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視床下部-下垂体-性腺軸（hypothalamic–pituitary–gonadal axis、HPG軸）とは、視床下部、脳下垂体、性腺を、あたかもこれらの個々の内分泌腺が1つの組織であるかの様に示すものである。これらの腺はしばしば協調して作用するので、生理学や内分泌学ではこれらを1つのシステムとして表現するのが便利であると考えられている。
HPG軸は、生殖系や免疫系など、体の様々なシステムの発達と制御に重要な役割を果たしている。この軸が変動すると、各腺から分泌されるホルモンが変化し、身体の局所的・全身的に多彩な影響を及ぼす。
この軸は、動物の発育、生殖、老化を制御している。性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）は、GnRHを発現する神経細胞によって視床下部から分泌される。脳下垂体前葉からは黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）が分泌され、生殖腺からはエストロゲンとテストステロンが分泌される。
卵生生物（魚類、爬虫類、両生類、鳥類など）では、HPG軸はメスでは一般的に視床下部-下垂体-性腺-肝臓軸（HPGL軸）と呼ばれている。肝臓では、卵黄タンパク質や絨毛タンパク質の多くが合成されており、卵子の成長・発育に必要なタンパク質となっている。その様な必要な肝臓タンパク質の例は、ビテロゲニンとコリオゲニンである。
HPA軸、HPG軸、HPT軸は、視床下部と下垂体が神経内分泌機能を指令する3つの経路である。
場所と制御
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視床下部は脳内にあり、GnRHを分泌する[1]。GnRHは、下垂体門脈系を経由して下垂体の前部を伝い、下垂体前葉の分泌細胞の受容体に結合する[2]。GnRHの刺激に反応して、これらの細胞は黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）を産生し血中に放出する[3]。
この2つのホルモンは、生殖腺への伝達に重要な役割を果たしている。女性の場合、FSHとLHは主に卵巣を活性化してエストロゲンとインヒビンを産生させ、月経周期と卵巣周期を調節するように作用する。エストロゲンは、視床下部でのGnRHの産生を抑制する事により、負のフィードバックループを形成する。インヒビンは、GnRH産生細胞を正に刺激する末梢性の産生ホルモンであるアクチビンを抑制する作用がある。全身の組織でも産生されるフォリスタチンは、アクチビンを抑制し、体の残りの部分が軸を制御出来るようにする。男性の場合、LHは精巣にある間質細胞を刺激してテストステロンを産生し、FSHは精子形成に関与している。男性の場合、エストロゲンは少量しか分泌されない。最近の研究では、神経ステロイド軸が存在し、大脳皮質が視床下部のGnRHの産生を調節するのに役立っている事が判ってきた[4]。
また、視床下部からの性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）分泌については、レプチンとインスリンは刺激作用、グレリンは抑制作用がある[5]。また、キスペプチンもGnRHの分泌に影響を与える[6]。
機能
生殖
HPG軸の最も重要な機能の1つは、子宮と卵巣のサイクルの制御によって生殖を調節する事である[7]。女性の場合、エストロゲン―黄体形成ホルモンの間の正のフィードバックループにより、卵巣と子宮内の卵胞が排卵と着床に向けて準備される。卵子が放出されると、空になった卵胞嚢はプロゲステロンの分泌を開始し、視床下部と下垂体前葉を抑制してエストロゲンと黄体形成ホルモンの正のフィードバックループを停止させる。妊娠した場合、胎盤がプロゲステロンの分泌を引き継ぐため、母体は再び排卵する事が出来ない。妊娠しなかった場合は、プロゲステロンの分泌が減少する事で、視床下部がGnRHの分泌を再開します。これらのホルモン量は、排卵準備の為の増殖期、排卵後の分泌期、妊娠しなかった場合の月経を引き起こす子宮（月経）周期も制御する。また、思春期に男女ともにHPG軸が活性化されると、第二次性徴が発現する。
