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ヌクレオシド修飾メッセンジャーRNA（ヌクレオシドしゅうしょくメッセンジャーアールエヌエー、英語: Nucleoside-modified messenger RNA、略称modRNA）は、一部のヌクレオシドが、他の天然修飾ヌクレオシドまたは合成ヌクレオシド類似体に置換された合成メッセンジャーRNA（mRNA）である^[1]。modRNAは、特定の細胞において目的のタンパク質の分泌を促進するために使用される。重要な応用例としてmRNAワクチンの開発があり、COVID-19ワクチン（BNT162b2、mRNA-1273など）として承認された。

背景

mRNAは、デオキシリボ核酸（DNA）鋳型に従ってヌクレオチド構成単位からリボ核酸（RNA）鎖を合成することによって生成される。これは、転写と呼ばれる過程で^[2]、RNAポリメラーゼに供給されるビルディングブロック（構成単位）に、標準的なアデノシン、シチジン、グアノシン、ウリジンのヌクレオシドではなく、プソイドウリジンなどの非標準的なヌクレオシドが含まれている場合、生成されるmRNAはヌクレオシド修飾されていると表現される^[3]。

タンパク質の生産は、mRNA上でのリボソームの集合から始まる。mRNAは、翻訳と呼ばれるタンパク質生合成の過程で遺伝暗号に基づいてアミノ酸配列を指定することにより、タンパク質合成の青写真として機能する^[4]。

原理

細胞が通常は産生しないタンパク質を産生するように細胞を誘導するために、転写の必要性を回避して、細胞の細胞質に異種mRNAを導入することが可能である。言い換えれば、外来タンパク質の青写真が細胞に「潜り込み」されているのです。ただし、この目標を達成するには、外来mRNAの浸透と翻訳を妨げる細胞システムをバイパスする必要がある。従来の未修飾のmRNAを分解するリボヌクレアーゼ（RNaseとも呼ばれる）と呼ばれるほぼ遍在する酵素がある^[5]。自然免疫系受容体であるトール様受容体（TLR）7やTLR8など、エンドソーム膜に存在する外来mRNAに対する細胞内バリアもある。 TLR7やTLR8のようなRNAセンサーは、細胞内のタンパク質合成を劇的に減らし、インターフェロンやTNF-αなどのサイトカインの放出を引き起こし、その影響が強いとプログラムされた細胞死（アポトーシス）を引き起こす^[6] 。

外因性RNAの炎症性は、mRNAのヌクレオシドを修飾することで隠すことができる。たとえば、ウリジンはプソイドウリジン（Ψ）やN¹-メチルプソイドウリジン（m1Ψ）などの同様のヌクレオシドに置き換えることができ、シトシンは5-メチルシトシンに置き換えることができる。N¹-メチルプソイドウリジンと5-メチルシトシンは自然には発生しないが、プソイドウリジンは自然に発生する。これらの修飾ヌクレオシドを含めると、mRNAの二次構造が変化し、効果的な翻訳を可能にしながら、自然免疫系による認識を低下させる可能性がある。

非翻訳領域の重要性

通常のmRNAは、実際のタンパク質のアミノ酸を、コードしないセクションで開始および終了する。 mRNA鎖の5 'および3'末端にあるこれらの配列は、非翻訳領域（UTR）と呼ばれる。鎖末端にある2つのUTRは、mRNAとmodRNAの安定性、および翻訳の効率、つまり生成されるタンパク質の量に不可欠である。 modRNAの合成中に適切なUTRを選択することにより、標的細胞での標的タンパク質の産生を最適化することができる^[5]^[7]。

送達

特定の標的細胞へのmodRNAの導入にはさまざまな困難が伴う。まず、modRNAはリボヌクレアーゼから保護する必要がある^[5]。これは、例えば、リポソームで包むことによって達成することができ、このような「パッケージング」は、modRNAが標的細胞に確実に吸収されるようにするのにも役立つ。たとえばワクチンに使用する場合に役立つ。ナノ粒子は樹状細胞とマクロファージに取り込まれ、どちらも免疫系の活性化に重要な役割を果たす^[8]。

