細胞周期
細胞周期（さいぼうしゅうき; cell cycle）は、細胞分裂で生じた娘細胞が、再び母細胞となって再び細胞分裂を行い、新しい娘細胞になるまでの過程。主に出芽酵母(S. Cerevisiae)や分裂酵母(S. Pombe)の温度感受性変異株を用いた研究でその制御機構が明らかにされた。
目次 |
概要 [編集]
細胞周期は、光学顕微鏡での観察に基づき、M期(M phase)と間期(interphase)に分けられる。M期は連続した2つの過程、有糸分裂と細胞質分裂で構成される。有糸分裂では細胞の染色体が2つの娘細胞にわかれ、細胞質分裂では細胞質が割れて2つの個別の細胞になる。間期はその内容からさらにG1期、S期、G2期に分けられる。1段階前の期間が適切に進行、完了すると、次の期間の開始が活性化される。一時的にもしくは可逆的に分裂を停止した細胞は、G0期と呼ばれる静止期に入ったとされる。
| 状態 | 期間 | 略記 | 説明 |
|---|---|---|---|
| 静止/ 老化 |
Gap 0 | G0 | 細胞が周期から去った、または分裂を止めている休止期。 |
| 間期 | Gap 1 | G1 | Gap 1では細胞は大きくなる。G1/Sチェックポイントで次のDNA合成への準備ができているかが確認される。 |
| 合成(Synthesis) | S | この期間にDNAの複製が行われる。 | |
| Gap 2 | G2 | DNA合成から有糸分裂が起こるまでの間、細胞は成長し続ける。G2/Mチェックポイントで次のM期(有糸分裂と細胞質分裂)への準備ができているかが確認される。 | |
| 細胞分裂 | 分裂(Mitosis and cytokinesis) | M | この段階で細胞の成長は停止し、活動エネルギーは分裂に集中される。有糸分裂の途中M期チェックポイントで完全な分裂への準備ができているかが確認される。 |
細胞分裂の後、それぞれの娘細胞は新たな周期の間期に入る。間期の様々な段階は、通常形態学的には区別できないが、各段階において、細胞分裂を準備するための特有の生化学的プロセスがそれぞれ存在するため、機能の点からG1期、S期、G2期が区分されている。
M期 [編集]
M期(Mitotic phaseの略[1])には、有糸分裂(mitosis)と細胞質分裂(cytokinesis)が行われる。有糸分裂は、ほとんどの細胞において約1時間程度で終了する。有糸分裂は、染色体(chromosome)の動態の光学顕微鏡での観察に基づいて、前期・前中期・中期・後期・終期に分けられる。前期では、染色体の凝縮（染色体凝縮）が起こり、この時期に染色体が顕微鏡下で観察されるようになる。中期にはいると、核膜が消失し、染色体が赤道面上に並ぶ。紡錘体もこの時期に完成を見る。後期では、セントロメア付近で結合していた姉妹染色分体が、紡錘体に引っ張られるような形で、分離し、極方向に移動を開始する。終期では分離を終えた染色分体が脱凝縮し、その周囲に核膜が再形成される。また、この時期から細胞質分裂が始まり、細胞分裂が終了する。 有糸分裂は真核生物の細胞においてのみ起こるが、種によって異なる方法をとる。例えば、動物は染色体が分かれる前に核膜が一時消失する「開いた」有糸分裂を行う。一方のアスペルギルス・ニデュランス(Aspergillus nidulans)や出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)ような菌類は変化しない細胞核の中で染色体が分かれる「閉じた」有糸分裂を行う [2]。 細胞核を持たない原核生物の細胞は分裂により増殖する。 一般に有糸分裂と細胞質分裂は連続的に起こる。しかし、1つの細胞に複数の核が存在する状態を経る生物も多く知られている。真菌、変形菌が代表的な例であるが、その他の生物にも見られる現象である。動物においても例えばキイロショウジョウバエのある胚発生段階では有糸分裂と細胞質分裂が連続して起こらないことが知られている [3]。 有糸分裂が失敗すると、細胞はアポトーシスを起こして消えるか、突然変異を起こしてがん発生の原因ともなる。
間期 [編集]
