1074/jbc.M603916200. PMID 16920707.
- ^ “Expression and redistribution of β-catenin in the cardiac myocytes of left ventricle of spontaneously hypertensive rat”. Journal of Molecular Histology 44 (5): 565–73. (October 2013). doi:10.1007/s10735-013-9507-6. PMID 23591738.
- ^ “Stabilised beta-catenin in postnatal ventricular myocardium leads to dilated cardiomyopathy and premature death”. Basic Research in Cardiology 105 (5): 597–608. (September 2010). doi:10.1007/s00395-010-0101-8. PMID 20376467 .
- ^ “Cardiac tissue-restricted deletion of plakoglobin results in progressive cardiomyopathy and activation of {beta}-catenin signaling”. Molecular and Cellular Biology 31 (6): 1134–44. (March 2011). doi:10.1128/MCB.01025-10. PMC 3067899. PMID 21245375 .
- ^ “Loss of cadherin-binding proteins β-catenin and plakoglobin in the heart leads to gap junction remodeling and arrhythmogenesis”. Molecular and Cellular Biology 32 (6): 1056–67. (March 2012). doi:10.1128/MCB.06188-11. PMC 3295003. PMID 22252313 .
- ^ a b “β-catenin mediates stress resilience through Dicer1/microRNA regulation”. Nature 516 (7529): 51–5. (December 2014). Bibcode: 2014Natur.516...51D. doi:10.1038/nature13976. PMC 4257892. PMID 25383518 .
- ^ “Dilated cardiomyopathy: a disease of the intercalated disc?”. Trends in Cardiovascular Medicine 13 (1): 30–8. (January 2003). doi:10.1016/s1050-1738(02)00209-8. PMID 12554098.
- ^ a b “Estrogen receptor alpha up-regulation and redistribution in human heart failure”. FASEB Journal 20 (7): 926–34. (May 2006). doi:10.1096/fj.05-5148com. PMID 16675850.
- ^ “COSMIC: mining complete cancer genomes in the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer”. Nucleic Acids Research 39 (Database issue): D945–50. (January 2011). doi:10.1093/nar/gkq929. PMC 3013785. PMID 20952405 .
- ^ “Nuclear beta-catenin in basal cell carcinoma correlates with increased proliferation”. The British Journal of Dermatology 151 (1): 157–64. (July 2004). doi:10.1111/j.1365-2133.2004.06048.x. PMID 15270885.
- ^ “Wnt/β-catenin signalling in prostate cancer”. Nature Reviews. Urology 9 (8): 418–28. (August 2012). doi:10.1038/nrurol.2012.116. PMID 22710668.
- ^ “beta-Catenin is expressed aberrantly in tumors expressing shadow cells. Pilomatricoma, craniopharyngioma, and calcifying odontogenic cyst”. American Journal of Clinical Pathology 120 (5): 732–6. (November 2003). doi:10.1309/EALEG7LD6W7167PX. PMID 14608900.
- ^ “beta-Catenin status predicts a favorable outcome in childhood medulloblastoma: the United Kingdom Children's Cancer Study Group Brain Tumour Committee”. Journal of Clinical Oncology 23 (31): 7951–7. (November 2005). doi:10.1200/JCO.2005.01.5479. PMID 16258095.
- ^ “Nuclear translocation of beta-catenin in colorectal cancer”. British Journal of Cancer 82 (10): 1689–93. (May 2000). doi:10.1054/bjoc.1999.1112. PMC 2374509. PMID 10817505 .
- ^ “Wnt/beta-catenin signaling and small molecule inhibitors”. Current Pharmaceutical Design 19 (4): 634–64. (2013). doi:10.2174/1381612811306040634. PMC 3529405. PMID 23016862 .
- ^ “An intrinsically labile α-helix abutting the BCL9-binding site of β-catenin is required for its inhibition by carnosic acid”. Nature Communications 3 (2): 680. (February 2012). Bibcode: 2012NatCo...3..680D. doi:10.1038/ncomms1680. PMC 3293410. PMID 22353711 .
