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「ロペラミド」の版間の差分

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en:Loperamide（2016年4月2日 土曜日 13:51:55(UTC)）を翻訳。
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<!--Clinical data-->
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| tradename = Imodium, others<ref name=Names>Drugs.com [http://www.drugs.com/international/loperamide.html International brands for loperamide] Page accessed Sept 4, 2015</ref>
| Drugs.com = {{Drugs.com|monograph|loperamide-hydrochloride}}
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<!--Pharmacokinetic data-->
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| elimination_half-life = 9-14 hours<ref name=AHFS2015/>
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<!--Chemical data-->
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| C=29 | H=33 | Cl=1 | N=2 | O=2
| molecular_weight = 477.037 g/mol (513.506 with HCl)
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'''ロペラミド'''（Loperamide、商品名：ロペミン、開発コード：R-18553）は[[下痢]]の頻度を減少させる際に用いられる経口[[止瀉薬]]の一つである<ref name=AHFS2015>{{Cite web|title=Loperamide Hydrochloride|url=http://www.drugs.com/monograph/loperamide-hydrochloride.html|publisher=The American Society of Health-System Pharmacists|accessdate=Aug 25, 2015}}</ref>。[[胃腸炎]]、[[炎症性腸疾患]]、{{仮リンク|短腸症候群|en|short bowel syndrome}}に伴う下痢の治療に頻用される。[[赤痢]]への使用は推奨されない。


一般に見られる副作用は、腹痛、[[便秘]]、傾眠、嘔吐、口内乾燥である。{{仮リンク|中毒性巨大結腸|en|toxic megacolon}}のリスクを増加させ得る<ref name=AHFS2015/>。[[妊娠]]中の女性での安全性は不明であるが、有害であるとする根拠は無い<ref name=AG2015>{{Cite web|title=Prescribing medicines in pregnancy database|url=http://www.tga.gov.au/hp/medicines-pregnancy.htm#.U1Yw8Bc3tqw|work=Australian Government|accessdate=22 April 2014|date=3 March 2014}}</ref>。授乳婦の服用は安全であると思われる<ref>{{Cite web|title=Loperamide use while Breastfeeding|url=http://www.drugs.com/breastfeeding/loperamide.html|accessdate=26 August 2015}}</ref>。この[[オピオイド]]は腸管から殆ど吸収されず、常用量では[[血液脳関門]]も通過しない<ref name=NCI2015Dic>{{Cite web|title=loperamide hydrochloride|url=http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?CdrID=41911|website=NCI Drug Dictionary|accessdate=26 August 2015}}</ref>。腸管の蠕動運動を遅くすることに因り効果を発揮する<ref name=AHFS2015/>。
'''ロペラミド'''（英:loperamide）とは[[止瀉薬]]のひとつ。[[オピオイド]]作動薬であり、吸収された薬物の90％以上が[[腸肝循環]]系に入るため腸管に特異的に作用する。[[腸]]の分泌や運動を抑制することにより食物の滞留時間を延長し、[[下痢]]を抑制する。


ロペラミドは1969年に発見され、1976年から医学用途に使用され始めた<ref>{{Cite book|last1=Patrick|first1=Graham L.|title=An introduction to medicinal chemistry|date=2013|publisher=Oxford University Press|location=Oxford|isbn=9780199697397|page=644|edition=Fifth edition.|ref=https://books.google.ca/books?id=Pj7xJRuhZxUC&pg=PA644}}</ref>。[[WHO必須医薬品モデル・リスト]]に収載されている<ref>{{Cite web|title=WHO Model List of Essential Medicines|url=http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/93142/1/EML_18_eng.pdf?ua=1|work=World Health Organization|accessdate=22 April 2014|date=October 2013}}</ref>。
== 効能・効果 ==
下痢症


== 用法・用量 ==
==効能・効果==
ロペラミドは各種の[[下痢|下痢症]]の治療に用いられる<ref>{{Cite journal | last = Hanauer| first = S. B. | title = The Role of Loperamide in [[腸粘膜|Gastrointestinal]] Disorders | journal = Reviews in Gastroenterological Disorders | date = Winter 2008 | volume = 8 | issue = 1 | pages = 15–20 | pmid = 18477966 }}</ref><ref name=pia>{{Cite web |date=2016-02 |url=http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2319001C2060_1_05/ |title=ロペミンカプセル1mg／ロペミン細粒0.1％ 添付文書 |accessdate=2016-04-09}}</ref><ref name=pic>{{Cite web |date=2016-02 |url=http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2319001C1080_1_04/ |title=ロペミン小児用細粒0.05％ 添付文書 |accessdate=2016-04-09}}</ref>。これには非特異性の急性下痢症、軽度の[[旅行者下痢|旅行者下痢症]]、過敏性腸症候群、腸切除後の慢性下痢症、（非感染性の）炎症性腸疾患に伴う下痢症、[[イリノテカン]]等を用いた癌化学療法時の下痢の治療が含まれる。{{仮リンク|回腸人工肛門造設術|en|ileostomy}}後の排泄にも[[適応外使用]]される。
ロペラミド塩酸塩として、1日1～2mgを1～2回に分割経口投与する。


赤痢、潰瘍性[[大腸炎]]急性増悪、細菌性{{仮リンク|腸炎|en|enterocolitis}}の治療には用いるべきでない<ref name="drugs.com">http://www.drugs.com/pro/loperamide.html</ref>。
== 脚注 ==
<references/>


