コヒーシン

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コヒーシン(こひーしん:cohesin)は、姉妹染色分体の接着(複製された染色体を娘細胞に均等に分離するために必須な過程; sister chromatid cohesion)に中心的な役割を果たすタンパク質複合体である[1][2]

サブユニット構成[編集]

コヒーシン複合体のサブユニット構成

コヒーシン複合体は4つのサブユニットから構成される。そのコアとなる2つのサブユニット(SMC1とSMC3)はSMCタンパク質と総称されるATPアーゼファミリーに属する。残りの2つはkleisinサブユニットとHEATリピートサブユニットである。それぞれの因子は、酵母遺伝学によって接着に関与する遺伝子産物として見いだされ[3][4][5]カエル卵抽出液を用いた生化学的解析によってひとつの複合体のサブユニットであることが証明された[6][7]。その構造と機能は、酵母からヒトまで広く保存されている。減数分裂期では、一部の制御サブユニットが置き換わり、減数分裂期に特有のコヒーシン複合体が構築される[8][9][10][11]

サブユニット 分類 脊椎動物 ショウジョウバエ 線虫 出芽酵母 分裂酵母
SMC1α ATPase SMC1α SMC1 SMC-1 Smc1 Psm1
SMC3 ATPase SMC3 SMC3 SMC-3 Smc3 Psm3
RAD21 kleisin RAD21 RAD21 SCC-1/COH-2 Scc1/Mcd1 Rad21
SCC3 HEAT SA1/STAG1, SA2/STAG2 SA SCC-3 Scc3 Psc3
SMC1β (減数分裂型) ATPase SMC1β - - - -
REC8 (減数分裂型) kleisin REC8 C(2)M? REC-8 Rec8 Rec8
RAD21L (減数分裂型) kleisin RAD21L - - - -
SA3 (減数分裂型) HEAT SA3/STAG3 - - - Rec11

制御因子[編集]

コヒーシンの動態を制御する複数の因子が同定されている。例えば、染色体への結合を促進するNIPBL/Scc2[5]DNA複製にカップルして姉妹染色分体接着の確立に関わるアセチルトランスフェラーゼESCO/Eco1[5][12]細胞周期を通じてコヒーシンの動態を制御するWAPL-PDS5[13][14][15]などがある。また、セントロメア付近のコヒーシンの解離を抑制するシュゴシン (shugoshin)[16] 、分裂後期にkleisinサブユニットを切断するセパレース (separase)[17]およびその制御因子セキュリン (securin) [18]が知られている。

分類 モチーフ 脊椎動物 ショウジョウバエ 線虫 出芽酵母 分裂酵母
結合促進因子 HEAT NIPBL/SCC2 Nipped-B Pqn-85 Scc2 Mis4
TPR MAU2 Scc4 Mau-2 Scc4 Ssl3
接着確立因子 アセチルトランスフェラーゼ ESCO1, ESCO2 Deco F08.F8.4 Eco1/Ctf7 Eso1
リサイクリング因子 脱アセチル化酵素 HDAC8  ?  ? Hos1  ?
動態制御因子 HEAT WAPL Wapl Wapl-1 Rad61 Wpl1
HEAT PDS5A, PDS5B Pds5 Evl-14 Pds5 Pds5
シュゴシン PP2A結合 SGO1, SGO2 Mei-S332 Sgo-1 Sgo1 Sgo1, Sgo2
セパレース プロテアーゼ ESPL1 Sse/Thr Sep-1 Esp1 Cut1
セキュリン - PTTG1 Pim Ify-1 Pds1 Cut2

分裂期における機能[編集]

体細胞分裂[編集]

体細胞分裂における染色体サイクル

体細胞分裂の過程では、コヒーシンはS期に複製された染色体(姉妹染色分体)が直ちに離れないようつなぎ止める(接着)。M期(分裂期)にはいると、まず前期から前中期にかけての染色体凝縮と同期して、染色体腕部に局在する大部分のコヒーシンが解離する。この過程には、2つのコヒーシン結合タンパク質(WAPL と PDS5)に加え、2つのタンパク質キナーゼ(ポロとオーロラB)が関与している。コヒーシンの解離に伴って染色体腕部の接着が部分的に解除されるとともに、コンデンシンとII 型トポイソメラーゼが働くことにより、中期までには2本の姉妹染色分体が識別可能になる(この過程を染色分体の分割 [sister chromatid resolution] と呼ぶ)。この際セントロメア領域に局在するコヒーシンはシュゴシンの働きによって解離を免れ、セントロメアにおける強固な接着は中期まで保存される。後期にはいると、コヒーシンの制御サブユニットのひとつがセパレースと呼ばれるプロテアーゼによって切断され、染色分体の最終的かつ不可逆的な分離 (sister chromatid separation) が促進される[17]。セパレースの活性化には、 APC/Cと呼ばれるユビキチンリガーゼが関与している。

