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イボガイン

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イボガイン
IUPAC命名法による物質名
識別
CAS番号
 83-74-9
PubChem CID: 363272
化学的データ
化学式C20H26N2O
分子量310.44
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イボガイン (ibogaine) はインドールアルカロイドの一種で長時間作用性の幻覚剤である。オピオイドなどへの依存症の治療への利用で知られる。多量に摂取すると麻痺、痙攣、死を引き起こすことがある。天然にはキョウチクトウ科の植物、特にイボガ（Tabernanthe iboga, アフリカ西部産の多年生小潅木）の根皮に多く含まれる。

処方

古くはイボガの根の皮を噛むことによって摂取されていた。販売されている形態としてはイボガイン塩酸塩の結晶や「インドラ (Indra)」という抽出物が知られる。研究用には、ばらつきの少ない結果を得るために純粋なアルカロイドの形である塩酸塩が好まれる。インドラにはイボガの根が持つ13種のアルカロイドが含まれるといわれ、アフリカの民間伝承で使われていた天然のものにより近い効果が得られる。

歴史

1901年にディボフスキ (Dybowski) とランドリン (Landrin)[1]、およびハラー (Haller) とヘッケル (Heckel) によって、それぞれ独立にイボガから単離された。植物体の標本は1800年代中ごろのアフリカ、ガボンで採取されたもので、そこではブウィティ (Bwiti) と呼ばれる宗教の儀式に使われていた。全合成は1966年にビュッヒ (Büchi) によって達成された[2]。それ以来いくつかの全合成経路が開拓されている[3]。イボガインを物質使用障害の治療薬として利用することが最初に提案されたのは1985年に認められたハワード・ロストフ (Howard Lotsof) によるアメリカ合衆国特許である[4]。イボガインがオピオイドからの離脱症状の緩和に効果を持つことは、Dzoljic らによるラットを用いた実験によって1988年に示された[5]。モルフィンの自己投与の回避に効果のあることがグリック (Glick) らの前臨床試験（1991年）[6]によって、またコカインの自己投与を低減させられることが キャッペンディーク (Cappendijk) らのラットの実験（1993年）[7]によって、それぞれ示されている。アルコール依存症の治療にも有効であるという動物実験の結果がレズヴァニ (Rezvani) により1995年に報告されている[8]。

薬物依存症のヒトの被験者においてイボガインがオピオイド離脱症状を軽減する効果を示すデータは、1999年にアルパー (Alper) らにより[9]、2000年にマッシュ (Mash) らにより報じられている[10]。しかしながら、薬物問題を持つヒトに対してイボガインの服用が統計学的に有意な期間にわたって向上していることを示すような、査読を伴う研究は未だない。

効果

低用量では中程度の効果を持つ覚醒剤として作用する。高用量では幻覚や運動失調を伴う一時的症状が見られる。最もよく研究されている長期的な治療効果は、オピオイドへの依存症を一部あるいは完全に停止させるのを助けるらしい、というものである。また、オピオイドからの離脱症状を軽減する。イボガインがアルコール、メタンフェタミン、ニコチンなど他の薬物への依存症の治療に有効な可能性があり、物質依存（化学的依存）ではなく心因性の依存に効果のあることを示唆する研究結果も示されている。クラウディオ・ナランホ (Claudio Naranjo) によって心理療法に補助的に用いられており、その仕事は The Healing Journey に著されている[11]。

薬理学

イボガインの薬理学は非常に複雑であり、多数の異なる神経伝達物質系に同時に作用することが知られている[12][13]。いずれの標的部位においても作用強度がかなり低いため、強い効果を期待しないならばたいてい体重1キログラムあたり5ミリグラム、複数の薬物依存に重度に陥っている場合には30ミリグラム/キログラムの用量で使われる。それ以上の量をヒトに対して用いた場合、治療上有用であるのか、医学上危険であるか、単に持続時間が延びるだけなのかについてはわかっていない。