さらに、適用されるmodRNAが特定の体細胞に特異的に導入されることが望ましい場合がある。これは、心筋細胞が増殖するように刺激される場合に当てはまり、パッケージ化されたmodRNAは、冠状動脈に動脈内に直接注入することができる^[9]。

危険性

modRNAが標的細胞以外の細胞に侵入すると、望ましくない影響が生じる可能性がある。たとえば、コード化されたタンパク質が心筋細胞を刺激して増殖させると考えられているが、他の細胞で誤って生成された場合、これは悪性増殖につながる可能性がある。ただし、このような悪影響は、通常のmRNAと比較して安定性が向上しているにもかかわらず、modRNAがコードするタンパク質と同様に、最終的に分解されるという事実によって時間的に制限される。

また、細胞のゲノムの変化、すなわち突然変異は、癌（がん）の発症などの結果を引き起こす可能性があると主張されている。ただし、遺伝情報は細胞核にDNA（RNAではなく）として存在し、 modRNAは細胞核に入ることはない^[7]。さらに、細胞質に導入された外因性mRNAがmRNAからDNAに逆転写されるという証拠はない^[要出典]。逆転写酵素（HIV（エイズウイルス）など^[10]）を産生するウイルスがヒトに存在し、これらの逆転写酵素がmodRNAの逆転写を行うために、これらのウイルスの逆転写酵素は非常に特異的であり、ウイルス自身のRNAのみを転写する^[11]。

応用

ワクチン

「RNAワクチン」も参照

重要な応用分野はmRNAワクチンであり、ヒトでの使用が承認された最初の候補は、SARS-CoV-2に対処するためのCOVID-19ワクチンの製造であった^[12]。COVID-19ワクチンの例バイオンテック / Pfizer / Fosun International（BNT162b2）、Curevac（CVnCoV）^[13]、モデルナ（mRNA-1273）の協力により開発されたものである^[14]^[15]。

組織再生

modRNAの他の可能な用途には、損傷した心筋組織の再生^[16]^[17]および癌治療が含まれる。

脚注

^ “Synthetic chemically modified mRNA (modRNA): toward a new technology platform for cardiovascular biology and medicine”. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 5 (1): a014035. (October 2014). doi:10.1101/cshperspect.a014035. PMC 4292072. PMID 25301935.
^ Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walter, Peter (2002) (英語). From DNA to RNA (4 ed.). Garland Science
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^ ^a ^b ^c Schlake, T; Thess, A; Fotin-Mleczek, M; Kallen, KJ (November 2012). “Developing mRNA-vaccine technologies.”. RNA Biology 9 (11): 1319–30. doi:10.4161/rna.22269. PMC 3597572. PMID 23064118.
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[1] “Synthetic chemically modified mRNA (modRNA): toward a new technology platform for cardiovascular biology and medicine”. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 5 (1): a014035. (October 2014). doi:10.1101/cshperspect.a014035. PMC 4292072. PMID 25301935.

[2] Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walter, Peter (2002) (英語). From DNA to RNA (4 ed.). Garland Science

[pmid27987145-3] “Nucleoside Modified mRNA Vaccines for Infectious Diseases”. RNA Vaccines. Methods in Molecular Biology. 1499. Clifton, N.J.. (2017). pp. 109–121. doi:10.1007/978-1-4939-6481-9_6. ISBN 978-1-4939-6479-6. PMID 27987145

[4] Lodish, Harvey; Berk, Arnold; Zipursky, S. Lawrence; Matsudaira, Paul; Baltimore, David; Darnell, James (2000) (英語). The Three Roles of RNA in Protein Synthesis (4 ed.). New York: W. H. Freeman. pp. Sec 4.4

[:0-5] Schlake, T; Thess, A; Fotin-Mleczek, M; Kallen, KJ (November 2012). “Developing mRNA-vaccine technologies.”. RNA Biology 9 (11): 1319–30. doi:10.4161/rna.22269. PMC 3597572. PMID 23064118.