細胞が分裂し、生じた娘細胞が再び有糸分裂を開始するまでの間、つまりM期と次のM期の間を間期(interphase)と呼び、細胞の成長、物質の吸収、生合成、遺伝情報と全ての細胞小器官の複製、また代謝など、細胞としての機能はこの時期に行われる。真核細胞の多くは大半の時間を間期に費やし、次の細胞分裂(M期)に備える。 間期は続く有糸分裂もしくは減数分裂の準備期間と言える。体細胞(もしくは正常な体内の2倍体細胞)は自らを増やす細胞分裂のために有糸分裂を経る。一方、2倍体生殖細胞(1次精母細胞と1次卵母細胞)は有性生殖のための半数体配偶子(精子と卵子)を作るために減数分裂を経る。 間期では、核膜はそのままで、核小体は拡大した暗い点として確認できるが、クロマチンは未だ凝集しておらず染色体は観察されない、などの特徴を持つので、顕微鏡下で間期を視覚的に捉えることができる。中心小体と紡錘糸はまだ観察されないが、それらを含み統括する中心体は核周辺に観察される。 間期は、放射性同位体(RI, radio isotope)を用いて同調細胞のDNA合成を経時的に追跡することで、さらに、G1期、S期、G2期の3段階で進行することが明らかになった。各期間は細胞周期チェックポイントで完了が確認されてから次の期間へと進行する。各期間と間期全体にかかる時間は細胞の種類や生物の種類によって様々である。一般に哺乳類の成体の細胞で、間期は20時間ほどであり、細胞分裂全体のほぼ90%の時間を占める[要出典]。
G1期 [編集]
M期が終わり、DNA合成が始まるまでの期間は、間期における最初の期間であり、G1期(Gはgapを意味する)と呼ばれる。G1期は別名成長期とも言われる。この期間中、M期では顕著に低かった細胞の生合成活性が再び高まる。G1期では、次のS期で必要とされる種々の(主にDNA複製に用いられる)酵素が合成される。また細胞小器官の合成も盛んで、関連する構造タンパクと酵素が多量に消費されるため細胞内の代謝が活発な期間でもある。G1期はさらに4つの小期に分けられる。
- コンピテンス(g1a)
- エントリー(g1b)
- プログレッション(g1c)
- アセンブリ(g1d)
これらの小期は成長因子、栄養供給、温度、その他の阻害因子により影響を受けうる。S期に入る前にG1期を中断し休眠状態のG0期に入る細胞もある。G1期の長さは様々で、同種の生物でも細胞によって異なるが [4] 、24時間毎に分裂を繰り返しているような活発なヒトの細胞では、G1期に約9時間かかる [5]。 G1期の遺伝物質はクロマチン状態で存在し、クロマチンが折りたたまれ染色体形成している場合は姉妹染色分体は存在しない。G1期の終わりには細胞周期チェックポイントがある。これはDNAに欠陥がなく、細胞の機能が正常なことを確認する一連の安全機構である。機能的にはサイクリン依存性キナーゼ(Cyclin Dependent Kinase; CDK)がこの役目を果たしている。G1期CDKタンパクは様々な遺伝子に対して転写因子を活性化する。これらの遺伝子の中にはＤＮＡ合成タンパク質やＳ期ＣＤＫタンパク質に対応するものも含まれている。 [5]
S期 [編集]
G1期に続くS期(Synthesis phaseの省略)はDNA合成と同時に始まる。S期の最初では、それぞれの染色体は、染色分体と呼ばれるコイル状にまとめられたDNA二重らせん分子で構成されている。DNAヘリカーゼが二重らせんの水素結合を切断して1本鎖を作り、続いてDNAポリメラーゼが相補的塩基対を結合させることで半保存的DNA鎖を2本生成する。DNA合成が完了し、全ての染色体が複製された（言い換えれば、それぞれの染色体がセントロメアでつながれた姉妹染色分体持った状態になった）ところでS期は終了する。S期の間に細胞内のDNA量は実質2倍になるが、染色体数は変化しないので倍数性も変化しない。S期ではRNA転写とタンパク質合成の速度は非常に低い。しかし、ヒストンの生産は例外的で、ほとんどのヒストンがS期に作られる [6] [7] [8]。 中心体もS期に複製される。DNAの複製と中心体の複製は独立に行われるが、その進行には多くの共通の因子が関係している。結果的に細胞分裂に必要な細胞内の遺伝物質の複製はS期で完了する [9]。
S期ではDNAの損傷が頻繁に起こるが、複製の完了と共にDNA修復が始まる。修復が不完全な場合は細胞周期チェックポイント機構で検知され、細胞周期が停止される。この段階を通過するとほとんどの細胞は細胞周期を途中で停止しない。
G2期 [編集]