男性の場合、GnRH、LH、FSHの分泌量は同様であるが、これらのホルモンの作用は異なっている[8]。FSHは、支持細胞を刺激してアンドロゲン結合タンパク質を放出させ、テストステロンの結合を促進する。LHは、間質細胞に結合し、テストステロンを分泌させる。テストステロンは正常な精子形成に必要であり、視床下部を抑制する。インヒビンは造精細胞で産生され、アクチビンを不活性化することで視床下部を抑制する。思春期以降、これらのホルモンの量は比較的一定して分泌される。
ライフサイクル
また、HPG軸の活性化と非活性化は、ライフサイクルの調節にも役立っている[7]。出生時にはFSHとLHのレベルが上昇し、女性は一生分の原始卵母細胞を持って生まれて来る。これらのレベルは子供の頃には低下し、低い状態が継続する。思春期になると、卵巣からエストロゲンが、精巣からテストステロンが分泌され、HPG軸が活性化される。このエストロゲンとテストステロンの活性化により、生理的、心理的な変化が生じる。一度活性化されたHPG軸は、男性の場合は一生機能し続けるが、女性の場合は調節が弱くなり、更年期を迎える。この調節不全は、主に、正のフィードバックループを作るために通常エストロゲンを産生する卵母細胞が不足している事に起因する。数年後にはHPG軸の活動が低下し、女性は生殖能力を失ってしまう[9]。
男性は死ぬまで生殖能力を維持するが、HPG軸の活動は低下していく。男性は加齢に伴い、精巣からのテストステロンの分泌量が減少し、思春期以降の性腺機能低下症と呼ばれる状態になる[8]。テストステロンの減少の原因は不明であり、現在の研究テーマとなっている。思春期以降の性腺機能低下症では、筋肉量の減少、内臓脂肪量の増加、性欲減退、インポテンツ、注意力の低下、骨折リスクの増加、精子生成の異常などが進行する。
性的二形性よび行動
性ホルモンは、脳の構造と機能に影響を与え、それが行動にも影響を与える。発育過程において、ホルモンは神経細胞のシナプス形成や移動を決定し、その結果、性的二形が生じる[10]。この様な身体的な違いが男女の行動の違いに繋がる。GnRHは、脳の構造と機能の調節に直接影響を与える事は示されていないが、ゴナドトロピン、性ホルモン、アクチビンは影響を与える事が示されている。FSHは、脳の発達と分化に重要な役割を果たしていると考えられている。
テストステロンの濃度は、向社会的行動に関係する事が示されている[11]。神経突起の発達と移動を促進する事で、シナプスの形成を助力する。アクチビンは、生涯を通じて神経の可塑性を促進し、末梢神経細胞の神経伝達物質を調節する。また、環境もホルモンと行動の相互作用に影響を与える[12]。
臨床的関連
疾患
視床下部-下垂体-性腺軸の障害は、世界保健機関（WHO）によって以下のように分類されている[13]。
遺伝子変異
HPG軸を変化させる原因には、遺伝子変異と染色体異常がある[15]。単一の突然変異は、通常、ホルモンと受容体の結合能力の変化を齎し、不活性化または過剰活性化を引き起こす。これらの変異は、GnRH、LH、FSHをコードする遺伝子やそれらの受容体に起こる。どのホルモンと受容体が結合出来ないかによって、異なる作用が生じるが、何れもHPG軸を変化させる。
例えば、GnRHをコードする遺伝子に男性の変異があると、性腺機能低下症になる可能性がある。LH受容体の機能が失われると、精巣中毒症として知られる状態になり、2～3歳で思春期を迎える事になる。LH受容体の機能が失われると、男性の仮性半陰陽の原因となる。女性の場合も同様の影響がある。ホルモンをコードする遺伝子に変異が生じた場合、ホルモン補充により思春期を開始し、継続する事が出来る。染色体の変異は、HPG軸ではなく、アンドロゲン産生に影響を与える傾向がある。
抑制