ロペラミドは屢々{{仮リンク|ジフェノキシレート|en|diphenoxylate}}と比較される。2009年の臨床試験では、ロペラミドはジフェノキシレートよりも有効性が高く、神経系副作用の発現率が低率であった<ref>{{Cite book |last=Miftahof|first=Roustem|date=2009|title=Mathematical Modeling and Simulation in Enteric Neurobiology|trans_title= |url=http://books.google.com/books?id=3Qyd9TmOY5EC&pg=PA18&dq=#v=onepage&q&f=false|deadurl= |format= |language= |location= |publisher=World Scientific|isbn=9789812834812|page=18}}</ref><ref>{{Cite book |editor1-last=Benson|editor1-first=Al|editor2-last=Chakravarthy|editor2-first=A.|editor3-last=Hamilton|editor3-first=Stanley R.|editor4-first=Sigurdon|display-editors = 3 |editor4-last=Elin|date=2013|title=Cancers of the Colon and Rectum: A Multidisciplinary Approach to Diagnosis and Management|trans_title= |url=http://books.google.com/books?id=afb1AAAAQBAJ&pg=PA225&dq=D#v=onepage&q=D&f=false|deadurl= |format= |language= |location= |publisher=Demos Medical Publishing|isbn= 9781936287581|page=225}}</ref><ref>{{Cite book |last=Zuckerman|first=Jane N.|date=2012|title=Principles and Practice of Travel Medicine|trans_title= |url=http://books.google.com/books?id=FXxksru7IQYC&pg=PA203&dq=#v=onepage&q&f=false|deadurl= |format= |language= |location= |publisher=John Wiley & Sons|isbn=9781118392089|page=203}}</ref>。
== 参考文献 ==

*吐山豊秋著　『新編家畜薬理学 改訂版』　養賢堂　1994年　ISBN 4842594047
==副作用==
*伊藤勝昭ほか編集　『新獣医薬理学 第二版』 近代出版　2004年　ISBN 4874021018
重大な副作用として添付文書に記載されているものは、イレウス（0.1％未満）、巨大結腸、ショック、アナフィラキシー（0.1％未満）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）である<ref name=pia/><ref name=pic/>。

[[発熱]]が有る場合や血性下痢（[[赤痢]]）の場合には用いてはならない。リバウンドで[[便秘]]を起こす可能性が有る場合には使用は推奨されない。[[O157]]や[[サルモネラ]]菌等、腸壁を突き抜ける可能性を持つ微生物に因る下痢に際しては、ロペラミドは一次治療とししては{{仮リンク|禁忌|en|contraindicated}}である<ref name="drugs.com"/>。症候性''[[クロストリジウム属|C. difficile]]'' 腸炎の場合は、毒素の排出がされず{{仮リンク|中毒性巨大結腸症|en|toxic megacolon}}に陥るリスクがあるので使用されない。

ロペラミドを[[肝不全]]の患者が服用する場合は、[[初回通過効果]]が低下しているので注意が必要である<ref>{{Cite web | title = rxlist.com | year = 2005 | url = http://www.rxlist.com/imodium-drug/indications-dosage.htm |accessdate=2016-04-09}}</ref>。又、進行性[[ヒト免疫不全ウイルス|HIV]]感染症患者でウイルス性・細菌性中毒性巨大結腸症の既往の有る場合にも注意を要する。腹部膨満が現れたら、ロペラミドの服用を中止すべきである<ref name="accessdata.fda.gov">http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory</ref>。

2歳以下の幼児・乳児への投与は勧められない。6ヶ月未満の乳児及び新生児への投与は'''禁忌'''である<ref name=pic/>。

{{仮リンク|腹部膨満|en|abdominal distention}}を伴う[[イレウス]]を発現し死亡した症例が有る。これらの症例の多くは、急性[[赤痢]]、過量投与、2歳未満への投与の何れかに該当する<ref>{{Cite web | url = http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=6651 | title = Imodium (Loperamide Hydrochloride) Capsule | work = DailyMed | publisher = NIH |accessdate=2016-04-09}}</ref>。12歳以下の小児等にロペラミドを投与した臨床試験の系統的レビュー及びメタアナリシスでは、3歳未満の幼児等で重篤な有害事象が発現していた。その研究では、3歳未満の幼児等、全身性疾患、栄養不良、中等度以上の脱水、血性下痢を有する患者には投与禁忌とすべきとされた<ref>{{Cite journal | author = Li, Su-Ting T., David C. Grossman, and Peter Cummings | title = Loperamide therapy for acute diarrhea in children: systematic review and meta-analysis | journal = PLOS Medicine | volume = 4 | issue = 3 | date = 2007 | pages = e98 | pmid=17388664 | doi=10.1371/journal.pmed.0040098 | pmc=1831735}}</ref>。1990年、[[パキスタン]]で全ての小児用ロペラミド止瀉薬製剤が禁止された<ref>{{Cite web | url = http://www.essentialdrugs.org/edrug/archive/199708/msg00056.php | title = E-DRUG: Chlormezanone | publisher = Essentialdrugs.org |accessdate=2016-04-09<!--リンク切れ-->}}</ref>。

