コンデンシン

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図1 ヒト細胞の間期核(左)と分裂期の凝縮した染色体(右)。バーは10 μm

コンデンシン(こんでんしん:condensin)は、分裂期の染色体凝縮chromosome condensation;図1)と分離に中心的な役割を果たすタンパク質複合体である[1][2]細胞分裂期の染色体を構成する主要なタンパク質として、アフリカツメガエルの卵抽出液から初めて同定された[3]

サブユニット構成[編集]

図2 コンデンシン複合体のサブユニット構成

真核生物型[編集]

多くの真核生物では、現在コンデンシン Iコンデンシン II と呼ばれる2つの複合体の存在が知られており、それぞれ5つのサブユニットから構成される(図2)[4]。そのコアとなるサブユニット(SMC2とSMC4)は、SMCタンパク質と総称されるATPアーゼファミリーに属する。コンデンシン I とコンデンシン II は、この2つの SMC サブユニットを共有する一方、それぞれに固有なセットの制御サブユニット(ひとつのkleisinサブユニット[5] と2つのHEATリピートサブユニット[6])を持つ。これらの制御サブユニットは、併せてnon-SMC サブユニットと呼ばれることもある。また線虫 Caenorhabditis elegans はコンデンシン I に類似した第3の複合体(5つのサブユニットのうちSMC-4がDPY-27と置き換わっている)を有し、これは遺伝子量補償の主要な制御因子として働いている[7]。いずれのコンデンシンも、総分子量650-700 kDa程度の巨大なタンパク質複合体である。

複合体 サブユニット 分類 脊椎動物 ショウジョウバエ 線虫 出芽酵母 分裂酵母 シロイヌナズナ シアニディオシゾン
コンデンシン I & II SMC2 ATPase CAP-E/SMC2 SMC2 MIX-1 Smc2 Cut14 CAP-E1 & -E2 SMC2
SMC4 ATPase CAP-C/SMC4 SMC4/Gluon SMC-4 Smc4 Cut3 CAP-C SMC4
コンデンシン I CAP-D2 HEAT CAP-D2 CAP-D2 DPY-28 Ycs4 Cnd1 CAB72176 CAP-D2
CAP-G HEAT CAP-G CAP-G CAPG-1 Ycs5/Ycg1 Cnd3 BAB08309 CAP-G
CAP-H kleisin CAP-H CAP-H/Barren DPY-26 Brn1 Cnd2 AAC25941 CAP-H
コンデンシン II CAP-D3 HEAT CAP-D3 CAP-D3 HCP-6 - - At4g15890.1 CAP-D3
CAP-G2 HEAT CAP-G2  ? CAP-G2 - - CAP-G2/HEB1 CAP-G2
CAP-H2 kleisin CAP-H2/nessy CAP-H2 KLE-2 - - CAP-H2/HEB2 CAP-H2
コンデンシン IDC SMC4 variant ATPase - - DPY-27 - - - -

真核生物では、コンデンシン I に固有のサブユニットが酵母からヒトまで広く保存されているのに対し、コンデンシン II に固有のサブユニットは菌類(出芽酵母分裂酵母)には存在しない[8]。しかし、単細胞性の紅藻シアニディオシゾン (Cyanidioschyzon merolae) では、そのゲノムは酵母とほぼ同一のコンパクトサイズであるにもかかわらず、コンデンシン I と II を共にもっている[9]。すなわち、ゲノムの大きさとコンデンシン II の保持との間に強い相関関係はない。一方面白いことに、ホロセントリックと呼ばれる特殊な染色体構造をもつ線虫では、中期染色体におけるコンデンシン I とコンデンシン II の局在パターンが大きく異なっており、両者の機能分担を探るためのよいモデル系となっている[7]ショウジョウバエでは、コンデンシン II の制御サブユニットのひとつ (CAP-G2) が見つかっていない[10]

原核生物型[編集]

コンデンシンに類似したタンパク質複合体は原核生物にも存在し、やはり染色体(核様体)の構築と分離に関与している。それらは大きくSMC-ScpAB[11]MukBEF[12]という2つの複合体に分類することができる。原核生物型コンデンシンは、真核生物型に比べて、より単純なつくりをしている。例えば、真核生物型のSMCサブユニットがヘテロ2量体であるのに対し、原核生物型のSMCサブユニット(あるいはMukBサブユニット)はホモ2量体である。また、原核生物型では、真核生物型に比べて、制御サブユニットの種類も少なく、その分子量も小さい。

複合体 サブユニット 分類 枯草菌 Caulobacter 大腸菌
SMC-ScpAB SMC ATPase SMC/BsSMC SMC -
ScpA kleisin ScpA ScpA -
ScpB  ? ScpB ScpB -
MukBEF MukB ATPase - - MukB
MukE  ? - - MukE
MukF kleisin - - MukF

多くの真正細菌古細菌がSMC-ScpABを有するのに対し、MukBEFはガンマ・プロテオバクテリア(γ-proteobacteria)と呼ばれる一部の真正細菌大腸菌を含む)のみに見られる。SMC-ScpAB とMukBEFのサブユニットを比較したとき、一次構造レベルで類似性を見いだすことは困難であるが、電子顕微鏡像や変異体が示す欠損表現型から判断すると、2つの複合体は機能的なホモログであると推測することができる。最近になってMukBEFに似た第3の複合体の存在も示唆されている[13]

分子メカニズム[編集]

分子活性[編集]