[6] Dalpke, A; Helm, M (June 2012). “RNA mediated Toll-like receptor stimulation in health and disease.”. RNA Biology 9 (6): 828–42. doi:10.4161/rna.20206. PMC 3495747. PMID 22617878.

[:1-7] “Improving mRNA-Based Therapeutic Gene Delivery by Expression-Augmenting 3' UTRs Identified by Cellular Library Screening”. Molecular Therapy 27 (4): 824–836. (April 2019). doi:10.1016/j.ymthe.2018.12.011. PMC 6453560. PMID 30638957.

[8] “Nanoparticle vaccines”. Vaccine 32 (3): 327–37. (January 2014). doi:10.1016/j.vaccine.2013.11.069. PMID 24295808.

[9] Carlsson, L; Clarke, JC; Yen, C; Gregoire, F; Albery, T; Billger, M; Egnell, AC; Gan, LM et al. (15 June 2018). “Biocompatible, Purified VEGF-A mRNA Improves Cardiac Function after Intracardiac Injection 1 Week Post-myocardial Infarction in Swine.”. Molecular therapy. Methods & clinical development 9: 330-346. doi:10.1016/j.omtm.2018.04.003. PMID 30038937.

[10] Hu, WS; Hughes, SH (1 October 2012). “HIV-1 reverse transcription.”. Cold Spring Harbor perspectives in medicine 2 (10). doi:10.1101/cshperspect.a006882. PMID 23028129.

[11] Choi, KH (2012). “Viral polymerases.”. Advances in experimental medicine and biology 726: 267-304. doi:10.1007/978-1-4614-0980-9_12. PMC 4711277. PMID 22297518.

[12] “Hoffnungsträger BNT162b2: Wie funktionieren mRNA-Impfstoffe?” (ドイツ語) (2020年11月10日). 2020年11月28日閲覧。

[13] “COVID-19: Über CureVacs Entwicklung eines mRNA-basierten Impfstoffs” (ドイツ語). curevac.com. CureVac (2020年11月28日). 2020年11月28日閲覧。

[14] “Moderna's Pipeline” (英語). modernatx.com. Moderna. 2020年11月28日閲覧。

[15] “SARS-CoV-2 vaccines in development”. Nature 586 (7830): 516–527. (October 2020). doi:10.1038/s41586-020-2798-3. PMID 32967006.

[16] “Modified mRNA as a Therapeutic Tool for the Heart”. Cardiovascular Drugs and Therapy 34 (6): 871–880. (December 2020). doi:10.1007/s10557-020-07051-4. PMC 7441140. PMID 32822006.

[17] “Modified mRNA directs the fate of heart progenitor cells and induces vascular regeneration after myocardial infarction”. Nature Biotechnology 31 (10): 898–907. (October 2013). doi:10.1038/nbt.2682. PMC 4058317. PMID 24013197.