ロペラミドは[[イギリス|英国]]では[[妊娠|妊婦]]及び[[母乳栄養|授乳婦]]の服用は推奨されない<ref>http://www.nhs.uk/medicine-guides/pages/MedicineOverview.aspx?condition=Diarrhoea&medicine=imodium</ref>。米国では、ロペラミドは[[アメリカ食品医薬品局|FDA]]の[[胎児危険度分類]]Cに分類されている。ラットを用いた実験では{{仮リンク|催奇形性|en|teratogen}}は観察されなかったが、ヒトでの検討は充分になされていない<ref>http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#labelinfo</ref>。妊娠初期（第一トリメスター）にロペラミドを服用した89名の女性を対象とした前向き研究では先天異常は見られなかったが、症例数が少ないので充分とは言えない<ref>{{Cite journal | author = Einarson, A.| title = Prospective, controlled, multicentre study of loperamide in pregnancy | journal = Canadian journal of gastroenterology | volume = 14 | issue = 3 | date = 2000 | pages = 185–187 | pmid=10758415|display-authors=etal}}</ref>。ロペラミドは乳汁中に分泌されるので、授乳婦の服用も推奨されない<ref name="accessdata.fda.gov"/>。

頻度が多い事が知られているロペラミドの[[副作用]]は、便秘（1.7％〜5.3％）、眩暈（1.4％以下）、嘔気（0.7％〜3.2％）、腹部痙攣（0.5％〜3.0％）である<ref name="ReferenceA">http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2005/017694s050lbl.pdf</ref>。稀に発生する重篤な副作用には、{{仮リンク|中毒性巨大結腸症|en|toxic megacolon}}、[[イレウス]]、{{仮リンク|血管性浮腫|en|angioedema}}、アナフィラキシー、アレルギー反応、{{仮リンク|中毒性表皮壊死症|en|toxic epidermal necrolysis}}、[[スティーブンス・ジョンソン症候群]]、{{仮リンク|多形性紅斑|en|erythema multiforme}}、[[尿閉]]、[[熱中症]]がある<ref>https://online.epocrates.com/noFrame/showPage.do;jsessionid=FB4C4C42205138677A3F9E475E6C6299?method=drugs&MonographId=44&ActiveSectionId=5</ref>。ロペラミド過量投与時に最も頻繁に見られる副作用は、嘔吐、腹痛、熱感である<ref>{{Cite journal|last=Litovitz|first=T|author2=Clancy, C |author3=Korberly, B |author4=Temple, AR |author5= Mann, KV |title=Surveillance of loperamide ingestions: an analysis of 216 poison center reports.|journal=Journal of toxicology. Clinical toxicology|date=1997|volume=35|issue=1|pages=11–9|pmid=9022646 |doi=10.3109/15563659709001159}}</ref>。

===濫用===
ロペラミドはオピオイドであるが、濫用の危険は無いと思われていた<ref>{{Cite journal|last1=Baker|first1=DE|title=Loperamide: a pharmacological review.|journal=Reviews in gastroenterological disorders|date=2007|volume=7 Suppl 3|pages=S11-8|pmid=18192961}}</ref>。2012年時点では濫用の報告は無かった<ref name="Springer2012">{{Cite book|title=Mediators and Drugs in Gastrointestinal Motility II: Endogenous and Exogenous Agents|url=http://books.google.com/books?id=d-TrCAAAQBAJ&pg=PA290|date=6 December 2012|publisher=Springer Science & Business Media|isbn=978-3-642-68474-6|pages=290–}}</ref>。

しかし2015年に、超高用量ロペラミドの違法使用が報告された<ref name="MacDonaldHeiner2015">{{Cite journal|last1=MacDonald|first1=R|last2=Heiner|first2=J|last3=Villarreal|first3=J|last4=Strote|first4=J|title=Loperamide dependence and abuse.|journal=BMJ case reports|date=2 May 2015|volume=2015|pmid=25935922|doi=10.1136/bcr-2015-209705}}</ref><ref name="DierksenGonsoulin2015">{{Cite journal|last1=Dierksen|first1=Jennifer|last2=Gonsoulin|first2=Morna|last3=Walterscheid|first3=Jeffrey P.|title=Poor Manʼs Methadone|journal=The American Journal of Forensic Medicine and Pathology|volume=36|issue=4|year=2015|pages=268–270|issn=0195-7910|doi=10.1097/PAF.0000000000000201}}</ref>。同報告内ではロペラミドは「貧者のメタドン」と云われている<ref name="DierksenGonsoulin2015" />。{{仮リンク|麻薬依存症|en|opioid dependence}}、{{仮リンク|呼吸抑制|en|respiratory depression}}、{{仮リンク|緊張病|en|catatonia}}等の[[毒性]]が報告されている<ref name="MacDonaldHeiner2015" /><ref name="DierksenGonsoulin2015" />。薬物中毒治療施設に紹介された或る患者は、1日当り800mgを使用していた<ref name="MacDonaldHeiner2015" />。報告者は、『ロペラミドは多幸感を齎す作用を持ち、どのように安易に多幸感を得るかと云う情報が有る。』と述べている<ref name="MacDonaldHeiner2015" />。高用量を用いた場合でも、濫用の危険性は非常に低い<ref>{{Cite web|title=Imodium Side Effects Center|url=http://www.rxlist.com/imodium-side-effects-drug-center.htm|accessdate=3 February 2016|date=2015-04-17}}</ref>。