作用機序と薬力学

イボガインの作用機序として、脳の腹側被蓋野 (VTA) でグリア細胞由来神経栄養因子 (GDNF) を活性化するという経路が提唱されている。この説はエタノールを用いたラットでの前臨床的研究に主に基づいており、そこでは40ミリグラム/キログラムのイボガインを投与するとGDNFによるRNA発現量が増加し、エタノールの摂取量を減らしても神経毒性や細胞死がみられなかったとしている[14]。

イボガインはα3β4ニコチン性アセチルコリン受容体に対する非競合的な受容体拮抗薬であり、中程度の親和力で結合する。他にもいくつかのα3β4拮抗薬が知られており、ブブロピオン (Zyban) やメカミラミンはニコチン依存症の治療に用いられている。このα3β4拮抗作用から依存症を低減する効果が理解できる。α3β4チャネルとNMDAチャネルは互いに似ており、管腔中にあるそれらのチャネルの結合部位には種々の同じリガンド（例えばデキストロメトルファン (DXM) など）が結合する。（多少古い物ではあるが）ある研究では、イボガインの抗依存症作用はNMDA受容体拮抗薬として作用することによる可能性があることを指摘している[15]。しかしながら、18-メトキシコロナリジン (18-MC) などのようにα3β4チャネルとNMDAチャネルに選択性を持つリガンドには活性の漸減は見られない。

オピオイドおよびグルタミン酸作動性の系に対する作用もイボガインの抗依存症効果に寄与しているのではないかと考えられている。イボガインで治療を受けた人は、投与後およそ1時間以内にオピオイド離脱症状が休止したと報告している。

イボガインは弱い5-HT2A受容体リガンド[16]、またσ2受容体拮抗薬でもある[17]。

代謝

人体ではシトクロムP450 2D6 によって速やかに代謝される。従ってイボガインそのものの効果が投与後に48時間以上続くことは期待できない。人体での主要な代謝物はノルイボガイン（12-ヒドロキシイボガミン）であり、これはメトキシ基がフェノール性のヒドロキシ基に置き換わった構造を持つ。イボガインとノルイボガインの排出半減期は共に約30分である。イボガインは脂肪中に蓄積され、放出される際にノルイボガインに代謝されると考えられている[18]。ノルイボガインの血漿中濃度はイボガインよりも高くなるため、より長時間にわたって検出され続けうる。代謝物であるノルイボガインはいくつかの受容体や輸送体に対する活性がより高い。ノルイボガインはほぼ確実に選択的セロトニン再取り込み阻害薬であり、κ-オピオイド受容体、μ-オピオイド受容体に対してそれぞれ中程度、あるいは弱い完全拮抗薬として働く。それゆえメタドンのような化合物と同様にオピエート補充療法に用いられうる。また、イボガインの自覚効果を試験した際のラットによる薬物弁別試験において、ノルイボガインはより強力な作用を持つことが示されている。

誘導体

イボガインの合成誘導体である 18-メトキシコロナリジン (18-MC) は選択的α3β4拮抗薬である。神経学者スタンリー・グリック (Stanley D. Glick, Albany) と化学者マーチン・キューネ (Martin E. Kuehne, Vermont) によって共同開発された[19]。