HPG軸は、ホルモン避妊薬の投与によって抑制する事が出来る。ホルモン避妊薬は、妊娠状態を模倣して妊娠を防ぐとよく言われるが、女性の生理周期の黄体期を模倣してHPG軸に働きかける事で効果を発揮する。主な有効成分は、生物学的に得られるプロゲステロンを模倣した合成プロゲスチンである。合成プロゲスチンは、視床下部からのGnRHの放出と下垂体からのLHおよびFSHの放出を妨げる為、卵巣周期が月経期に入るのを妨げ、卵胞の発育と排卵を阻止する。また、その結果、副作用の多くが妊娠中の症状に似たものとなる。また、アルツハイマー病にはホルモンの影響がある事が判っており、その予防法としても期待されている[16]。性ホルモンを利用した男性避妊も同様にアプローチする。
HPG軸は、GnRH遮断薬やGnRH作動薬の連続投与によっても抑制する事が出来、例えば以下の様な応用が可能である。
- 乳癌管理としての卵巣抑制は、乳癌細胞を刺激する可能性のあるエストロゲンが体内で生成されるのを防ぐ為に行われる。これは一般的にGnRH作動薬を継続的に投与する事で行われる。
- 体外受精における過排卵誘起の一環としての排卵抑制で、卵胞を採取する前に自然な排卵を防ぐ為に行われる。
刺激
排卵誘発は通常、最初にクエン酸クロミフェンやレトロゾールなどの抗エストロゲン薬を投与し、下垂体への負のフィードバックを減少させてFSHを増加させ、卵胞形成を増加させる目的で行われる。無排卵の主な初期治療法である。
環境因子
環境はHPG軸に大きな影響を与える。例えば、摂食障害の女性は、希発月経や続発性無月経に悩まされる。神経性食欲不振症や過食症で飢餓状態になると、HPG軸が不活性化され、女性の卵巣や子宮のサイクルが停止する。ストレス、運動、減量は、月経困難症や続発性無月経と関連している[17]。男性にも同様に、ストレスが勃起不全の原因になる等、環境要因が影響を与える。胎児期にアルコールに曝されると、胎児の発育を調節するホルモンに影響を与え、胎児性アルコール症候群を引き起こす事がある[18]。
比較解剖学
HPG軸は動物界で高度に保存されている[19]。生殖パターンは異なるかも知れないが、身体的構成要素と制御メカニズムは同じである。同じホルモンを使用しているが、進化の過程で多少の変更が加えられている。多くの研究は動物モデルを用いて行われているが、それは動物モデルが人間の制御メカニズムをよく模倣しているからである。人間は妊娠期間を隠す[訳語疑問点]唯一の種であるが、この効果はHPG軸の違いではなく、ホルモンの効果の違いである。
関連項目
出典
- ^ “Gonadotropin-releasing hormone receptors”. Endocr. Rev. 25 (2): 235–75. (April 2004). doi:10.1210/er.2003-0002. PMID 15082521.
- ^ Charlton H (June 2008). “Hypothalamic control of anterior pituitary function: a history”. J. Neuroendocrinol. 20 (6): 641–6. doi:10.1111/j.1365-2826.2008.01718.x. PMID 18601683.
- ^ “The role of hypothalamic-pituitary-gonadal hormones in the normal structure and functioning of the brain”. Cell. Mol. Life Sci. 62 (3): 257–70. (February 2005). doi:10.1007/s00018-004-4381-3. PMID 15723162.
- ^ “Identification of a regulatory loop for the synthesis of neurosteroids: a steroidogenic acute regulatory protein-dependent mechanism involving hypothalamic-pituitary-gonadal axis receptors”. J. Neurochem. 110 (3): 1014–27. (August 2009). doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06192.x. PMC 2789665. PMID 19493163.