前述の事柄に関して、ロペラミドは“致死量に近い用量で”鎮痛効果を発揮し、サルで[[モルヒネ]]離脱症状を抑える効果が有る事が発見された<ref name="Springer2012" />。ロペラミドをP糖蛋白質阻害薬と併用すると、ロペラミド単剤よりもずっと少量で呼吸抑制等のオピオイドの効果を確実に発揮する<ref name="DasguptaLangman2012">{{Cite book|author1=Amitava Dasgupta|author2=Loralie J. Langman|title=Pharmacogenomics of Alcohol and Drugs of Abuse|url=http://books.google.com/books?id=sijOBQAAQBAJ&pg=PA5|date=23 April 2012|publisher=CRC Press|isbn=978-1-4398-5612-3|pages=5–}}</ref>。

==相互作用==
ロペラミドは[[P糖タンパク質|P糖蛋白質]]の基質であるので、P糖蛋白質阻害薬を併用するとロペラミドの濃度が上昇する<ref name="ReferenceA"/>。[[キニジン]]、[[リトナビル]]、[[ケトコナゾール]]等がそれに該当する<ref>http://www.fda.gov/drugs/developmentapprovalprocess/developmentresources/druginteractionslabeling/ucm093664.htm#PgpTransport</ref>。ロペラミドは他のP糖蛋白質基質の濃度を低下させる。例として、[[サキナビル]]の血中濃度はロペラミド併用で半減する<ref name="ReferenceA"/>。

ロペラミドは腸の蠕動運動を減少させて下痢治療効果を発揮する。その為、他の腸運動抑制薬を併用すると、便秘のリスクが増加する。これらの薬剤としては他の[[オピオイド]]、[[抗ヒスタミン薬]]、[[抗精神病薬]]、[[抗コリン薬]]が挙げられるが、それに限らない<ref>https://online.epocrates.com/noFrame/showPage.do?method=drugs&MonographId=44&ActiveSectionId=4</ref>。

==作用機序==
[[ファイル:Loperamide ball-and-stick.png|thumb|ロペラミド分子の構造]]
ロペラミドは[[オピオイド]]受容体[[アゴニスト|作動薬]]であり、大腸の[[アウエルバッハ神経叢]]に存在する[[オピオイド受容体|μ受容体]]に作用するが、[[血液脳関門]]を通過しないので、それ自身では[[中枢神経系]]には作用しない。[[モルヒネ]]と同様の機序で腸筋神経叢の活性を低下させ、腸壁の縦走及び輪状[[平滑筋]]を弛緩させる<ref>http://www.drugbank.ca/drugs/DB00836</ref><ref>http://www.drugs.com/mmx/loperamide-hydrochloride.html</ref>。この事で腸管内での内容物滞留時間が延長し、より多くの水分が吸収される。ロペラミドは腸管の運動を抑制し、{{仮リンク|胃大腸反射|en|gastrocolic reflex}}を減弱させる<ref>{{Cite book | author = Katzung, B. G. | title = Basic and Clinical Pharmacology | edition = 9th | year = 2004 | isbn = 0-07-141092-9 }}{{要ページ番号|date=September 2010}}</ref>。

===血液脳関門===
ロペラミドは[[P糖タンパク質|P糖蛋白質]]で汲み出される基質である。その為、[[血液脳関門]]で遮断されて[[中枢神経系]]が曝露を免れ、中枢への影響や依存性の問題が回避される<ref>{{Cite journal|last=Upton|first=RN|title=Cerebral uptake of drugs in humans.|journal=Clinical and experimental pharmacology & physiology|date=Aug 2007|volume=34|issue=8|pages=695–701|pmid=17600543|doi=10.1111/j.1440-1681.2007.04649.x}}</ref>。

[[キニジン]]等のP糖蛋白質阻害物質を同時に服用すると、ロペラミドは血液脳関門を通過する可能性が有る。ロペラミドとキニジンを併用すると呼吸抑制が起こり、これは中枢にオピオイドが作用している事を示唆している<ref>{{Cite journal | author = Sadeque, A. J.; Wandel, C.; He, H.; Shah, S.; Wood, A. J. | title = Increased Drug Delivery to the Brain by P-glycoprotein Inhibition | journal = Clinical Pharmacology and Therapeutics | volume = 68 | issue = 3 | pages = 231–237 |date=September 2000 | pmid = 11014404 | doi = 10.1067/mcp.2000.109156 }}</ref>。

ロペラミドはマウス、ラット、アカゲザルを用いた前臨床研究で軽度の[[身体的依存]]を形成した。ロペラミドを長期投与後突然断薬すると、軽度の離脱症状が観察された<ref>{{Cite journal | author = Yanagita, T.; Miyasato, K.; Sato, J. | title = Dependence Potential of Loperamide Studied in Rhesus Monkeys | journal = NIDA Research Monograph | volume = 27 | issue = | pages = 106–113 | year = 1979 | pmid = 121326 }}</ref><ref>{{Cite journal | author = Nakamura, H.; Ishii, K.; Yokoyama, Y.| title = [Physical Dependence on Loperamide Hydrochloride in Mice and Rats] | language = Japanese | journal = Yakugaku Zasshi | volume = 102 | issue = 11 | pages = 1074–1085 |date=November 1982 | pmid = 6892112 |display-authors=etal}}</ref>。