次に細胞は。有糸分裂前の最後の期間であるG2期に入る。G2期では再び盛んなタンパク質合成が行われ、有糸分裂に必要な微小管が主に作られる。一般に間期の中ではG2期が最も短く、例えばヒトの細胞では多くの場合4～5時間で終了する。G2期にはG2/Mチェックポイントがあり、細胞がM期に進めるかどうか判断している。
静止期(G0期) [編集]
G0期は、細胞分裂も分裂の準備も行われていないG1期が延長している状態ととも、細胞周期から分かれた活動停止状態とも捉えられている[要出典]。また、神経細胞や心筋細胞などは、細胞分化の果てに有糸分裂の後分裂を止め、成熟し、残りの寿命期間を本来の機能を発揮し続ける。これらの細胞にとってG0期は細胞周期外の非分裂状態にあることからG0期は「有糸分裂後」とも言われることもある。細胞質分裂をしない多核筋細胞もG0期にあると表現される。「有糸分裂後」という用語は、時折G0期と細胞の老化の両方を示す際に使われる。多細胞真核生物における非増殖性細胞は一般的にG1期からG0期に入り、長期に、時には（神経細胞の場合などは特に）無制限にG0期にとどまることがある。完全に細胞分化した細胞のほとんどはG0期に入る。細胞の老化は、子孫細胞が成長できなくなるようなDNAの損傷や劣化に反応してなる状態である。細胞の老化とは、損傷を受けた細胞を自己破壊するアポトーシスの生化学的代替手段ともいえる。
細胞周期の調節 [編集]
細胞周期エンジン Cdk/サイクリン複合体 [編集]
細胞周期を逆行したり、同じphaseを繰り返したりしないように、細胞周期の進行は、Cdk(cyclin-dependent kinase, サイクリン依存性キナーゼ)とサイクリン(cyclin)の複合体によって制御されている。Cdk/サイクリン複合体は、細胞周期を前に進めることから、細胞周期エンジン(cell cycle engine)と呼ばれる。どのphaseから先に進むかによって、必要とされるCdk/サイクリン複合体が異なる。G1期からS期へ進むにはCdk2/Cyclin E複合体、S期からG2期への進行にはCdk2/Cyclin A複合体、G2期からM期への移行にはCdc2/Cyclin B複合体の活性が必要である。必要なときに必要な複合体のみ活性化するために、細胞内では、各サイクリンの転写の制御やユビキチン依存的な分解、Cdkはリン酸化・脱リン酸化などの修飾による活性の制御が行われている。
細胞周期チェックポイント [編集]
詳細は「細胞周期チェックポイント」を参照
正常な細胞分裂を保障するために、G1/S期など重要なところで細胞周期の進行を正常に行えるか監視するポイントがあり、これを細胞周期チェックポイント機構という。 細胞周期チェックポイントは、DNA未複製チェックポイント、紡錘体集合チェックポイント、染色体分離チェックポイント、DNA損傷チェックポイントからなる。
- DNA未複製チェックポイン ト
- DNA未複製チェックポイントは、DNAの複製が完了して分裂期へと進む準備が整っているかを監視している。DNAの複製が未完了であると、ATR-Chk1依存的にM期への移行に必要なCdk/サイクリン複合体の活性化を阻害し、細胞 周期を停止させる。
- 紡錘体集合チェックポイント
- 紡錘体集合チェックポイントは、M期後期で、紡錘体の形成が正常で分裂期の後期に移行できる状況かをチェックしている。紡錘体の形成に失敗していると、Mad2が微小管と結合していない動原体依存的に活性化され、分裂後期開始に必要なCdc20の活性を阻害し、染色体の分裂を停止する。
- 染色体分離チェックポイント
- 染色体分離チェックポイントは、M期終期に、正常な染色体分配がなされたかをチェックしている。染色体分配に失敗していると、Cdc2/Cyclin B複合体が活性を失わず、細胞質分裂に移れない。
- DNA損傷チェックポイント
関連項目 [編集]
脚注 [編集]
- ^ 名称はMitosis(有糸分裂)に由来するが、Ｍ期は有糸分裂と続く細胞質分裂を含めた1個の母細胞が2個の娘細胞に分かれる分裂過程全体を示す。
- ^ De Souza CP, Osmani SA (2007). “Mitosis, not just open or closed”. Eukaryotic Cell 6 (9): 1521–7. doi:10.1128/EC.00178-07. PMID 17660363.