- ^ Comninos, A. N.; Jayasena, C. N.; Dhillo, W. S. (2013). “The relationship between gut and adipose hormones, and reproduction”. Human Reproduction Update 20 (2): 153–74. doi:10.1093/humupd/dmt033. PMID 24173881.
- ^ Skorupskaite, K.; George, J. T.; Anderson, R. A. (2014). “The kisspeptin-GnRH pathway in human reproductive health and disease”. Human Reproduction Update 20 (4): 485–500. doi:10.1093/humupd/dmu009. ISSN 1355-4786. PMC 4063702. PMID 24615662.
- ^ a b Katja Hoehn; Marieb, Elaine Nicpon (2007). Human anatomy & physiology. San Francisco: Pearson Benjamin Cummings. pp. 1090–1110. ISBN 978-0-8053-5909-1
- ^ a b “The aging male hypothalamic-pituitary-gonadal axis: pulsatility and feedback”. Mol. Cell. Endocrinol. 299 (1): 14–22. (February 2009). doi:10.1016/j.mce.2008.09.005. PMC 2662347. PMID 18838102.
- ^ “The role of the brain in female reproductive aging”. Mol. Cell. Endocrinol. 299 (1): 32–8. (February 2009). doi:10.1016/j.mce.2008.11.012. PMC 2692385. PMID 19063938.
- ^ Hines M (July 1982). “Prenatal gonadal hormones and sex differences in human behavior”. Psychol Bull 92 (1): 56–80. doi:10.1037/0033-2909.92.1.56. PMID 7134329.
- ^ “Testosterone Administration Reduces Lying in Men”. PLOS ONE 7 (10): e46774. (2012). Bibcode: 2012PLoSO...746774W. doi:10.1371/journal.pone.0046774. PMC 3468628. PMID 23071635.
- ^ “Genetic, epigenetic and environmental impact on sex differences in social behavior”. Physiol. Behav. 97 (2): 157–70. (May 2009). doi:10.1016/j.physbeh.2009.02.016. PMC 2670935. PMID 19250945.
- ^ Page 54 in: Guillebaud, John; Enda McVeigh; Roy Homburg (2008). Oxford handbook of reproductive medicine and family planning. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. ISBN 978-0-19-920380-2
- ^ Baird, D. T.; Balen, A.; Escobar-Morreale, H. F.; Evers, J. L. H.; Fauser, B. C. J. M.; Franks, S.; Glasier, A.; Homburg, R. et al. (2012). “Health and fertility in World Health Organization group 2 anovulatory women”. Human Reproduction Update 18 (5): 586–599. doi:10.1093/humupd/dms019. PMID 22611175.
- ^ “Male hypogonadism”. Pituitary 11 (2): 171–80. (2008). doi:10.1007/s11102-008-0111-9. PMID 18404386.
- ^ “A luteinizing hormone receptor intronic variant is significantly associated with decreased risk of Alzheimer's disease in males carrying an apolipoprotein E epsilon4 allele”. BMC Med. Genet. 9: 37. (2008). doi:10.1186/1471-2350-9-37. PMC 2396156. PMID 18439297.
- ^ “Menstrual disorders and associated factors among adolescent girls visiting a youth clinic”. Acta Obstet Gynecol Scand 86 (1): 65–72. (2007). doi:10.1080/00016340601034970. PMID 17230292.
- ^ “Prenatal alcohol exposure: fetal programming, the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and sex differences in outcome”. J. Neuroendocrinol. 20 (4): 470–88. (April 2008). doi:10.1111/j.1365-2826.2008.01669.x. PMID 18266938.
- ^ “The origins of the vertebrate hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) and hypothalamic-pituitary-thyroid (HPT) endocrine systems: new insights from lampreys”. Gen. Comp. Endocrinol. 161 (1): 20–9. (March 2009). doi:10.1016/j.ygcen.2008.11.023. PMID 19084529.