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-'''ヌクレオシド修飾メッセンジャーRNA'''（{{Lang-en|Nucleoside-modified messenger RNA|links=no}}, '''modRNA'''）は、一部の[[ヌクレオシド]]が、他の天然修飾ヌクレオシドまたは合成ヌクレオシド類似体に置換された合成[[メッセンジャーRNA]]（mRNA）である<ref>{{cite journal | vauthors = Chien KR, Zangi L, Lui KO | title = Synthetic chemically modified mRNA (modRNA): toward a new technology platform for cardiovascular biology and medicine | journal = Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine | volume = 5 | issue = 1 | pages = a014035 | date = October 2014 | pmid = 25301935 | pmc = 4292072 | doi = 10.1101/cshperspect.a014035 }}</ref>。modRNAは、特定の細胞において目的のタンパク質の分泌を促進するために使用される。重要な応用例としてmRNAワクチンの開発があり、[[COVID-19ワクチン]]（BNT162b2、mRNA-1273など）として承認された。
+'''ヌクレオシド修飾メッセンジャーRNA'''（ヌクレオシドしゅうしょくメッセンジャーアールエヌエー、{{Lang-en|Nucleoside-modified messenger RNA|links=no}}、略称'''modRNA'''）は、一部の[[ヌクレオシド]]が、他の天然修飾ヌクレオシドまたは合成ヌクレオシド類似体に置換された合成[[メッセンジャーRNA]]（mRNA）である<ref>{{cite journal | vauthors = Chien KR, Zangi L, Lui KO | title = Synthetic chemically modified mRNA (modRNA): toward a new technology platform for cardiovascular biology and medicine | journal = Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine | volume = 5 | issue = 1 | pages = a014035 | date = October 2014 | pmid = 25301935 | pmc = 4292072 | doi = 10.1101/cshperspect.a014035 }}</ref>。modRNAは、特定の細胞において目的のタンパク質の分泌を促進するために使用される。重要な応用例としてmRNAワクチンの開発があり、[[COVID-19ワクチン]]（BNT162b2、mRNA-1273など）として承認された。
-[[File:Ribosome mRNA translation en.svg|thumb|[[リボソーム]]（緑色で示されている）は、mRNA（ヌクレオシドのリボンとして示されている）にコードされたタンパク質（ここでは[[アミノ酸]]を表すビーズのストリングとして示されている）を作成し、細胞の[[炎症]]を軽減するように修飾することができる]]
+[[File:Ribosome mRNA translation en.svg|thumb|[[リボソーム]]（緑色で示されている）は、mRNA（ヌクレオシドのリボンとして示されている）にコードされたタンパク質（ここでは[[アミノ酸]]を表すビーズの糸として示されている）を作成し、細胞の[[炎症]]を軽減するように修飾することができる]]
 == 背景 ==
-mRNAは、[[デオキシリボ核酸]]（[[DNA]]）テンプレートに従ってヌクレオチドビルディングブロックから[[リボ核酸]]（[[RNA]]）鎖を合成することによって生成される。これは、[[転写]]と呼ばれるプロセスで<ref>{{cite book |last1=Alberts |first1=Bruce |last2=Johnson |first2=Alexander |last3=Lewis |first3=Julian |last4=Raff |first4=Martin |last5=Roberts |first5=Keith |last6=Walter |first6=Peter |title=From DNA to RNA |date=2002 |publisher=Garland Science |edition=4 |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26887/ |language=en}}</ref>、RNA[[ポリメラーゼ]]に提供される構成要素に、[[シュードウリジン]]などの非標準ヌクレオシド（標準ヌクレオシドは[[アデノシン]]、[[シチジン]]、[[グアノシン]]、および[[ウリジン]]）が含まれる場合、結果として得られるmRNAはヌクレオシド修飾として記述される。
