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体細胞超変異（たいさいぼうちょうへんい、英: Somatic hypermutation, SHM）もしくは体細胞超突然変異（たいさいぼうちょうとつぜんへんい）とは、適応免疫系（英語版）が微生物などの新しい外来要素に適応する手段の1つで、クラススイッチの際などに見られる細胞メカニズムである。親和性成熟（英語版）の中でも重要な一部であり、外来要素（抗原）を認識するために使用されるB細胞受容体を多様化し、免疫系が生物個体の一生を通じて新しい脅威へ適応可能とする[1]。免疫グロブリン遺伝子の可変領域に影響を与えるプログラム済み突然変異を伴う。生殖細胞系列変異（英語版）とは異なり、SHMは生物の個々の免疫細胞にのみ影響を及ぼし、子孫に遺伝することはない[2]。B細胞リンパ腫（）[3]その他の多くの癌[4][5]の発症にメカニズムに誤標的化体細胞超変異が関わっている可能性が高い。

標的化

B細胞は抗原を認識すると分裂および増殖を始める。この増殖の間に、B細胞受容体の遺伝子座は通常の頻度と比べて105倍から106倍の極めて高い頻度の突然変異を起こす[2]。変異は主に単一塩基置換の形であり、挿入と削除は一般的にはあまり起こらない。これらの変異は、DNA上の「ホットスポット」と呼ばれる箇所で重に発生するが、これらは超可変領域（英語版）に集中する。この領域は、免疫グロブリンの抗原認識に関与する部位である相補性決定領域に対応する[6]。体細胞超変異の「ホットスポット」は、変異している塩基によって異なり、Gの場合はRGYW、Cの場合はWRCY、Aの場合はWA、Tの場合はTWである[7][8]。超変異は、error-prone修復と高忠実度修復のバランスによって実現される[9]。この指向性のある超変異により、特定の外来抗原を認識して結合する能力の高い免疫グロブリン受容体を発現したB細胞の選択が可能となる[1]。

機構

シトシン
ウラシル

実験的証拠により、SHMの機構は活性化誘導シチジンデアミナーゼ(AID)と呼ばれる酵素によるDNA中のシトシンのウラシルへの脱アミノ化を伴うことが示唆されている[10][11]。その結果としてシトシン：グアニンペアはウラシル：グアニンミスマッチに直接変異する。ウラシル残基は通常DNAには見られないため、ゲノムの完全性を維持するには、これらの変異を忠実度の高い塩基除去修復酵素で修復する必要があり、ウラシル-DNAグリコシラーゼ（英語版）修復酵素によりウラシルは除去される。次に、error-prone DNAポリメラーゼによりギャップが埋められ、変異が導入される[12]。

error-prone DNAポリメラーゼは、脱アミノ化されたシトシン自体または隣接塩基対の位置に頻繁に変異を生じされる。B細胞の分裂中に、免疫グロブリン可変領域DNAは転写および翻訳され、急速に増殖するB細胞集団に変異が導入されることにより、最終的には数千のB細胞がわずかに異なる受容体を持つことになり、様々な抗原特異性を持つ受容体の中から標的抗原に最も高い親和性を持つB細胞を選択することが可能となる。そのようなB細胞が選択され、抗体を産生する形質細胞と、再感染時の免疫応答の増強に寄与する長寿命のメモリーB細胞に分化する[2]。

超変異プロセスは、生物個体自身の細胞の'signature'[訳語疑問点]に対して自己選択する細胞も利用する。この自己選択プロセスの失敗が自己免疫（英語版）反応の発生につながるという仮説がある[13]。

モデル

Developments on the viability of the two main competing molecular models on the mechanism of somatic hypermutation (SHM) since 1987 have now reached a resolution, particular molecular data published since 2000. Much of this early phase data has been reviewed by Teng and Papavasiliou[10] and additionally outlined by Di Noia and Maul,[14][15] and the SHM field data reviewed in Steele[16][17] and additionally outlined in these papers.[4][5][18][19][20][21]

