スタウロスポリン

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(+)-スタウロスポリン
識別情報
CAS登録番号 62996-74-1
PubChem 5280487
日化辞番号 J445.409J
特性
化学式 C28H26N4O3
モル質量 466.53 g mol−1
外観 白色あるいはやや灰色がかった白色結晶性粉末
融点

240-243 °C

への溶解度 不溶
DMSOへの溶解度 可溶
エタノールへの溶解度 可溶
λmax 292 nm (MeOH)
比旋光度 [α]D +35.0 (c 1, MeOH, 25 °C)
危険性
MSDS LC Laboratories
半数致死量 LD50 6.6 mg/kg(マウス、静注)[1]
特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

スタウロスポリン(staurosporine、抗生物質AM-2282、STS)は、1977年に大村智らによってストレプトマイセス属放線菌Streptomyces staurosporeusから単離された天然物である[1]。以後、ビスインドール骨格を有する同種の化合物が50種類以上単離されている。平面構造および相対立体配置X線回折によって1978年、1981年に[2][3]、絶対立体配置も同様にX線回折によって1994年に決定された[4]

スタウロスポリンは強力なプロテインキナーゼ阻害剤である。

生理活性[編集]

スタウロスポリンは、抗菌活性から降圧作用まで幅広い生理活性を示す[5][6]。また、抗がん活性を示すことも明らかにされている[7]

スタウロスポリンはプロテインキナーゼの酵素活性を阻害することで、生理活性を示す。これは、スタウロスポリンが、酵素のアデノシン三リン酸 (ATP) 結合部位に強力に結合するためである。スタウロスポリンはプロテインキナーゼC (PKC) 阻害剤としての活性が注目されていたが、多くのキナーゼに結合して活性を阻害し選択性をほとんど示さない[8]。この特異性の欠如は臨床応用を不可能にしているが、研究のツールとしては有用である。研究では、スタウロスポリンはアポトーシスの誘導に用いられる。アポトーシス誘導の機構ははっきりと解明されていないが、カスパーゼ3の活性化によるアポトーシス誘導機構の経路が明らかにされている[9]

スタウロスポリンは様々なキナーゼ阻害剤のリード化合物・前駆体である(例: ミドスタウリン (PKC412)[10][11])。さらに、スタウロスポリンはスタウロスポリンアグリコン (K252C) の大量合成の出発原料として用いられる。K252Cは、スタウロスポリン生合成の前駆体である。

スタウロスポリン類縁体の構造を基にして開発されたPKCβアイソザイム選択的阻害剤エンザスタウリン悪性リンパ腫に対する分子標的薬として[12][13]ルボキシスタウリン糖尿病性網膜症治療薬として、臨床試験が行なわれるなどしている。

生合成[編集]

インドロカルバゾールアルカロイドのビスインドール類に分類される。これらのカルバゾールの中で、Indolo(2,3-a)carbazolesが最もよく単離され、特にIndolo(2,3-a)pyrrole(3,4-c)carbazoleが最も一般的な形である。Indolo(2,3-a)pyrrole(3,4-c)carbazoleは大きく2つのグループに分類される: 一つは、インドール環がハロゲン化され、7位炭素原子が酸化され、インドールの片方の窒素原子がβ-グリコシド結合を有する化合(例: レベッカマイシン)であり、もう一つは両方のインドールの窒素原子がグリコシル化され、ハロゲンを持たず、7位炭素原子が酸化されていない誘導体である。スタウロスポリンは2つめの、非ハロゲン化誘導体に属する[14]

スタウロスポリンの生合成は、L-トリプトファンから出発する。トリプトファンはL-アミノ酸酸化酵素StaO(FAD依存性と考えられる)によってイミンへと変換される。イミンはStaDによって未同定の不安定中間体(イミンの二量体と推定される)へと変換される。この中間体は自発的にクロモピロール酸 (chromopyrrolic acid) へと変換する。酵素VioEを持っている種では、この中間体はVioEによって酵素的に変換され、violaceinの生合成経路へ分かれる。アリル-アリルカップリングによる芳香環の形成はシトクロムP450によって触媒されると考えられている[15]

その後、P450であるStaPによるインドール環同士が環化、StaCによる脱炭酸反応によりスタウロスポリンアグリコンK252cが生成する[16]グルコースは酵素群StaA/B/E/J/I/KによってNTP-L-ristosamineに変換された後[15]、StaGによってスタウロスポリンアグリコンのインドール環の1位に付加される[17]。StaNはもう一方のインドール環に糖を分子内で結合させ、O-demethyl-N-demethyl-staurosporineが生成する。最後にStaMAによるO-メチル化、StaMBによるN-メチル化によってスタウロスポリンが生成する[17]

スタウロスポリンの生合成1

全合成[編集]

スタウロスポリンの全合成は、1995年にサミュエル・ダニシェフスキーのグループによって達成された[18][19]。その他スタウロスポリンをはじめ、類縁体の全合成が報告されている[20][21]

脚注[編集]