減数分裂[編集]

減数分裂期では、減数分裂期特有のサブユニットを含む複数のコヒーシン複合体が働く。減数第一分裂ではまず腕部のコヒーシンが切断され相同染色体の分離(還元分裂)を促し、減数第二分裂ではセントロメア領域に残ったコヒーシンが切断され姉妹染色分体の分離(均等分裂)を引き起こす。

分裂期以外での機能[編集]

最近の研究によれば、コヒーシンは細胞分裂期以外の時期においても、 相同組み換えによるDNA修復や遺伝子発現の調節等、多彩な機能を持つ。

遺伝疾患[編集]

最近の研究によれば、コヒーシンやその制御因子をコードする遺伝子の変異がヒトの遺伝疾患を引き起こすことが明らかになりつつある。これまでに、コーネリア・デ・ランゲ症候群Cornelia de Lange syndrome)とロバーツ症候群Roberts syndrome)の2例が報告されている。コーネリア・デ・ランゲ症候群の原因タンパク質として、初めて同定されたのはコヒーシンをクロマチンに結合させるNIPBLである[19][20]。その後、コヒーシン・サブユニットの変異[21]やコヒーシンの再利用を促進する脱アセチル化酵素HDAC8の変異[22]がコーネリア・デ・ランゲ症候群を引き起こすことが報告された。ロバーツ症候群の原因タンパク質としては、コヒーシンのアセチル化酵素ESCO2が同定されている[23]。コヒーシンの制御異常によって引き起こされるこれらの疾患は、コヒーシン病cohesinopathy)と総称される。

関連項目[編集]

引用文献[編集]