- ^ “Targeted disruption of the BCL9/β-catenin complex inhibits oncogenic Wnt signaling”. Science Translational Medicine 4 (148): 148ra117. (August 2012). doi:10.1126/scitranslmed.3003808. PMC 3631420. PMID 22914623 .
- ^ “Endogenous and exogenous galectin-3 promote the adhesion of tumor cells with low expression of MUC1 to HUVECs through upregulation of N-cadherin and CD44”. Laboratory Investigation 98 (12): 1642–1656. (2018-08-31). doi:10.1038/s41374-018-0119-3. PMID 30171204.
- ^ 臨床試験番号 NCT02117362 研究名 "Galectin Inhibitor (GR-MD-02) and Ipilimumab in Patients With Metastatic Melanoma" - ClinicalTrials.gov
- ^ “Calcium-mediated repression of β-catenin and its transcriptional signaling mediates neural crest cell death in an avian model of fetal alcohol syndrome”. Birth Defects Research. Part A, Clinical and Molecular Teratology 91 (7): 591–602. (July 2011). doi:10.1002/bdra.20833. PMC 4827605. PMID 21630427 .
- ^ “Association of the APC tumor suppressor protein with catenins”. Science 262 (5140): 1734–7. (December 1993). Bibcode: 1993Sci...262.1734S. doi:10.1126/science.8259519. PMID 8259519.
- ^ a b c d “Expression and interaction of different catenins in colorectal carcinoma cells”. International Journal of Molecular Medicine 8 (6): 695–8. (December 2001). doi:10.3892/ijmm.8.6.695. PMID 11712088.
- ^ “Differences between the interaction of beta-catenin with non-phosphorylated and single-mimicked phosphorylated 20-amino acid residue repeats of the APC protein”. Journal of Molecular Biology 327 (2): 359–67. (March 2003). doi:10.1016/S0022-2836(03)00144-X. PMID 12628243.
- ^ a b “The interaction between beta-catenin, GSK3beta and APC after motogen induced cell-cell dissociation, and their involvement in signal transduction pathways in prostate cancer”. International Journal of Oncology 18 (4): 843–7. (April 2001). doi:10.3892/ijo.18.4.843. PMID 11251183.
- ^ “Pin1 regulates turnover and subcellular localization of beta-catenin by inhibiting its interaction with APC”. Nature Cell Biology 3 (9): 793–801. (September 2001). doi:10.1038/ncb0901-793. PMID 11533658.
- ^ “Association and regulation of casein kinase 2 activity by adenomatous polyposis coli protein”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (9): 5959–64. (April 2002). Bibcode: 2002PNAS...99.5959K. doi:10.1073/pnas.092143199. PMC 122884. PMID 11972058 .
- ^ “DAP-1, a novel protein that interacts with the guanylate kinase-like domains of hDLG and PSD-95”. Genes to Cells 2 (6): 415–24. (June 1997). doi:10.1046/j.1365-2443.1997.1310329.x. PMID 9286858.
- ^ “Molecular mechanisms of beta-catenin recognition by adenomatous polyposis coli revealed by the structure of an APC-beta-catenin complex”. The EMBO Journal 20 (22): 6203–12. (November 2001). doi:10.1093/emboj/20.22.6203. PMC 125720. PMID 11707392 .
- ^ “Axin, an inhibitor of the Wnt signalling pathway, interacts with beta-catenin, GSK-3beta and APC and reduces the beta-catenin level”. Genes to Cells 3 (6): 395–403. (June 1998). doi:10.1046/j.1365-2443.1998.00198.x. PMID 9734785.
- ^ “Regulation of the Wnt signaling pathway by disabled-2 (Dab2)”. The EMBO Journal 22 (12): 3084–94. (June 2003). doi:10.1093/emboj/cdg286. PMC 162138. PMID 12805222 .
- ^ “Linking beta-catenin to androgen-signaling pathway”. The Journal of Biological Chemistry 277 (13): 11336–44. (March 2002). doi:10.1074/jbc.M111962200. PMID 11792709.