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  1. ^ a b Omura, S.; Iwai, Y.; Hirano, A.; Nakagawa, A.; Awaya, J.; Tsuchiya, H.; Takahashi, Y.; Masuma, R. A new alkaloid AM-2282 of Streptomyces origin taxonomy, fermentation, isolation and preliminary characterization. J. Antibiot. 1977, 30 (4), 275–282. PMID 863788.
  2. ^ Furusaki, A.; Hashiba, N.; Matsumoto, T.; Hirano, A.; Iwai, Y.; Ōmura, S. X-Ray crystal structure of staurosporine: a new alkaloid from a Streptomyces strain. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1978, 800. DOI: 10.1039/C39780000800.
  3. ^ Furusaki, A.; Hashiba, N.; Matsumoto, T.; Hirano, A.; Iwai, Y.; Ōmura, S. The Crystal and Molecular Structure of Staurosporine, a New Alkaloid from a Streptomyces Strain. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982, 55 (12), 3681-3685. DOI: 10.1246/bcsj.55.3681.
  4. ^ Funato, N.; Takayanagi, H.; Konda, Y.; Toda, Y.; Harigaya, Y.; Omura, S. Absolute configuration of staurosporine by X-ray analysis. Tetrahedron Lett. 1994, 35 (8), 1251–1254. DOI: 10.1016/0040-4039(94)88036-0.
  5. ^ Rüegg, U. T.; Burgess, G. M. Staurosporine, K-252 and UCN-01: potent but nonspecific inhibitors of protein kinases. Trends Pharmacol. Sci. 1989, 10 (6), 218-220. PMID 2672462.
  6. ^ Tamaoki, T.; Nakano, H. Potent and Specific Inhibitors of Protein Kinase C of Microbial Origin. Nature Biotechnology 1990, 8, 732-735. DOI: 10.1038/nbt0890-732.
  7. ^ Caponigro, F.; French, R. C.; Kaye, S. B. Protein kinase C: a worthwhile target for anticancer drugs?. Anticancer Drugs 1997, 8 (1), 26-33. PMID 9147607.
  8. ^ Karaman, M. W.; Herrgard, S.; Treiber, D. K.; Gallant, P.; Atteridge, C. E.; Campbell, B. T.; Chan, K. W.; Ciceri, P.; Davis, M. I.; Edeen, P. T.; Faraoni, R.; Floyd, M.; Hunt, J. P.; Lockhart, D. J.; Milanov, Z. V.; Morrison, M. J.; Pallares, G.; Patel, H. K.; Pritchard, S.; Wodicka, L. M.; Zarrinkar, P. P. A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat. Biotechnol. 2008, 26 (1), 127–132. DOI: 10.1038/nbt1358. PMID 18183025.
  9. ^ Chae, H. J.; Kang, J. S.; Byun, J. O.; Han, K. S.; Kim, D. U.; Oh, S. M.; Kim, H. M.; Chae, S. W.; Kim, H. R. Molecular mechanism of staurosporine-induced apoptosis in osteoblasts. Pharmacological Research 2000, 42 (4), 373–381. DOI: 10.1006/phrs.2000.0700. PMID 10987998.
  10. ^ Fermentek. “PKC412 (Midostaurin)” (英語). 2010年10月14日閲覧。
  11. ^ Wang, Y.; Yin, O. Q.; Graf, P.; Kisicki, J. C.; Schran, H. Dose- and Time-Dependent Pharmacokinetics of Midostaurin in Patients With Diabetes Mellitus. J Clin Pharmacol 2008, 48 (6), 763–775. DOI: 10.1177/0091270008318006. PMID 18508951.
  12. ^ NIH. “Search of enzastaurin - List Results”. ClinicalTrials.gov. 2010年10月15日閲覧。
  13. ^ 特定非営利活動法人グループ・ネクサス (2007年). “Enzastaurinの国内臨床第3相試験について”. 2010年10月15日閲覧。
  14. ^ Ryan, K. S.; Drennan, C. L. Divergent pathways in the biosynthesis of bisindole natural products. Chem. Biol. 2009, 16 (4). DOI: 10.1016/j.chembiol.2009.01.017. PMID 19389622. PMC 2711870.
  15. ^ a b Onaka, H.; Taniguchi, S.; Igarashi, Y.; Furumai, T. Cloning of the staurosporine biosynthetic gene cluster from Streptomyces sp. TP-A0274 and its heterologous expression in Streptomyces lividans. J. Antibiot. (Tokyo) 2002, 55 (12), 1063–1071. PMID 12617516.
  16. ^ Howard-Jones, A. R.; Walsh, C. T. Staurosporine and Rebeccamycin Aglycones Are Assembled by the Oxidative Action of StaP, StaC, and RebC on Chromopyrrolic Acid. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128 (37), 12289–12298. DOI: 10.1021/ja063898m.
  17. ^ a b Salas, A. P.; Zhu, L.; Sanchez, C.; Brana, A. F.; Rohr, J.; Mendez, C.; Salas, J. A. Deciphering the late steps in the biosynthesis of the anti-tumour indolocarbazole staurosporine: sugar donor substrate flexibility of the StaG glycosyltransferase. Mol. Microbiol. 2005, 58 (1), 17–27. DOI: 10.1111/j.1365-2958.2005.04777.x. PMID 16164546. PMC 2881644.
  18. ^ Link, J. T.; Raghavan, S.; Danishefsky, S. J. First Total Synthesis of Staurosporine and ent-Staurosporine. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117 (1), 552–553. DOI: 10.1021/ja00106a072.
  19. ^ Link, J. T.; Raghavan, S.; Gallant, M.; Danishefsky, S. J.; Chou, T. C.; Ballas, L. M. Staurosporine and ent-Staurosporine: The First Total Syntheses, Prospects for a Regioselective Approach, and Activity Profiles. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118 (12), 2825–2842. DOI: 10.1021/ja952907g.
  20. ^ Wood, J. L.; Stoltz, B. M.; Goodman, S. N. Total Synthesis of (+)-RK-286c, (+)-MLR-52, (+)-Staurosporine, and (+)-K252a. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118 (43), 10656–10657. DOI: 10.1021/ja9626143.
  21. ^ Kobayashi, Y.; Fujimoto, T.; Fukuyama, T. Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-K252a. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121 (27), 6501–6502. DOI: 10.1021/ja990909l.

参考文献[編集]

関連項目[編集]

外部リンク[編集]