アフリカツメガエル卵から精製されたコンデンシン I は、ATP加水分解活性をもち、その活性は DNA への結合によって促進される。さらに重要なことに、ATP加水分解に依存して 2重鎖DNA に正のねじれを導入することができる(この活性は、正のDNA超らせん化活性、あるいはポジティブ・スーパーコイリング [positive supercoiling] 活性と呼ばれることも多いが、コンデンシンはDNAを切断・再結合することはできないので、いわゆるトポイソメラーゼ活性とは異なることに注意したい)[14]。また、この活性は、Cdk1キナーゼを介したリン酸化によって分裂期特異的に促進されることから、分裂期の染色体凝縮に直接関与する本質的な反応のひとつであると考えられている[15]。さらに、単分子DNA操作技術を用いると、コンデンシンがATPの加水分解に依存してDNAを凝縮させることをリアルタイムで観察することも可能である[16]

一方、SMC2量体(SMC2-SMC4)は、相補的なニ本の1重鎖DNAを一本の2重鎖DNAに変換する活性(DNAリアニーリング [DNA reannealing])を有する。この反応はATPを要求しない[17]

分子構造[編集]

コンデンシン複合体のコアとして働くSMC2量体は、極めて特徴的なV字構造を形成する(SMCタンパク質の項を参照)。その形状は、原核生物型・真核生物型ともに電子顕微鏡によって捉えられている[18][19]。真核細胞型では、kleisinサブユニットがSMCサブユニットのヘッドドメインに結合し、SMC2量体とHEATサブユニットの相互作用を橋渡ししている[20]。タンパク質X線構造解析は、大腸菌型MukBEF [21][22]枯草菌型SMC−ScpAB [23][24]が先行しているが、複合体全体の構造決定には至っておらず、その動態についての知見も限られている。真核生物型では、SMC2量体(SMC2-SMC4)の一部(ヒンジドメイン)の構造が報告されている[25]

分裂期における機能[編集]

体細胞分裂[編集]

図3 体細胞分裂における染色体サイクル
図4 ヒトの中期染色体におけるコンデンシン I(緑)とコンデンシン II(赤)の局在(白棒は1 um)

体細胞分裂細胞周期において、コンデンシン I とコンデンシン II は異なる時空間制御を受けている[26][27]。例えばヒト培養細胞では、コンデンシン II が細胞周期を通じて核内あるいは染色体上に局在するのに対し、コンデンシン I は間期では細胞質に存在する。このことから予想されるように、前期核内での染色体凝縮は主にコンデンシン II によって担われている(図3)。前中期にはいって核膜が崩壊すると、コンデンシン I は初めて染色体と接触することができるようになる。前中期以後の染色体凝縮には、2つのコンデンシンが必須である。こうした2つのコンデンシンの細胞内局在制御は、カエル卵抽出液を用いた再構成系[28]やマウス卵母細胞[29]においても同様に観察されることから、生物種や細胞種を超えた普遍的な制御機構のひとつであるらしい。

中期染色体では、コンデンシン I とコンデンシン II は共に染色分体の中心軸上に局在し、その分布は重複せず軸上に交互に現れるように見える(図4)。生細胞内における発現抑制実験やカエル卵抽出液中での免疫除去実験によると、2つのコンデンシンは独自の機能をもちながらも協調して中期染色体の構築に貢献していることが示されている[4][28]。また興味深いことに、コンデンシンの機能に欠損が生じても細胞周期は特異的なステージで停止するわけではない。染色体構築に異常をもったまま後期に進入した細胞は、後期ブリッジ(anaphase bridge)と呼ばれる分離異常を顕在化しつつ、そのまま細胞質分離へと突入することが多い[30][31]

減数分裂[編集]

コンデンシンは、減数分裂期の染色体構築とその動態制御においても重要な役割を担っている。これまでに出芽酵母[32]ショウジョウバエ[33][34]線虫[35]において遺伝学的手法を用いた解析が報告されている。哺乳動物では、サブユニットの局在と抗体による機能阻害の解析が報告されている[29]コヒーシンとは異なり、コンデンシンには減数分裂期に特異的に働くサブユニットは見つかっていない。

分裂期以外での機能[編集]

最近の研究によれば、コンデンシンは細胞分裂期以外の時期においても多彩な染色体機能に関わることが明らかになっている。

  • 線虫では、コンデンシン I に類似した第3の複合体が遺伝子量補償の主要な制御因子として働いている[7]
  • ショウジョウバエでは、コンデンシン II のサブユニットが、多糸染色体の解体とトランスベクション(相同染色体の対合を介した転写制御の抑制:transvection[40]、および染色体テリトリーの形成[41]に関与する。ショウジョウバエで観察されるこれらの現象はすべて染色分体間の相互作用が弱められる結果として起こるものであり、その背景には共通のメカニズムの存在が想定されている。
  • 動物細胞においても、コンデンシン II が間期ゲノムの組織化と機能発現に大きな役割を果たしている可能性が高い。実際、コンデンシン II による染色体凝縮の準備過程(複製が完了した領域を組織化して分割していく過程)は既にS期の間から始まっているらしい[43]

遺伝疾患との関わり[編集]

ヒト小頭症の原因タンパク質のひとつMCPH1(MCPH1)はコンデンシン II の抑制因子として働くことが報告されている[44]。このタンパク質に欠損をもつ患者から採取した細胞では、コンデンシン II の過剰な活性化が引き起こされ、非分裂期においても凝縮した染色体が観察される。ただし、コンデンシン II の活性化と小頭症の発症の関係はわかっていない。また興味深いことに、マウスでは、コンデンシン II サブユニットのhypomorphic変異(遺伝子機能の一部を低下させるマイルドな変異)がT細胞の分化に特異的な影響を及ぼすことが示されている[45]

関連項目[編集]

引用文献[編集]

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参考図書[編集]

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