- ^ “Recruitment of beta-catenin by wild-type or mutant androgen receptors correlates with ligand-stimulated growth of prostate cancer cells”. Molecular Endocrinology 18 (10): 2388–401. (October 2004). doi:10.1210/me.2003-0436. PMID 15256534.
- ^ “Antiandrogen effects of mifepristone on coactivator and corepressor interactions with the androgen receptor”. Molecular Endocrinology 18 (1): 70–85. (January 2004). doi:10.1210/me.2003-0189. PMID 14593076.
- ^ “A direct beta-catenin-independent interaction between androgen receptor and T cell factor 4”. The Journal of Biological Chemistry 278 (33): 30828–34. (August 2003). doi:10.1074/jbc.M301208200. PMID 12799378.
- ^ a b “Functional localization and competition between the androgen receptor and T-cell factor for nuclear beta-catenin: a means for inhibition of the Tcf signaling axis”. Oncogene 22 (36): 5602–13. (August 2003). doi:10.1038/sj.onc.1206802. PMID 12944908.
- ^ “Liganded androgen receptor interaction with beta-catenin: nuclear co-localization and modulation of transcriptional activity in neuronal cells”. The Journal of Biological Chemistry 277 (23): 20702–10. (June 2002). doi:10.1074/jbc.M200545200. PMID 11916967.
- ^ “Chibby, a nuclear beta-catenin-associated antagonist of the Wnt/Wingless pathway”. Nature 422 (6934): 905–9. (April 2003). Bibcode: 2003Natur.422..905T. doi:10.1038/nature01570. PMID 12712206.
- ^ “HGF/SF modifies the interaction between its receptor c-Met, and the E-cadherin/catenin complex in prostate cancer cells”. International Journal of Molecular Medicine 7 (4): 385–8. (April 2001). doi:10.3892/ijmm.7.4.385. PMID 11254878.
- ^ a b “A truncated beta-catenin disrupts the interaction between E-cadherin and alpha-catenin: a cause of loss of intercellular adhesiveness in human cancer cell lines”. Cancer Research 54 (23): 6282–7. (December 1994). PMID 7954478.
- ^ “Vinculin is associated with the E-cadherin adhesion complex”. The Journal of Biological Chemistry 272 (51): 32448–53. (December 1997). doi:10.1074/jbc.272.51.32448. PMID 9405455.
- ^ “Tyrosine phosphorylation regulates the adhesions of ras-transformed breast epithelia”. The Journal of Cell Biology 130 (2): 461–71. (July 1995). doi:10.1083/jcb.130.2.461. PMC 2199929. PMID 7542250 .
- ^ “CAS/CSE 1 stimulates E-cadhrin-dependent cell polarity in HT-29 human colon epithelial cells”. Biochemical and Biophysical Research Communications 294 (4): 900–5. (June 2002). doi:10.1016/S0006-291X(02)00551-X. PMID 12061792.
- ^ a b c d “The epidermal growth factor receptor modulates the interaction of E-cadherin with the actin cytoskeleton”. The Journal of Biological Chemistry 273 (15): 9078–84. (April 1998). doi:10.1074/jbc.273.15.9078. PMID 9535896.
- ^ a b c “Geldanamycin abrogates ErbB2 association with proteasome-resistant beta-catenin in melanoma cells, increases beta-catenin-E-cadherin association, and decreases beta-catenin-sensitive transcription”. Cancer Research 61 (4): 1671–7. (February 2001). PMID 11245482.
- ^ a b “Interaction of glycogen synthase kinase 3beta with the DF3/MUC1 carcinoma-associated antigen and beta-catenin”. Molecular and Cellular Biology 18 (12): 7216–24. (December 1998). doi:10.1128/mcb.18.12.7216. PMC 109303. PMID 9819408 .
- ^ “Ksp-cadherin is a functional cell-cell adhesion molecule related to LI-cadherin”. Experimental Cell Research 294 (2): 345–55. (April 2004). doi:10.1016/j.yexcr.2003.11.022. PMID 15023525.
- ^ a b “EBP50, a beta-catenin-associating protein, enhances Wnt signaling and is over-expressed in hepatocellular carcinoma”. Hepatology 38 (1): 178–86. (July 2003). doi:10.1053/jhep.2003.50270. PMID 12830000.