- ^ Lilly M, Duronio R (2005). “New insights into cell cycle control from the Drosophila endocycle”. Oncogene 24 (17): 2765–75. doi:10.1038/sj.onc.1208610. PMID 15838513.
- ^ Smith JA, Martin L (April 1973). “Do cells cycle?”. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 70 (4): 1263–7. PMC 433472. PMID 4515625.
- ^ a b Harvey Lodish; Paul Matsudaira; Monty Krieger; Arnold Berk; Chris A. Kaiser (2005). 分子細胞生物学. 石浦章一; 須藤和夫; 丸山工作; 石川統; 野田春彦 (5th ed.). 東京化学同人. ISBN 978-4807906154.
- ^ Wu RS, Bonner WM (December 1981). “Separation of basal histone synthesis from S-phase histone synthesis in dividing cells”. Cell 27 (2 Pt 1): 321–30. doi:10.1016/0092-8674(81)90415-3. PMID 7199388.
- ^ Nelson DM, Ye X, Hall C, Santos H, Ma T, Kao GD, Yen TJ, Harper JW, Adams PD (November 2002). “Coupling of DNA synthesis and histone synthesis in S phase independent of cyclin/cdk2 activity”. Mol. Cell. Biol. 22 (21): 7459–72. PMC 135676. PMID 12370293.
- ^ Cameron IL, Greulich RC (July 1963). “Evidence for an essentially constant duration of DNA synthesis in renewing epithelia of the adult mouse”. J. Cell Biol. 18: 31–40. PMC 2106275. PMID 14018040.
- ^ Huang, J. H.; Park, I.; Ellingson, E.; Littlepage, L. E.; Pellman, D, (2001). “Activity of the APC Cdh1 form of the anaphase-promoting complex persists until S phase and prevents the premature expression of Cdc20p”. Journal of Cell Biology 154: 85–94. doi:10.1083/jcb.200102007. PMC 2196868. PMID 11448992.
参考図書 [編集]
- 田村隆明, 山本雅・編集 『改定第2版 分子生物学イラストレイテッド』 羊土社、2003年。ISBN 978-4-89706-353-9。
- G. KARP・著, 山本正幸, 渡辺雄一郎, 児玉有希・訳 『カープ 分子細胞生物学 第4版』 東京化学同人、2006年。ISBN 4-8079-0641-0。
- Michelle D. Garrett (2001). “Cell cycle control and cancer”. CURRENT SCIENCE 81: 515-522.
- Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P 『細胞の分子生物学』 中村桂子, 中塚公子, 宮下 悦子, 松原謙一, 羽田裕子, 青山聖子, 滋賀陽子, 滝田郁子、ニュートンプレス、2010年（原著2008年）、第5版。ISBN 978-4315518672。
- Krieger M, Scott MP; Matsudaira PT, Lodish HF, Darnell JE, Zipursky L, Kaiser C; Berk A 『分子細胞生物学』 石浦章一, 須藤和夫, 丸山工作, 石川統, 野田春彦、東京化学同人、New York、2005年（原著2004年）、第5版。ISBN 978-4807906154。
- Watson JD, Baker TA, Bell SP, Gann A, Levine M, Losick R 『ワトソン 遺伝子の分子生物学』 中村桂子, 滝田郁子, 宮下悦子, 滋賀陽子, 中塚公子、東京電機大学出版局、San Francisco、2006年（原著2004年）、第5版。ISBN 978-4501621209。
外部リンク [編集]
- 細胞分裂と細胞周期東京医科歯科大学
- 細胞周期とチェックポイント福岡大学理学部化学科機能生物化学研究室
- 細胞周期、細胞分裂役に立つ薬の情報～専門薬学
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