米国で承認された当初はロペラミドは麻薬であると考えられ、[[規制物質法]]<small>（[[:en:Controlled Substances Act|英語版]]）</small>でスケジュールIIに指定されたが、1977年7月にスケジュールVに移行され、1982年11月に規制解除された。

==開発の経緯==
ロペラミドは1969年に[[ベルギー]]で、{{仮リンク|ジフェノキシレート|en|Diphenoxylate}}（1956年）と[[フェンタニル]]（1960年）に続いて発見された<ref>{{Cite book |last1=Florey|first=Klaus|date=1991|title=Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, Volume 19|trans_title= |url=http://books.google.com/books?id=5ndDXC2L5Q8C&pg=PA342&lpg=PA342&dq=#v=onepage&q&f=false|deadurl= |format= |language= |location= |publisher=Academic Press|isbn=9780080861142|page=342}}</ref><ref>{{Cite web |publisher=ヤンセンファーマ |date=2016-03 |url=http://www.info.pmda.go.jp/go/interview/1/800155_2319001C2060_1_005_1F |title=ロペミンカプセル1mg／ロペミン細粒0.1％／ロペミン小児用細粒0.05％ インタビューフォーム |accessdate=2016-04-09}}</ref>。

ロペラミドの最初の臨床試験の結果は1973年に''[[Journal of Medicinal Chemistry]]'' に掲載された<ref>{{Cite journal | url = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4611432 | pmid = 4611432 | volume=24 | title=Loperamide (R 18 553), a novel type of antidiarrheal agent. Part 6: Clinical pharmacology. Placebo-controlled comparison of the constipating activity and safety of loperamide, diphenoxylate and codeine in normal volunteers | year=1974 | journal=Arzneimittelforschung | pages=1653–7}}</ref><ref name="ReferenceB">{{Cite journal | author = Stokbroekx, R. A.; Vanenberk, J.; Van Heertum, A. H. M. T.; Van Laar, G. M. L. W.; Van der Aa, M. J. M. C.; Van Bever, W. F. M.; Janssen, P. A. J. | title = Synthetic Antidiarrheal Agents. 2,2-Diphenyl-4-(4'-aryl-4'-hydroxypiperidino)butyramides | journal = Journal of Medicinal Chemistry | volume = 16 | issue = 7 | pages = 782–786 | year = 1973 | pmid = 4725924| doi = 10.1021/jm00265a009 }}</ref>。

[[偽薬]]対照臨床試験は1972年12月から1974年2月に掛けて実施され、1977年に{{仮リンク|英国消化器病学会|en|British Society of Gastroenterology}}編集の''{{仮リンク|Gut (医学雑誌)|en|Gut (journal)|label=Gut journal}}'' に掲載された<ref>{{Cite journal|author =P. Mainguet, R. Fiasse|title =Double-blind placebo-controlled study of loperamide (Imodium) in chronic diarrhoea caused by ileocolic disease or resection|url=http://gut.bmj.com/content/18/7/575.full.pdf|journal = {{仮リンク|Gut (journal)|en|Gut (journal)|label=Gut (journal)}}| volume = | issue = 18| pages = 575–579| year = 1977 | pmid = | doi =|archiveurl=http://www.webcitation.org/6SMqi8tfe|archivedate=2014-09-05|accessdate=2014-09-05}}</ref>。

1973年に[[アメリカ合衆国|米国]]で特許が取得され<ref>
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1988年3月には米国内で[[一般用医薬品]]として販売開始された<ref>{{Cite web |url=http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Set_Current_Drug&ApplNo=019487&DrugName=IMODIUM%20A%2DD&ActiveIngred=LOPERAMIDE%20HYDROCHLORIDE&SponsorApplicant=MCNEIL%20CONS&ProductMktStatus=2&goto=Search.DrugDetails|title=IMODIUM A-D FDA Application No.(NDA) 019487|authorlink= |authorlink2= |date= |year=1988|editor-link= |editor1-link= |editor2-link= |website= |series= |publisher=[[アメリカ食品医薬品局|Food and Drug Administration]]|location= |page= |pages= |at= |language= |trans_title= |type= |format= |arxiv= |asin= |bibcode= |doi= |doi_brokendate= |isbn= |issn= |jfm= |jstor= |lccn= |mr= |oclc= |ol= |osti= |pmc= |pmid= |rfc= |ssrn= |zbl= |id= |archiveurl=http://www.webcitation.org/6SN0GJKIu|archivedate=2014-09-05|deadurl= |accessdate=2014-09-05|quote= |ref= |separator= |postscript= |subscription= |registration=}}</ref>。

1980年代にはロペラミドドロップとシロップが存在しており、主として小児を対象に販売されていたが、[[パキスタン]]で[[イレウス]]が18例（内死亡6例）発生した事が[[世界保健機関|WHO]]から報告され、1990年に市場から回収された<ref>{{Cite web |url=http://apps.who.int/medicinedocs/index/assoc/h5785e/h5785e.pdf|title=Loperamide: voluntary withdrawal of infant fomulations |authorlink=|authorlink2= |date= |year=1990|editor-link= |editor1-link= |editor2-link= |website= |series= |publisher=WHO Drug Information Vol. 4, No. 2, 1990 |location= |pages=73–74 |at= |language= |trans_title= |type= |format= |arxiv= |asin= |bibcode= |doi= |doi_brokendate= |isbn= |issn= |jfm= |jstor= |lccn= |mr= |oclc= |ol= |osti= |pmc= |pmid= |rfc= |ssrn= |zbl= |id= |archiveurl=http://www.webcitation.org/6SOIh7Rb2|archivedate=2014-09-06|deadurl= |accessdate=2014-09-06|quote=ロペラミドドロップの主要供給者であるジョンソン&ジョンソンは、不適切使用及び過量投与に於ける危険性を考慮し、1990年3月にパキスタン国内から同製剤を回収した。業者は、ロペラミドの使われ方を鑑みて、WHOが下痢症治療プログラムを提供している世界各国からドロップのみならずシロップも回収する事を決定した。|ref= |separator= |postscript= |subscription= |registration=}}</ref>。