+mRNAは、[[デオキシリボ核酸]]（[[DNA]]）鋳型に従ってヌクレオチド構成単位から[[リボ核酸]]（[[RNA]]）鎖を合成することによって生成される。これは、[[転写]]と呼ばれる過程で<ref>{{cite book |last1=Alberts |first1=Bruce |last2=Johnson |first2=Alexander |last3=Lewis |first3=Julian |last4=Raff |first4=Martin |last5=Roberts |first5=Keith |last6=Walter |first6=Peter |title=From DNA to RNA |date=2002 |publisher=Garland Science |edition=4 |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26887/ |language=en}}</ref>、[[RNAポリメラーゼ]]に供給されるビルディングブロック（構成単位）に、標準的な[[アデノシン]]、[[シチジン]]、[[グアノシン]]、[[ウリジン]]の[[ヌクレオシド]]ではなく、[[プソイドウリジン]]などの非標準的なヌクレオシドが含まれている場合、生成されるmRNAはヌクレオシド修飾されていると表現される<ref name="pmid27987145">{{cite book | vauthors = Pardi N, Weissman D | title = RNA Vaccines | chapter = Nucleoside Modified mRNA Vaccines for Infectious Diseases | series = Methods in Molecular Biology | location = Clifton, N.J. | volume = 1499 | pages = 109–121 | date = 2017 | pmid = 27987145 | doi = 10.1007/978-1-4939-6481-9_6 | isbn = 978-1-4939-6479-6 }}</ref>。
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+タンパク質の生産は、mRNA上での[[リボソーム]]の集合から始まる。mRNAは、翻訳と呼ばれるタンパク質生合成の過程で[[遺伝暗号]]に基づいて[[アミノ酸]]配列を指定することにより、タンパク質合成の青写真として機能する<ref>{{cite book |last1=Lodish |first1=Harvey |last2=Berk |first2=Arnold |last3=Zipursky |first3=S. Lawrence |last4=Matsudaira |first4=Paul |last5=Baltimore |first5=David |last6=Darnell |first6=James |title=The Three Roles of RNA in Protein Synthesis |date=2000 |publisher=W. H. Freeman |location=New York |pages=Sec 4.4 |edition=4 |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21603 |language=en}}</ref>。
 == 原理 ==
 細胞が通常は産生しないタンパク質を産生するように細胞を誘導するために、[[転写]]の必要性を回避して、細胞の細胞質に異種mRNAを導入することが可能である。言い換えれば、外来タンパク質の青写真が細胞に「潜り込み」されているのです。ただし、この目標を達成するには、外来mRNAの浸透と翻訳を妨げる細胞システムをバイパスする必要がある。従来の未修飾のmRNAを分解する[[リボヌクレアーゼ]]（[[RNase]]とも呼ばれる）と呼ばれるほぼ遍在する[[酵素]]がある<ref name=":0">{{cite journal|last1=Schlake|first1=T|last2=Thess|first2=A|last3=Fotin-Mleczek|first3=M|last4=Kallen|first4=KJ|date=November 2012|title=Developing mRNA-vaccine technologies.|journal=RNA Biology|volume=9|issue=11|pages=1319–30|doi=10.4161/rna.22269|pmc=3597572|pmid=23064118}}</ref>。自然免疫系受容体である[[トール様受容体]]（TLR）7やTLR8など、[[エンドソーム膜]]に存在する外来mRNAに対する細胞内バリアもある。 TLR7やTLR8のようなRNAセンサーは、細胞内のタンパク質合成を劇的に減らし、[[インターフェロン]]や[[TNF-α]]などの[[サイトカイン]]の放出を引き起こし、その影響が強いとプログラムされた細胞死（[[アポトーシス]]）を引き起こす<ref>{{cite journal |last1=Dalpke |first1=A |last2=Helm |first2=M |title=RNA mediated Toll-like receptor stimulation in health and disease. |journal=RNA Biology |date=June 2012 |volume=9 |issue=6 |pages=828–42 |doi=10.4161/rna.20206 |pmid=22617878|pmc=3495747 }}</ref> 。
-外因性RNAの炎症性は、mRNAのヌクレオシドを修飾することで隠すことができる。たとえば、[[ウリジン]]は[[シュードウリジン]]（Ψ）やN1-メチル-シュードウリジン（m1Ψ）などの同様のヌクレオシドに置き換えることができ、シトシンは5-メチルシトシンに置き換えることができる。 N1-メチルシュードウリジンと5-メチルシトシンは自然には発生しないが、シュードウリジンは自然に発生する。これらの修飾ヌクレオシドを含めると、mRNAの二次構造が変化し、効果的な翻訳を可能にしながら、自然免疫系による認識を低下させる可能性がある。