- ^ a b “p120 Catenin-associated Fer and Fyn tyrosine kinases regulate beta-catenin Tyr-142 phosphorylation and beta-catenin-alpha-catenin Interaction”. Molecular and Cellular Biology 23 (7): 2287–97. (April 2003). doi:10.1128/MCB.23.7.2287-2297.2003. PMC 150740. PMID 12640114 .
- ^ “Promyogenic members of the Ig and cadherin families associate to positively regulate differentiation”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (7): 3989–94. (April 2003). Bibcode: 2003PNAS..100.3989K. doi:10.1073/pnas.0736565100. PMC 153035. PMID 12634428 .
- ^ “UCS15A, a novel small molecule, SH3 domain-mediated protein-protein interaction blocking drug”. Oncogene 21 (13): 2037–50. (March 2002). doi:10.1038/sj.onc.1205271. PMID 11960376.
- ^ “Expression of E- or P-cadherin is not sufficient to modify the morphology and the tumorigenic behavior of murine spindle carcinoma cells. Possible involvement of plakoglobin”. Journal of Cell Science 105 ( Pt 4) (4): 923–34. (August 1993). PMID 8227214.
- ^ a b “Induction of tyrosine phosphorylation and association of beta-catenin with EGF receptor upon tryptic digestion of quiescent cells at confluence”. Oncogene 15 (1): 71–8. (July 1997). doi:10.1038/sj.onc.1201160. PMID 9233779.
- ^ a b “MAGI-1 interacts with beta-catenin and is associated with cell-cell adhesion structures”. Biochemical and Biophysical Research Communications 270 (3): 903–9. (April 2000). doi:10.1006/bbrc.2000.2471. PMID 10772923.
- ^ “Modification of the composition of polycystin-1 multiprotein complexes by calcium and tyrosine phosphorylation”. Biochimica et Biophysica Acta 1535 (1): 21–35. (December 2000). doi:10.1016/S0925-4439(00)00079-X. PMID 11113628.
- ^ “Association of p120, a tyrosine kinase substrate, with E-cadherin/catenin complexes”. The Journal of Cell Biology 128 (5): 949–57. (March 1995). doi:10.1083/jcb.128.5.949. PMC 2120395. PMID 7876318 .
- ^ “Tyrosine phosphorylation and dissociation of occludin-ZO-1 and E-cadherin-beta-catenin complexes from the cytoskeleton by oxidative stress”. The Biochemical Journal 368 (Pt 2): 471–81. (December 2002). doi:10.1042/BJ20011804. PMC 1222996. PMID 12169098 .
- ^ a b “The fate of E- and P-cadherin during the early stages of apoptosis”. Cell Death and Differentiation 6 (4): 377–86. (April 1999). doi:10.1038/sj.cdd.4400504. PMID 10381631.
- ^ “Inhibition of fibroblast growth factor 19 reduces tumor growth by modulating beta-catenin signaling”. Cancer Research 68 (13): 5086–95. (July 2008). doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-2325. PMID 18593907.
- ^ “A novel cell-cell junction system: the cortex adhaerens mosaic of lens fiber cells”. Journal of Cell Science 116 (Pt 24): 4985–95. (December 2003). doi:10.1242/jcs.00815. PMID 14625392.
- ^ “N-cadherin-catenin complexes form prior to cleavage of the proregion and transport to the plasma membrane”. The Journal of Biological Chemistry 278 (19): 17269–76. (May 2003). doi:10.1074/jbc.M211452200. PMID 12604612.
- ^ “Amino-terminal domain of classic cadherins determines the specificity of the adhesive interactions”. Journal of Cell Science 113 ( Pt 16) (16): 2829–36. (August 2000). PMID 10910767.
- ^ “p35/cdk5 binds and phosphorylates beta-catenin and regulates beta-catenin/presenilin-1 interaction”. The European Journal of Neuroscience 13 (2): 241–7. (January 2001). doi:10.1046/j.1460-9568.2001.01376.x. PMID 11168528.