用途

薬物依存症

薬物嗜癖をイボガインによって治療することを支持する者たちは、公式・非公式な病院内での団体や自立支援団体を設立してきた。それらはカナダ、メキシコ、西インド諸島、コスタリカ、チェコ、フランス、スロベニア、オランダ、ブラジル、南アフリカ、イギリス、ニュージーランドに存在し、イボガインを実験的な薬剤として利用している。イボガインの性質は完全には明らかになっていないものの、最も有効な治療法として10から20ミリグラム/キログラムのイボガイン投与が想定されており、これによりオピエートからの離脱症状や欲求を絶てることがわかっている。多くのイボガイン服用者は白日夢を見ているさなかに、彼らを薬物依存に駆り立てた原因であった個人的経験、あるいは彼らの持つ恐怖や負の感情に打ち克つのを助けるような癒しの効果を持つ神秘的幻覚を体験したと報告している。治療後に薬物を断っている時期の集中的なカウンセリングや治療は大きな効果を持つであろうとされている。オピエートや他の薬物への依存症を消失させるのに、より大きな効果を持つ、イボガインを用いた12から18か月にわたる第2、第3段階を必要とする患者もいる。少数の者は数日から数週間でオピエート依存に完全に逆戻りしてしまう。イボガイン療法についての包括的論文としてロストフによる「化学的依存障害の治療におけるイボガイン：臨床における展望 (Ibogaine in the Treatment of Chemical Dependence Disorders: Clinical Perspectives)」が知られ、方法・効果・後遺症の詳細が記されている[20]。

慢性痛

1957年、チバ社（現ノバルティス）の薬学者であったヤーグ・シュナイダー (Jurg Schneider) はイボガインがモルヒネの鎮痛作用を強めることを見出した[21]。さらなる研究は打ち切られ、チバ社の研究者によるイボガイン・オピオイド相互作用におけるデータはそれ以来発表されていない。およそ50年後、パトリック・クロウパ (Patrick Kroupa) とハッティ・ウェルズ (Hattie Wells) はヒトにおけるイボガインとオピオイドを併用することによる最初の治療方法を発表し、イボガインがオピオイド系薬物への耐性を減少させることを示した[22]。クロウパらは Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies (MAPS) 誌上で彼らの調査結果を発表し、「管理」された少量のイボガイン塩酸塩によってオピオイド耐性が減少したと述べている。

退行性神経症

イボガインのようにグリア細胞由来神経栄養因子 (GDNF) の発現を促進する基質は、パーキンソン病のような神経変性疾患の治療に対して恩恵をもたらすことが知られている。GDNF群の他のリガンドも、それに類する神経変性疾患、例えば筋萎縮性側索硬化症 (ALS) やアルツハイマー病などの治療に効果がある可能性を持つとされる[23]。

副作用

治療用量においてはイボガインは24から48時間の活性期間を持つが、しばしば生理的・精神的な疲労をもたらし、運動失調を誘発する。これは20時間程度続き、より長引くこともある。悪心およびそれによる嘔吐はほとんど見られない。治療用量で起こる不快な症状はイボガインを快楽目的の薬物として魅力に乏しい物としているが、より少量では覚醒剤としての効果を持つことが知られている。浣腸でイボガインを摂取し、内臓への副作用は無かったと報告する者もいる。

イボガインは実験段階であっていまだ議論のさなかにあるものであり、治療中に致死性の不整脈が起こる可能性がある特殊な事例も示唆されている。そのような場合、患者からの自己申告があったにせよヘロインなど他の薬物を同時に摂取していたかどうかは不確かであり、また検死から確定的な証拠が得られないため、死亡率とイボガインの摂取の間の因果関係を強く疑うべきである。イボガインの服用後は心電図で不整脈が観測される。

研究

アメリカ合衆国国立薬物乱用研究所 (National Institute on Drug Abuse, NIDA) は1990年代初頭からイボガインの研究プロジェクトに資金援助を行っていた。しかし、他の報告により、非常に大量を投与すると脳に損傷を与える可能性が、また既往症をもつ患者は致死性の不整脈を起こす可能性があるとされたこと、さらにイボガインに関する研究において不適切な予算使用が行われたことから、NIDAは1995年に臨床研究へ発展させる試みを取りやめた。個別・間接的な資金提供は継続しており、しばしばイボガインに関する論文の誌上発表に際し助成金の供出元としてNIDAが挙げられている。