+外因性RNAの炎症性は、mRNAのヌクレオシドを修飾することで隠すことができる。たとえば、[[ウリジン]]はプソイドウリジン（Ψ）や''N''<sup>1</sup>-メチルプソイドウリジン（m1Ψ）などの同様のヌクレオシドに置き換えることができ、シトシンは5-メチルシトシンに置き換えることができる。''N''<sup>1</sup>-メチルプソイドウリジンと5-メチルシトシンは自然には発生しないが、プソイドウリジンは自然に発生する。これらの修飾ヌクレオシドを含めると、mRNAの二次構造が変化し、効果的な翻訳を可能にしながら、自然免疫系による認識を低下させる可能性がある。
 == 非翻訳領域の重要性 ==
 通常のmRNAは、実際のタンパク質の[[アミノ酸]]を、コードしないセクションで開始および終了する。 mRNA鎖の5 'および3'末端にあるこれらの配列は、[[非翻訳領域]]（UTR）と呼ばれる。鎖末端にある2つのUTRは、mRNAとmodRNAの安定性、および翻訳の効率、つまり生成されるタンパク質の量に不可欠である。 modRNAの合成中に適切なUTRを選択することにより、標的細胞での標的タンパク質の産生を最適化することができる<ref name=":0" /><ref name=":1">{{cite journal | vauthors = Orlandini von Niessen AG, Poleganov MA, Rechner C, Plaschke A, Kranz LM, Fesser S, Diken M, Löwer M, Vallazza B, Beissert T, Bukur V, Kuhn AN, Türeci Ö, Sahin U | display-authors = 6 | title = Improving mRNA-Based Therapeutic Gene Delivery by Expression-Augmenting 3' UTRs Identified by Cellular Library Screening | journal = Molecular Therapy | volume = 27 | issue = 4 | pages = 824–836 | date = April 2019 | pmid = 30638957 | pmc = 6453560 | doi = 10.1016/j.ymthe.2018.12.011 | url = https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1525001618305951 }}</ref>。
-== 送達（デリバリー） ==
+== 送達 ==
 [[File:Comparing uptake of RNA and modRNA by the cell.jpg|thumb|細胞によるRNAとmodRNAの取り込みの比較]]
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 さらに、適用されるmodRNAが特定の体細胞に特異的に導入されることが望ましい場合がある。これは、[[心筋]]細胞が増殖するように刺激される場合に当てはまり、パッケージ化されたmodRNAは、[[冠状動脈]]に動脈内に直接注入することができる<ref>{{cite journal |last1=Carlsson |first1=L |last2=Clarke |first2=JC |last3=Yen |first3=C |last4=Gregoire |first4=F |last5=Albery |first5=T |last6=Billger |first6=M |last7=Egnell |first7=AC |last8=Gan |first8=LM |last9=Jennbacken |first9=K |last10=Johansson |first10=E |last11=Linhardt |first11=G |last12=Martinsson |first12=S |last13=Sadiq |first13=MW |last14=Witman |first14=N |last15=Wang |first15=QD |last16=Chen |first16=CH |last17=Wang |first17=YP |last18=Lin |first18=S |last19=Ticho |first19=B |last20=Hsieh |first20=PCH |last21=Chien |first21=KR |last22=Fritsche-Danielson |first22=R |title=Biocompatible, Purified ''VEGF-A'' mRNA Improves Cardiac Function after Intracardiac Injection 1 Week Post-myocardial Infarction in Swine. |journal=Molecular therapy. Methods & clinical development |date=15 June 2018 |volume=9 |pages=330-346 |doi=10.1016/j.omtm.2018.04.003 |pmid=30038937}}</ref>。
-== リスク ==
+== 危険性 ==
 modRNAが標的細胞以外の細胞に侵入すると、望ましくない影響が生じる可能性がある。たとえば、コード化されたタンパク質が心筋細胞を刺激して増殖させると考えられているが、他の細胞で誤って生成された場合、これは悪性増殖につながる可能性がある。ただし、このような悪影響は、通常のmRNAと比較して安定性が向上しているにもかかわらず、modRNAがコードするタンパク質と同様に、最終的に分解されるという事実によって時間的に制限される。