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  1. ^ Nasmyth K, Haering CH (2009). “Cohesin: its roles and mechanisms”. Annu. Rev. Genet. 43: 525-558. PMID 19886810. 
  2. ^ Onn I, Heidinger-Pauli JM, Guacci V, Unal E, Koshland DE (2008). “Sister chromatid cohesion: a simple concept with a complex reality”. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 24: 105-129. PMID 18616427. 
  3. ^ Michaelis C, Ciosk R, Nasmyth K (1997). “Cohesins: chromosomal proteins that prevent premature separation of sister chromatids”. Cell 91 (1): 35-45. PMID 9335333. 
  4. ^ Guacci V, Koshland D, Strunnikov A (1997). “A direct link between sister chromatid cohesion and chromosome condensation revealed through the analysis of MCD1 in S. cerevisiae”. Cell 91 (1): 47-57. PMID 9335334. 
  5. ^ a b c Tóth A, Ciosk R, Uhlmann F, Galova M, Schleiffer A, Nasmyth K (1999). “Yeast cohesin complex requires a conserved protein, Eco1p(Ctf7), to establish cohesion between sister chromatids during DNA replication”. Genes Dev 13 (3): 320-333. PMID 9990856. 
  6. ^ Losada A, Hirano M, Hirano T (1998). “Identification of Xenopus SMC protein complexes required for sister chromatid cohesion”. Genes Dev. 12 (13): 1986-1997. PMID 9649503. 
  7. ^ Losada A, Yokochi T, Kobayashi R, Hirano T (2000). “Identification and characterization of SA/Scc3p subunits in the Xenopus and human cohesin complexes”. J. Cell Biol. 150 (3): 405-416. PMID 10931856. 
  8. ^ Watanabe Y, Nurse P (1999). “Cohesin Rec8 is required for reductional chromosome segregation at meiosis”. Nature 400: 461-464. PMID 10440376. 
  9. ^ Revenkova E, Eijpe M, Heyting C, Gross B, Jessberger R (2001). “Novel meiosis-specific isoform of mammalian SMC1”. Mol. Cell. Biol. 21: 6984-6998. PMID 11564881. 
  10. ^ Prieto I, Suja JA, Pezzi N, Kremer L, Martínez-A C, Rufas JS, Barbero JL (2001). “Mammalian STAG3 is a cohesin specific to sister chromatid arms in meiosis I”. Nat. Cell Biol. 3: 761-766. PMID 11483963. 
  11. ^ Lee J, Hirano T (2011). “RAD21L, a novel cohesin subunit implicated in linking homologous chromosomes in mammalian meiosis”. J. Cell Biol. 193: 263-276. PMID 21242291. 
  12. ^ Skibbens RV, Corson LB, Koshland D, Hieter P (1999). “Ctf7p is essential for sister chromatid cohesion and links mitotic chromosome structure to the DNA replication machinery”. Genes Dev 13 (3): 307-319. PMID 9990855. 
  13. ^ Gandhi R, Gillespie PJ, Hirano T (2006). “Human Wapl is a cohesin-binding protein that promotes sister-chromatid resolution in mitotic prophase”. Curr. Biol. 16 (24): 2406-2417. PMID 17112726. 
  14. ^ Kueng S, Hegemann B, Peters BH, Lipp JJ, Schleiffer A, Mechtler K, Peters JM (2006). “Wapl controls the dynamic association of cohesin with chromatin”. Cell 127 (5): 955-967. PMID 17113138. 
  15. ^ Hartman T, Stead K, Koshland D, Guacci V (2000). “Pds5p is an essential chromosomal protein required for both sister chromatid cohesion and condensation in Saccharomyces cerevisiae”. J. Cell Biol. 151 (3): 613-626. PMID 11062262. 
  16. ^ Kitajima TS, Kawashima SA, Watanabe Y (2004). “The conserved kinetochore protein shugoshin protects centromeric cohesion during meiosis”. Nature 427 (6974): 510-517. PMID 14730319. 
  17. ^ a b Uhlmann F, Lottspeich F, Nasmyth K (1999). “Sister-chromatid separation at anaphase onset is promoted by cleavage of the cohesin subunit Scc1”. Nature 400 (6739): 37-42. PMID 10403247. 
  18. ^ Funabiki H, Yamano H, Kumada K, Nagao K, Hunt T, Yanagida M (1996). “Cut2 proteolysis required for sister-chromatid seperation in fission yeast”. Nature 381 (6581): 438-441. PMID 8632802. 
  19. ^ Krantz ID, McCallum J, DeScipio C, Kaur M, Gillis LA, Yaeger D, Jukofsky L, Wasserman N, Bottani A, Morris CA, Nowaczyk MJ, Toriello H, Bamshad MJ, Carey JC, Rappaport E, Kawauchi S, Lander AD, Calof AL, Li HH, Devoto M, Jackson LG (2004). “Cornelia de Lange syndrome is caused by mutations in NIPBL, the human homolog of Drosophila melanogaster Nipped-B”. Nat Genet. 36 (6): 631-635. PMID 15146186. 
  20. ^ Tonkin ET, Wang TJ, Lisgo S, Bamshad MJ, Strachan T (2004). “NIPBL, encoding a homolog of fungal Scc2-type sister chromatid cohesion proteins and fly Nipped-B, is mutated in Cornelia de Lange syndrome”. Nat Genet. 36 (6): 636-641. PMID 15146185. 
  21. ^ Deardorff MA, Kaur M, Yaeger D, Rampuria A, Korolev S, Pie J, Gil-Rodríguez C, Arnedo M, Loeys B, Kline AD, Wilson M, Lillquist K, Siu V, Ramos FJ, Musio A, Jackson LS, Dorsett D, Krantz ID (2007). “Mutations in cohesin complex members SMC3 and SMC1A cause a mild variant of cornelia de Lange syndrome with predominant mental retardation”. Am. J. Hum. Genet. 80 (3): 485-494. PMID 17273969. 
  22. ^ Deardorff MA, Bando M, Nakato R, Watrin E, Itoh T, Minamino M, Saitoh K, Komata M, Katou Y, Clark D, Cole KE, De Baere E, Decroos C, Di Donato N, Ernst S, Francey LJ, Gyftodimou Y, Hirashima K, Hullings M, Ishikawa Y, Jaulin C, Kaur M, Kiyono T, Lombardi PM, Magnaghi-Jaulin L, Mortier GR, Nozaki N, Petersen MB, Seimiya H, Siu VM, Suzuki Y, Takagaki K, Wilde JJ, Willems PJ, Prigent C, Gillessen-Kaesbach G, Christianson DW, Kaiser FJ, Jackson LG, Hirota T, Krantz ID, Shirahige K (2012). “HDAC8 mutations in Cornelia de Lange syndrome affect the cohesin acetylation cycle”. Nature 489 (7415): 313-317. PMID 22885700. 
  23. ^ Vega H, Waisfisz Q, Gordillo M, Sakai N, Yanagihara I, Yamada M, van Gosliga D, Kayserili H, Xu C, Ozono K, Jabs EW, Inui K, Joenje H (2005). “Roberts syndrome is caused by mutations in ESCO2, a human homolog of yeast ECO1 that is essential for the establishment of sister chromatid cohesion”. Nat Genet. 37 (5): 468-470. PMID 15821733. 

参考図書[編集]

  • B. Alberts 他著(中村桂子他 翻訳) 『細胞の分子生物学 第5版』 ニュートンプレス、2010年
  • B. Alberts他 著(中村桂子・松原謙一 監訳) 『Essential 細胞生物学 第3版』 南江堂、2011年
  • D. Morgan 著(中山敬一・啓子 翻訳) 『カラー図説 細胞周期』 メディカルサイエンスインターナショナル、2008年
  • 平野達也 企画(実験医学 特集) 『フレミングが夢見た染色体の核心:コンデンシン・コヒーシンの発見から16年』 羊土社、2013年
  • 平岡泰・原口徳子 編 『染色体と細胞核のダイナミクス』 化学同人、2013年