DNA脱アミノ化モデル

、This can be labelled the DNA-based model. It is enzymatically focused solely on DNA substrates. The modern form, outlined in previous sections is the Neuberger "DNA deamination model" based on activation-induced cytidine deaminase (AID) and short-patch error-prone DNA repair by DNA polymerase-eta operating around AID C-to-U lesions[10][14][15] This model only partially explains the origins of the full spectrum of somatic mutations at A:T and G:C base pairs observed in SHM in B lymphocytes in vivo during an antigen-driven immune response. It also does not logically explain how strand biased mutations may be generated. A key feature is its critical dependence on the gap-filling error prone DNA repair synthesis properties of DNA polymerase-eta targeting A:T base pairs at AID-mediated C-to-U lesions or ssDNA nicks.[22][23][24] This error-prone DNA polymerase is the only known error-prone polymerase involved in SHM in vivo. What is often ignored in these studies is that this Y family DNA polymerase enzyme is also an efficient reverse transcriptase as demonstrated in in vitro assays.[20]

逆転写酵素モデル

アデノシン
ファイル:Inosine chemical structure.jpg
イノシン

The more controversial competing mechanism is an RNA/RT-based mechanism (reverse transcriptase model of SHM) which attempts to explain the production of the full spectrum of strand-biased mutations at A:T and G:C base pairs whereby mutations of A are observed to exceed mutations of T (A>>>T) and mutations of G are observed to exceed mutations of C (G>>>C). This involves error-prone cDNA synthesis via an RNA-dependent DNA polymerase copying the base modified Ig pre-mRNA template and integrating the now error-filled cDNA copy back into the normal chromosomal site. The errors in the Ig pre-mRNA are a combination of adenosine-to-inosine (A-to-I) RNA editing[18][19] and RNA polymerase II transcription elongation complex copying uracil and abasic sites (arising as AID-mediated lesions) into the nascent pre-mRNA using the transcribed (TS) DNA as the copying template strand.[21] The modern form of this mechanism thus critically depends on AID C-to-U DNA lesions and long tract error-prone cDNA synthesis of the transcribed strand by DNA polymerase-eta acting as a reverse transcriptase.[16]

The evidence for and against each mechanism is critically evaluated in Steele[16] showing that all the molecular data on SHM published since 1980 supports directly or indirectly this RNA/RT-based mechanism. Recently Zheng et al.[25] have supplied critical independent validation by showing that Adenosine Deaminase enzymes acting on RNA (ADARs) can A-to-I edit both the RNA and DNA moieties of RNA:DNA hybrids in biochemical assays in vitro. RNA:DNA hybrids of about 11 nucleotides in length are transient structures formed at transcription bubbles in vivo during RNA polymerase II elongation.

A preliminary analysis of the implications of the Zheng et al. data has been submitted as formal paper to a refereed journal by Steele and Lindley.[26] The Zheng et al.[25] data strongly imply that the RNA moiety would need to be first A-to-I RNA edited then reverse transcribed and integrated to generate the strong A>>>T strand biased mutation signatures at A:T base pairs observed in all SHM and cancer hypermutation data sets.[4][5][16][21] Editing (A-to-I) of the DNA moiety at RNA:DNA hybrids in vivo cannot explain the A>>T strand bias because such direct DNA modifications would result in T>>>A strand bias which is not observed in any SHM or cancer data set in vivo. In this regard Robyn Lindley has also recently discovered that the Ig-SHM-like strand-biased mutations in cancer genome protein-coding genes are also in "codon-context". Lindley has termed this process targeted somatic mutation (TSM) to highlight that somatic mutations are far more targeted than previously thought in somatic tissues associated with disease.[27][28] The TSM process implies an "in-frame DNA reader" whereby DNA and RNA deaminases at transcribed regions are guided in their mutagenic action, by the codon reading frame of the DNA.

関連項目

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  • クローンアネルギー
  • 免疫系
  • V(D)J遺伝子再構成
  • クラススイッチ

出典

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外部リンク

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