- ^ a b “Regulation of beta-catenin function by the IkappaB kinases”. The Journal of Biological Chemistry 276 (45): 42276–86. (November 2001). doi:10.1074/jbc.M104227200. PMID 11527961.
- ^ “A mutation in alpha-catenin disrupts adhesion in clone A cells without perturbing its actin and beta-catenin binding activity”. Cell Adhesion and Communication 5 (4): 283–96. (June 1998). doi:10.3109/15419069809040298. PMID 9762469.
- ^ “Assembly of the cadherin-catenin complex in vitro with recombinant proteins”. Journal of Cell Science 107 ( Pt 12) (12): 3655–63. (December 1994). PMID 7706414.
- ^ “E-cadherin mediated cell adhesion recruits SAP97 into the cortical cytoskeleton”. Journal of Cell Science 111 ( Pt 8) (8): 1071–80. (April 1998). PMID 9512503.
- ^ a b “ErbB-beta-catenin complexes are associated with human infiltrating ductal breast and murine mammary tumor virus (MMTV)-Wnt-1 and MMTV-c-Neu transgenic carcinomas”. The Journal of Biological Chemistry 277 (25): 22692–8. (June 2002). doi:10.1074/jbc.M201975200. PMID 11950845.
- ^ “Heart-specific localization of emerin: new insights into Emery-Dreifuss muscular dystrophy”. Human Molecular Genetics 6 (13): 2257–64. (December 1997). doi:10.1093/hmg/6.13.2257. PMID 9361031.
- ^ “The inner nuclear membrane protein emerin regulates beta-catenin activity by restricting its accumulation in the nucleus”. The EMBO Journal 25 (14): 3275–85. (July 2006). doi:10.1038/sj.emboj.7601230. PMC 1523183. PMID 16858403 .
- ^ “Identification of the LIM protein FHL2 as a coactivator of beta-catenin”. The Journal of Biological Chemistry 278 (7): 5188–94. (February 2003). doi:10.1074/jbc.M207216200. PMID 12466281.
- ^ “DIX domains of Dvl and axin are necessary for protein interactions and their ability to regulate beta-catenin stability”. Molecular and Cellular Biology 19 (6): 4414–22. (June 1999). doi:10.1128/mcb.19.6.4414. PMC 104400. PMID 10330181 .
- ^ “c-erbB-2 gene product directly associates with beta-catenin and plakoglobin”. Biochemical and Biophysical Research Communications 208 (3): 1067–72. (March 1995). doi:10.1006/bbrc.1995.1443. PMID 7702605.
- ^ a b “Interaction between Smad7 and beta-catenin: importance for transforming growth factor beta-induced apoptosis”. Molecular and Cellular Biology 25 (4): 1475–88. (February 2005). doi:10.1128/MCB.25.4.1475-1488.2005. PMC 548008. PMID 15684397 .
- ^ “A functional screen in human cells identifies UBF2 as an RNA polymerase II transcription factor that enhances the beta-catenin signaling pathway”. Molecular and Cellular Biology 23 (11): 3936–50. (June 2003). doi:10.1128/MCB.23.11.3936-3950.2003. PMC 155208. PMID 12748295 .
- ^ “Functional interaction of beta-catenin with the transcription factor LEF-1”. Nature 382 (6592): 638–42. (August 1996). Bibcode: 1996Natur.382..638B. doi:10.1038/382638a0. PMID 8757136.
- ^ “Association of Smads with lymphoid enhancer binding factor 1/T cell-specific factor mediates cooperative signaling by the transforming growth factor-beta and wnt pathways”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (15): 8358–63. (July 2000). Bibcode: 2000PNAS...97.8358L. doi:10.1073/pnas.150152697. PMC 26952. PMID 10890911 .
- ^ “Interaction of the DF3/MUC1 breast carcinoma-associated antigen and beta-catenin in cell adhesion”. The Journal of Biological Chemistry 272 (19): 12492–4. (May 1997). doi:10.1074/jbc.272.19.12492. PMID 9139698.
- ^ “Interleukin-7 induces MUC1”. Cancer Biology & Therapy 2 (2): 194–5. (2003). doi:10.4161/cbt.2.2.351. PMID 12750562.