その後1990年から1991年に掛けて、多くの国でロペラミド含有製剤の小児（2〜5歳）への使用が制限された<ref>{{Cite book|date=2003|title=Consolidated List of Products Whose Consumption And/or Sale Have Been Banned, Withdrawn, Severely Restricted Or Not Approved by Governments, 8th Issue|trans_title= |url=http://books.google.com/books?id=leVCukUgNlsC&pg=PA131&lpg=PA131&dq=#v=onepage&q&f=true|deadurl= |format= |language= |location= |publisher=[[国際連合|United Nations]]|isbn=92-1-130230-7|pages=130–131}}</ref>。

1993年11月に、{{仮リンク|ザイディス|en|Zydis}}技術を用いたロペラミドの{{仮リンク|口腔崩壊錠|en|orally disintegrating tablet}}が上市された<ref>{{Cite web|url=http://www.thefreelibrary.com/SCHERER+ANNOUNCES+LAUNCH+OF+ANOTHER+PRODUCT+UTILIZING+ITS+ZYDIS...-a014279075|title=Scherer announces launch of another product utilizing its Zydis technology|date=1993-11-09|year=|website=|publisher=PR Newswire Association LLC|language=|archive-url =http://web.archive.org/web/20140830174558/http://www.thefreelibrary.com/SCHERER+ANNOUNCES+LAUNCH+OF+ANOTHER+PRODUCT+UTILIZING+ITS+ZYDIS...-a014279075|archive-date = 2014-08-30|accessdate=2014-08-30|quote=}}</ref><ref>{{Cite book|last1=Rathbone|first1=Michael J.|last2=Hadgraft|first2=Jonathan|last3=Roberts|first3=Michael S.|date=2002|title=Modified-Release Drug Delivery Technology|chapter=The Zydis Oral Fast-Dissolving Dosage Form|url=http://books.google.com/books?id=mw9W82MLYZ8C&pg=PA200&dq=%20janssen&f=false#v=onepage&q=janssen&f=false|location=|publisher=CRC Press|page=200|isbn=9780824708696|accessdate=2014-08-26}}</ref>。1997年6月には[[下痢]]及び[[屁|放屁]]を治療対象とする[[シメチコン]]との配合剤（チュワブル錠）が[[アメリカ食品医薬品局|FDA]]に承認された<ref>{{Cite web|url=http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Set_Current_Drug&ApplNo=020606&DrugName=IMODIUM%20MULTI%2DSYMPTOM%20RELIEF&ActiveIngred=LOPERAMIDE%20HYDROCHLORIDE%3B%20SIMETHICONE&SponsorApplicant=MCNEIL&ProductMktStatus=2&goto=Search.DrugDetails|title=IMODIUM MULTI-SYMPTOM RELIEF FDA Application No.(NDA) 020606|authorlink= |authorlink2= |date= |year=1997|editor-link= |editor1-link= |editor2-link= |website= |series= |publisher=[[アメリカ食品医薬品局|Food and Drug Administration]]|location= |page= |pages= |at= |language= |trans_title= |type= |format= |arxiv= |asin= |bibcode= |doi= |doi_brokendate= |isbn= |issn= |jfm= |jstor= |lccn= |mr= |oclc= |ol= |osti= |pmc= |pmid= |rfc= |ssrn= |zbl= |id= |archiveurl=http://www.webcitation.org/6SN2uMsx7|archivedate=2014-09-05|deadurl= |accessdate=2014-09-05|quote= |ref= |separator= |postscript= |subscription= |registration=}}</ref>。

2013年には、ロペラミドの2mg錠が[[WHO必須医薬品モデル・リスト]]に加えられた<ref>{{Cite web |url=http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/112729/1/WHO_TRS_985_eng.pdf|title=The Selection and Use of Essential Medicines: Report of the WHO Expert Committee, 2013 (including the 18th WHO Model List of Essential Medicines and the 4th WHO Model List of Essential Medicines for Children)|authorlink= |authorlink2= |date= |year=2013|editor-link= |editor1-link= |editor2-link= |website= |series= |publisher=[[世界保健機関|World Health Organization]] |location= |page= |pages= |at= |language= |trans_title= |type= |format= |arxiv= |asin= |bibcode= |doi= |doi_brokendate= |isbn= |issn= |jfm= |jstor= |lccn= |mr= |oclc= |ol= |osti= |pmc= |pmid= |rfc= |ssrn= |zbl= |id= |archiveurl=http://www.webcitation.org/6SN5GPHfe|archivedate=2014-09-05|deadurl= |accessdate=2014-09-05|quote=Other medicines added were: loperamide|ref= |separator= |postscript= |subscription= |registration=}}</ref>。