加えて、何年にもわたる研究成果と基本的手法の数々の大幅な変更により、2006年8月17日、幻覚剤学際研究学会 (Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies, MAPS) により資金提供を受けた研究チームが、カナダ治験審査委員会 (Canadian Institutional Review Board) から長期的観測による事例研究を遂行することの「無条件認可」を得た。その研究では、バンクーバーのイボガ・セラピー・ハウス (Iboga Therapy House) において、イボガインを用いたオピエート依存症からの脱却・治療を求めるのべ20人の被験者について物質使用による変化などの調査を行う。

法的状態

アメリカ合衆国において、イボガインは1966年にLSDやメスカリンなどと共に規制物質法においてスケジュールIに分類された。それ以来、スウェーデン、デンマーク、ベルギー、スイスなど他の国々もイボガインの販売や所持を禁止した。

2006年初め、スウェーデンにおいて、薬物依存抑止の目的にイボガインを提供する問題のための非営利基金が設立が決定された[24]。

主要なメディアでの取り扱い

アメリカの公共ラジオシリーズ This American Life の放送で2006年12月1日の週のトピックとして取りあげられた。「沈むか泳ぐか (Sink or Swin)」と題され、元薬物依存症の人物によるイボガインを使った秘密の依存症治療サービスに関する告白が述べられた。

しかしながら、主要なメディアではイボガインの性質について完全に誤解した扱われ方をしている。

  • Xファイル、第8シーズン、エピソード7 「第三の目 (Via Negativa)」。2000年12月17日初回放送。ある連続殺人者・カルトリーダーがイボガインを儀式に使い、犠牲者を殺害する。
  • CSI: 科学捜査班、第4シーズン、エピソード16 「向こうの世界を見た女 (Getting Off)」。2004年2月26日初回放送。犠牲者はイボガインを与えられ、容疑者は犠牲者を襲った時にイボガインを服用していた。

ゴンゾ・ジャーナリスト（ゴンゾ・ジャーナリズム gonzo journalism は独特の誇張表現の意）であるハンター・トンプソン (Hunter S. Thompson) は、アメリカ民主党の大統領候補であったエドマンド・マスキーは1972年の選挙運動中にイボガインを使用していた、などと主張した[25]。この件は1972年のローリング・ストーン誌の記事にも収録されている。トンプソンは彼自身もイボガインを使っていたと述べている。