- ^ “MUC1 alters beta-catenin-dependent tumor formation and promotes cellular invasion”. Oncogene 22 (9): 1324–32. (March 2003). doi:10.1038/sj.onc.1206291. PMID 12618757.
- ^ “The c-Src tyrosine kinase regulates signaling of the human DF3/MUC1 carcinoma-associated antigen with GSK3 beta and beta-catenin”. The Journal of Biological Chemistry 276 (9): 6061–4. (March 2001). doi:10.1074/jbc.C000754200. PMID 11152665.
- ^ “Protein kinase C delta regulates function of the DF3/MUC1 carcinoma antigen in beta-catenin signaling”. The Journal of Biological Chemistry 277 (20): 17616–22. (May 2002). doi:10.1074/jbc.M200436200. PMID 11877440.
- ^ “The epidermal growth factor receptor regulates interaction of the human DF3/MUC1 carcinoma antigen with c-Src and beta-catenin”. The Journal of Biological Chemistry 276 (38): 35239–42. (September 2001). doi:10.1074/jbc.C100359200. PMID 11483589.
- ^ “T-cell factor 4N (TCF-4N), a novel isoform of mouse TCF-4, synergizes with beta-catenin to coactivate C/EBPalpha and steroidogenic factor 1 transcription factors”. Molecular and Cellular Biology 23 (15): 5366–75. (August 2003). doi:10.1128/MCB.23.15.5366-5375.2003. PMC 165725. PMID 12861022 .
- ^ “Dax-1 (dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia congenita critical region on the X chromosome, gene 1) gene transcription is regulated by wnt4 in the female developing gonad”. Molecular Endocrinology 17 (4): 507–19. (April 2003). doi:10.1210/me.2002-0362. PMID 12554773.
- ^ “PCAF acetylates {beta}-catenin and improves its stability”. Molecular Biology of the Cell 20 (1): 419–27. (January 2009). doi:10.1091/mbc.E08-08-0792. PMC 2613091. PMID 18987336 .
- ^ “One hit, two outcomes for VHL-mediated tumorigenesis”. Nature Cell Biology 10 (10): 1127–8. (October 2008). doi:10.1038/ncb1008-1127. PMID 18830218.
- ^ “The protein tyrosine phosphatase Pez is a major phosphatase of adherens junctions and dephosphorylates beta-catenin”. Molecular Biology of the Cell 14 (6): 2520–9. (June 2003). doi:10.1091/mbc.E02-09-0577. PMC 194899. PMID 12808048 .
- ^ “Cellular redistribution of protein tyrosine phosphatases LAR and PTPsigma by inducible proteolytic processing”. The Journal of Cell Biology 138 (3): 681–96. (August 1997). doi:10.1083/jcb.138.3.681. PMC 2141638. PMID 9245795 .
- ^ “Association of human protein-tyrosine phosphatase kappa with members of the armadillo family”. The Journal of Biological Chemistry 271 (28): 16712–9. (July 1996). doi:10.1074/jbc.271.28.16712. PMID 8663237.
- ^ “Intracellular substrates of brain-enriched receptor protein tyrosine phosphatase rho (RPTPrho/PTPRT)”. Brain Research 1116 (1): 50–7. (October 2006). doi:10.1016/j.brainres.2006.07.122. PMID 16973135.
- ^ “Molecular cloning and characterization of a novel human receptor protein tyrosine phosphatase gene, hPTP-J: down-regulation of gene expression by PMA and calcium ionophore in Jurkat T lymphoma cells”. Biochemical and Biophysical Research Communications 231 (1): 77–81. (February 1997). doi:10.1006/bbrc.1997.6004. PMID 9070223.
- ^ “Physical and functional interaction between receptor-like protein tyrosine phosphatase PCP-2 and beta-catenin”. Biochemistry 41 (52): 15854–60. (December 2002). doi:10.1021/bi026095u. PMID 12501215.
- ^ “Structural basis of interaction between protein tyrosine phosphatase PCP-2 and beta-catenin”. Science in China Series C: Life Sciences 48 (2): 163–7. (April 2005). doi:10.1007/bf02879669. PMID 15986889.