==参考資料==
{{Reflist|30em}}

==外部リンク==
* [http://imodium.com/ Imodium website]


== 関連項目 ==
== 関連項目 ==
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[[Category:ピペリジン]]
[[Category:ピペリジン]]
[[Category:アミド]]
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[[Category:合成オピオイド]]

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2016年4月9日 (土) 05:40時点における版

ロペラミド
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
発音 [loʊˈpɛrəmaɪd]
販売名 Imodium, others[1]
Drugs.com monograph
MedlinePlus a682280
胎児危険度分類
法的規制
投与経路 Oral
薬物動態データ
生物学的利用能0.3%
血漿タンパク結合97%
代謝Liver (extensive)
半減期9-14 hours[2]
排泄Faeces (30-40%), urine (1%)
識別
CAS番号
 53179-11-6 チェック
34552-83-5 (with HCl)
ATCコード A07DA03 (WHO)
A07DA05 (WHO) (oxide)
PubChem CID: 3955
IUPHAR/BPS 7215
DrugBank DB00836 ×
ChemSpider 3818 チェック
UNII 6X9OC3H4II チェック
KEGG D08144  チェック
ChEBI CHEBI:6532 ×
ChEMBL CHEMBL841 チェック
別名 R-18553
化学的データ
化学式C29H33ClN2O2
分子量477.037 g/mol (513.506 with HCl)
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ロペラミド（Loperamide、商品名：ロペミン、開発コード：R-18553）は下痢の頻度を減少させる際に用いられる経口止瀉薬の一つである[2]。胃腸炎、炎症性腸疾患、短腸症候群に伴う下痢の治療に頻用される。赤痢への使用は推奨されない。

一般に見られる副作用は、腹痛、便秘、傾眠、嘔吐、口内乾燥である。中毒性巨大結腸のリスクを増加させ得る[2]。妊娠中の女性での安全性は不明であるが、有害であるとする根拠は無い[3]。授乳婦の服用は安全であると思われる[4]。このオピオイドは腸管から殆ど吸収されず、常用量では血液脳関門も通過しない[5]。腸管の蠕動運動を遅くすることに因り効果を発揮する[2]。

ロペラミドは1969年に発見され、1976年から医学用途に使用され始めた[6]。WHO必須医薬品モデル・リストに収載されている[7]。

効能・効果

ロペラミドは各種の下痢症の治療に用いられる[8][9][10]。これには非特異性の急性下痢症、軽度の旅行者下痢症、過敏性腸症候群、腸切除後の慢性下痢症、（非感染性の）炎症性腸疾患に伴う下痢症、イリノテカン等を用いた癌化学療法時の下痢の治療が含まれる。回腸人工肛門造設術（英語版）後の排泄にも適応外使用される。

赤痢、潰瘍性大腸炎急性増悪、細菌性腸炎の治療には用いるべきでない[11]。

ロペラミドは屢々ジフェノキシレート（英語版）と比較される。2009年の臨床試験では、ロペラミドはジフェノキシレートよりも有効性が高く、神経系副作用の発現率が低率であった[12][13][14]。

副作用

重大な副作用として添付文書に記載されているものは、イレウス（0.1％未満）、巨大結腸、ショック、アナフィラキシー（0.1％未満）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）である[9][10]。

発熱が有る場合や血性下痢（赤痢）の場合には用いてはならない。リバウンドで便秘を起こす可能性が有る場合には使用は推奨されない。O157やサルモネラ菌等、腸壁を突き抜ける可能性を持つ微生物に因る下痢に際しては、ロペラミドは一次治療とししては禁忌である[11]。症候性C. difficile 腸炎の場合は、毒素の排出がされず中毒性巨大結腸症に陥るリスクがあるので使用されない。

ロペラミドを肝不全の患者が服用する場合は、初回通過効果が低下しているので注意が必要である[15]。又、進行性HIV感染症患者でウイルス性・細菌性中毒性巨大結腸症の既往の有る場合にも注意を要する。腹部膨満が現れたら、ロペラミドの服用を中止すべきである[16]。

2歳以下の幼児・乳児への投与は勧められない。6ヶ月未満の乳児及び新生児への投与は禁忌である[10]。

腹部膨満（英語版）を伴うイレウスを発現し死亡した症例が有る。これらの症例の多くは、急性赤痢、過量投与、2歳未満への投与の何れかに該当する[17]。12歳以下の小児等にロペラミドを投与した臨床試験の系統的レビュー及びメタアナリシスでは、3歳未満の幼児等で重篤な有害事象が発現していた。その研究では、3歳未満の幼児等、全身性疾患、栄養不良、中等度以上の脱水、血性下痢を有する患者には投与禁忌とすべきとされた[18]。1990年、パキスタンで全ての小児用ロペラミド止瀉薬製剤が禁止された[19]。

ロペラミドは英国では妊婦及び授乳婦の服用は推奨されない[20]。米国では、ロペラミドはFDAの胎児危険度分類Cに分類されている。ラットを用いた実験では催奇形性は観察されなかったが、ヒトでの検討は充分になされていない[21]。妊娠初期（第一トリメスター）にロペラミドを服用した89名の女性を対象とした前向き研究では先天異常は見られなかったが、症例数が少ないので充分とは言えない[22]。ロペラミドは乳汁中に分泌されるので、授乳婦の服用も推奨されない[16]。