脚注

[脚注の使い方]
  1. ^ Dybowski, J.; Landrin, E. (1901). "PLANT CHEMISTRY. Concerning Iboga, its excitement-producing properties, its composition, and the new alkaloid it contains, ibogaine". C. R. Acad. Sci. 133: 748. 英訳
  2. ^ Büchi, G.; Coffen, D. L.; Kocsis, K.; Sonnet, P. E.; Ziegler, F. E. (1966). "The Total Synthesis of Iboga Alkaloids". J. Am. Chem. Soc. 88 (13): 3099–3109. doi:10.1021/ja00965a039
  3. ^ Frauenfelder, C. (1999) "Neuer Zugang zu den Iboga-Alkaloiden". Thesis, ETH Zurich, Zurich, 1999; p 24. PDF.
  4. ^ US Patent 4,499,096 (1985). HTML.
  5. ^ Dzoljic, E. D. et al. (1988). "Effect of ibogaine on naloxone-precipitated withdrawal syndrome in chronic morphine-dependent rats" Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 294: 64–70 PMID 3233054.
  6. ^ Glick, S. D.; Rossman, K.; Steindorf, S.; Maisonneuve, I. M.; Carlson, J. N. (1991). "Effects and aftereffects of ibogaine on morphine self-administration in rats". Eur. J. Pharmacol 195 (3): 341–345. PMID 1868880.
  7. ^ Cappendijk, S. L. T.; Dzoljic, M. R. (1993). "Inhibitory effects of ibogaine on cocaine self-administration in rats". Eur. J. Pharm. 241: 261–265. PMID 8243561.
  8. ^ Rezvani, A.; Overstreet, D.; Lee, Y. (1995). "Attenuation of alcohol intake by ibogaine in three strains of alcohol preferring rats". Pharmacol. Biochem. Behav. 52: 615–620. PMID 8545483.
  9. ^ Alper, K. R. et al. (1999). "Treatment of acute opioid withdrawal with ibogaine". Am. J. Addict. 8 (3):234–242. PDF
  10. ^ Mash, D. C. et al. (2000). "Ibogaine: Complex Pharmacokinetics, Concerns for Safety, and Preliminary Efficacy Measures". Ann. N. Y. Acad. Sci. 914: 394–401. PDF
  11. ^ Naranjo, C. (1973). The Healing Journey. Pantheon Books: New York; Chapter V, Ibogaine: Fantasy and Reality, pp 197–231. ISBN 0394488261. HTML
  12. ^ Popik, P.; Skolnick, P. (1998). "The Pharmacology of Ibogaine and Ibogaine-Related Alkaloids". In The Alkaloids; Cordell, G. A. Ed.; Academic Press; Vol 52, Chapter 3, pp 197–231. HTML
  13. ^ Alper, K. R. (2001). "Ibogaine: A Review". The Alkaloids 56, 1–38.
  14. ^ He, D.-Y. et al. (2005). "Glial Cell Line-Derived Neurotrophic Factor Mediates the Desirable Actions of the Anti-Addiction Drug Ibogaine against Alcohol Consumption." J. Neurosci. 25 (3): 619–628. HTML
  15. ^ Popik, P.; Layer, R. T.; Skolnick, P. (1994). "The putative anti-addictive drug ibogaine is a competitive inhibitor of [3H]MK-801 binding to the NMDA receptor complex." Psychopharmacology (Berl.) 114 (4): 672–674. PMID 7531855.
  16. ^ Glick, S. D. et al. (1999). "(±)-18-Methoxycoronaridine: A Novel Iboga Alkaloid Congener Having Potential Anti-Addictive Efficacy." CNS Drug Rev. 5 (1) 27–42. PDF. 35ページを見よ。
  17. ^ Mach, R. H.; Smith, C. R.; Childers, S. R. (1995). "Ibogaine possesses a selective affinity for sigma 2 receptors". Life Sci. 57 (4): PL57–62. PMID 7603301.
  18. ^ Hough, L. B.; Bagal, A.A.; Glick, S.D. (2000). "Tissue Distribution of Ibogaine After Intraperitoneal and Subscutaneous Administration". Life Sci. 58 (7): 119–122. PMID 10849889.
  19. ^ Pace, C. J.; Glick, S. D.; Maisonneuve, I. M.; He, L. W.; Jokiel, P. A.; Kuehne, M. E.; Fleck, M. W. (2004). "Novel iboga alkaloid congeners block nicotinic receptors and reduce drug self-administration". Eur. J. Pharmacol. 492: 159–167. PMID 15178360.
  20. ^ Lotsof, H. S. (1995). "Ibogaine in the Treatment of Chemical Dependence Disorders: Clinical Perspectives". Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies V (3): 16–27. HTML
  21. ^ Schneider, J. (1957). "Tabernanthine, Ibogaine Containing Analgesic Compositions". US Patent 2,817,623. PDF
  22. ^ Kroupa, P. K.; Wells, H. (2005). "Ibogaine in the 21st Century". Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies XV (1): 21–25. PDF
  23. ^ He, D. Y.; Ron, D. (2006). "Autoregulation of glial cell line-derived neurotrophic factor expression: implications for the long-lasting actions of the anti-addiction drug, Ibogaine". FASEB J. 20 (13): 2420–2422. HTML
  24. ^ Ibogain.se. “About ibogain.se”. 2009年11月22日閲覧。
  25. ^ Thompson, H. S. (1985). Fear and Loathing: On the Campaign Trail '72.; Straight Arrow Books: San Francisco, 1973; Warner Books, 1985. ISBN 0-446-31364-5.

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