- ^ “Abrogation of the presenilin 1/beta-catenin interaction and preservation of the heterodimeric presenilin 1 complex following caspase activation”. The Journal of Biological Chemistry 273 (51): 33909–14. (December 1998). doi:10.1074/jbc.273.51.33909. PMID 9852041.
- ^ “Presenilin 1 facilitates the constitutive turnover of beta-catenin: differential activity of Alzheimer's disease-linked PS1 mutants in the beta-catenin-signaling pathway”. The Journal of Neuroscience 19 (11): 4229–37. (June 1999). doi:10.1523/JNEUROSCI.19-11-04229.1999. PMC 6782616. PMID 10341227 .
- ^ “Direct association of presenilin-1 with beta-catenin”. FEBS Letters 433 (1–2): 73–7. (August 1998). doi:10.1016/S0014-5793(98)00886-2. PMID 9738936.
- ^ “Protein tyrosine kinase 7 has a conserved role in Wnt/β-catenin canonical signalling”. EMBO Reports 12 (1): 43–9. (January 2011). doi:10.1038/embor.2010.185. PMC 3024124. PMID 21132015 .
- ^ “Pontin52, an interaction partner of beta-catenin, binds to the TATA box binding protein”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 95 (25): 14787–92. (December 1998). Bibcode: 1998PNAS...9514787B. doi:10.1073/pnas.95.25.14787. PMC 24527. PMID 9843967 .
- ^ “The chromatin remodelling factor Brg-1 interacts with beta-catenin to promote target gene activation”. The EMBO Journal 20 (17): 4935–43. (September 2001). doi:10.1093/emboj/20.17.4935. PMC 125268. PMID 11532957 .
- ^ “The deubiquitinating enzyme Fam interacts with and stabilizes beta-catenin”. Genes to Cells 4 (12): 757–67. (December 1999). doi:10.1046/j.1365-2443.1999.00297.x. PMID 10620020.
- ^ “Alteration of interendothelial adherens junctions following tumor cell-endothelial cell interaction in vitro”. Experimental Cell Research 237 (2): 347–56. (December 1997). doi:10.1006/excr.1997.3799. PMID 9434630.
- ^ “Histamine stimulates phosphorylation of adherens junction proteins and alters their link to vimentin”. American Journal of Physiology. Lung Cellular and Molecular Physiology 282 (6): L1330–8. (June 2002). doi:10.1152/ajplung.00329.2001. PMID 12003790.
- ^ “Localization of the novel Xin protein to the adherens junction complex in cardiac and skeletal muscle during development”. Developmental Dynamics 225 (1): 1–13. (September 2002). doi:10.1002/dvdy.10131. PMID 12203715.
関連文献
[編集]- “Regulation of beta-catenin signaling in the Wnt pathway”. Biochemical and Biophysical Research Communications 268 (2): 243–8. (February 2000). doi:10.1006/bbrc.1999.1860. PMID 10679188.
- “Polycystin: new aspects of structure, function, and regulation”. Journal of the American Society of Nephrology 12 (4): 834–45. (April 2001). PMID 11274246.
- “Epithelial-mesenchymal transition and its implications for fibrosis”. The Journal of Clinical Investigation 112 (12): 1776–84. (December 2003). doi:10.1172/JCI20530. PMC 297008. PMID 14679171 .
- “The ups and downs of Wnt signaling in prevalent neurological disorders”. Oncogene 25 (57): 7545–53. (December 2006). doi:10.1038/sj.onc.1210064. PMID 17143299.
関連項目
[編集]外部リンク
[編集]- beta Catenin - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス
- "A diverse set of proteins modulate the canonical Wnt/β-catenin signaling pathway." at cancer.gov
- "The role of β-catenin in signal transduction, cell fate determination and trans-differentiation" at nih.gov
- "Researchers Offer First Direct Proof of How Arthritis Destroys Cartilage" at rochester.edu
- Human CTNNB1 genome location and CTNNB1 gene details page in the UCSC Genome Browser.