頻度が多い事が知られているロペラミドの副作用は、便秘（1.7％〜5.3％）、眩暈（1.4％以下）、嘔気（0.7％〜3.2％）、腹部痙攣（0.5％〜3.0％）である[23]。稀に発生する重篤な副作用には、中毒性巨大結腸症、イレウス、血管性浮腫、アナフィラキシー、アレルギー反応、中毒性表皮壊死症、スティーブンス・ジョンソン症候群、多形性紅斑、尿閉、熱中症がある[24]。ロペラミド過量投与時に最も頻繁に見られる副作用は、嘔吐、腹痛、熱感である[25]。

濫用

ロペラミドはオピオイドであるが、濫用の危険は無いと思われていた[26]。2012年時点では濫用の報告は無かった[27]。

しかし2015年に、超高用量ロペラミドの違法使用が報告された[28][29]。同報告内ではロペラミドは「貧者のメタドン」と云われている[29]。麻薬依存症（英語版）、呼吸抑制、緊張病等の毒性が報告されている[28][29]。薬物中毒治療施設に紹介された或る患者は、1日当り800mgを使用していた[28]。報告者は、『ロペラミドは多幸感を齎す作用を持ち、どのように安易に多幸感を得るかと云う情報が有る。』と述べている[28]。高用量を用いた場合でも、濫用の危険性は非常に低い[30]。

前述の事柄に関して、ロペラミドは“致死量に近い用量で”鎮痛効果を発揮し、サルでモルヒネ離脱症状を抑える効果が有る事が発見された[27]。ロペラミドをP糖蛋白質阻害薬と併用すると、ロペラミド単剤よりもずっと少量で呼吸抑制等のオピオイドの効果を確実に発揮する[31]。

相互作用

ロペラミドはP糖蛋白質の基質であるので、P糖蛋白質阻害薬を併用するとロペラミドの濃度が上昇する[23]。キニジン、リトナビル、ケトコナゾール等がそれに該当する[32]。ロペラミドは他のP糖蛋白質基質の濃度を低下させる。例として、サキナビルの血中濃度はロペラミド併用で半減する[23]。

ロペラミドは腸の蠕動運動を減少させて下痢治療効果を発揮する。その為、他の腸運動抑制薬を併用すると、便秘のリスクが増加する。これらの薬剤としては他のオピオイド、抗ヒスタミン薬、抗精神病薬、抗コリン薬が挙げられるが、それに限らない[33]。

作用機序

ロペラミド分子の構造

ロペラミドはオピオイド受容体作動薬であり、大腸のアウエルバッハ神経叢に存在するμ受容体に作用するが、血液脳関門を通過しないので、それ自身では中枢神経系には作用しない。モルヒネと同様の機序で腸筋神経叢の活性を低下させ、腸壁の縦走及び輪状平滑筋を弛緩させる[34][35]。この事で腸管内での内容物滞留時間が延長し、より多くの水分が吸収される。ロペラミドは腸管の運動を抑制し、胃大腸反射（英語版）を減弱させる[36]。

血液脳関門

ロペラミドはP糖蛋白質で汲み出される基質である。その為、血液脳関門で遮断されて中枢神経系が曝露を免れ、中枢への影響や依存性の問題が回避される[37]。

キニジン等のP糖蛋白質阻害物質を同時に服用すると、ロペラミドは血液脳関門を通過する可能性が有る。ロペラミドとキニジンを併用すると呼吸抑制が起こり、これは中枢にオピオイドが作用している事を示唆している[38]。

ロペラミドはマウス、ラット、アカゲザルを用いた前臨床研究で軽度の身体的依存を形成した。ロペラミドを長期投与後突然断薬すると、軽度の離脱症状が観察された[39][40]。

米国で承認された当初はロペラミドは麻薬であると考えられ、規制物質法（英語版）でスケジュールIIに指定されたが、1977年7月にスケジュールVに移行され、1982年11月に規制解除された。

開発の経緯

ロペラミドは1969年にベルギーで、ジフェノキシレート（英語版）（1956年）とフェンタニル（1960年）に続いて発見された[41][42]。

ロペラミドの最初の臨床試験の結果は1973年にJournal of Medicinal Chemistry に掲載された[43][44]。

偽薬対照臨床試験は1972年12月から1974年2月に掛けて実施され、1977年に英国消化器病学会（英語版）編集のGut journal（英語版） に掲載された[45]。

1973年に米国で特許が取得され[46][47]、同年から販売開始された。FDAが承認したのは1976年である[48]。特許は1990年1月に失効した[49]。

1988年3月には米国内で一般用医薬品として販売開始された[50]。

1980年代にはロペラミドドロップとシロップが存在しており、主として小児を対象に販売されていたが、パキスタンでイレウスが18例（内死亡6例）発生した事がWHOから報告され、1990年に市場から回収された[51]。

その後1990年から1991年に掛けて、多くの国でロペラミド含有製剤の小児（2〜5歳）への使用が制限された[52]。

1993年11月に、ザイディス（英語版）技術を用いたロペラミドの口腔崩壊錠（英語版）が上市された[53][54]。1997年6月には下痢及び放屁を治療対象とするシメチコンとの配合剤（チュワブル錠）がFDAに承認された[55]。

2013年には、ロペラミドの2mg錠がWHO必須医薬品モデル・リストに加えられた[56]。

参考資料

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外部リンク

関連項目

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