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'''バルニジピン'''（Barnidipine、商品名：ヒポカ）とはジヒドロピリジン系の[[カルシウムチャネル遮断薬]]の一つであり、[[高血圧]]の治療に用いられる。[[脂溶性]]が高く、長時間作用型に分類される。[[塩酸]]塩が製剤化されている（日本では硬カプセル剤<ref name=pi>{{Cite web |date=2014-04 |url=http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/2149030N1027_1_14/ |title=ヒポカ5mgカプセル／ヒポカ10mgカプセル／ヒポカ15mgカプセル 添付文書 |accessdate=2016-04-26}}</ref>）。
'''バルニジピン'''({{Lang-en-short|barnidipine}})とは[[カルシウムチャネル遮断薬]]の一つ。


==作用機序==
バルニジピンは[[脂溶性]]の1,4-ジヒドロピリジン系の[[カルシウム拮抗薬]]であり、2つの[[光学活性中心]]を持つ''S'',''S''-[[異性体]]である<ref name="pmid3023614">{{Cite journal | last = Tamazawa | first = K. | coauthors = H. Arima; T. Kojima; Y. Isomura; M. Okada; S. Fujita; T. Furuya; T. Takenaka; O. Inagaki; M. Terai | title = Stereoselectivity of a potent calcium antagonist, 1-benzyl-3-pyrrolidinyl methyl 2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate. | journal = J Med Chem | volume = 29 | issue = 12 | pages = 2504-11 | month = Dic | year = 1986 | pmid = 3023614 | doi=10.1021/jm00162a013 | url=http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm00162a013}}</ref><ref name="pmid 9660520">{{Cite journal | last = van Zwieten | first = PA. | title = Pharmacological profile of barnidipine: a single optical isomer dihydropyridine calcium antagonist. | journal = Blood Press Suppl | volume = 1 | pages = 5-8 | year = 1998 | pmid = 9660520 |doi=10.1080/080370598438999 |url=http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/080370598438999?journalCode=iblo20}}</ref>。[[カルシウムチャネル]]に高い親和性を示し、特に血管壁に存在する<small>L</small>-型チャネルへの親和性が高い<ref name="pmid3023614"/><ref name="pmid 9660520"/>。カルシウム拮抗薬は[[カルシウム]]が[[細胞膜]]を通過してゆっくりと[[細胞]]内に流入する事を妨げる。

バルニジピンがカルシウムチャネル（特に<small>L</small>-型のα<sub>1</sub>サブユニット）に結合すると末梢血管抵抗が減少し、血圧が低下する。この血圧低下効果は24時間以上持続する<ref name="pmid12040247">{{Cite journal | last = Kuwajima | first = I. | coauthors = K. Abe | title = Effects of the long-acting calcium channel blocker barnidipine hydrochloride on 24-h ambulatory blood pressure. | journal = Blood Press Monit | volume = 7 | issue = 1 | pages = 63-5 | month = Feb | year = 2002 | pmid = 12040247 }}</ref>。バルニジピンに因る血圧低下では[[反射性頻拍]]<ref group="注">血圧の低下を補おうとしてベースラインの心拍数が上昇する事。</ref>が見られない<ref name="pmid11434453">{{Cite journal | last = Malhotra | first = HS. | coauthors = GL. Plosker | title = Barnidipine. | journal = Drugs | volume = 61 | issue = 7 | pages = 989-96; discussion 997-8 | year = 2001 | pmid = 11434453 }}</ref>。ラット、ブタ、イヌを用いた実験では、動脈内投与後に冠動脈血流量の増大が見られた<ref name="pmid 9660520"/><ref name="pmid10077433">{{Cite journal | last = Inagaki | first = O. | coauthors = M. Asano; T. Takenaka | title = In vitro and in vivo vasodilatory activity of barnidipine and its enantiomers. | journal = Biol Pharm Bull | volume = 22 | issue = 2 | pages = 151-6 | month = Feb | year = 1999 | pmid = 10077433 }}</ref>。その為、他の長時間型カルシウム拮抗薬と同様に、バルニジピンは冠動脈疾患を有する患者、特に高齢者には有用性が高いと考えられるが、[[罹患率]]及び[[死亡率]]への影響を直接示した臨床試験は実施されていない<ref name="pmid8924914">{{Cite journal | last = Shimada | first = S. | coauthors = Y. Nakajima; K. Yamamoto; Y. Sawada; T. Iga | title = Comparative pharmacodynamics of eight calcium channel blocking agents in Japanese essential hypertensive patients. | journal = Biol Pharm Bull | volume = 19 | issue = 3 | pages = 430-7 | month = Mar | year = 1996 | pmid = 8924914 }}</ref>。バルニジピンは脂質、アポリポ蛋白質に対しては中立的であり、糖質の恒常性や血中の主要な電解質へは影響を与えない<ref name="pmid17220472">{{Cite journal | last = Spirou | first = A. | coauthors = E. Rizos; EN. Liberopoulos; N. Kolaitis; A. Achimastos; AD. Tselepis; M. Elisaf | title = Effect of barnidipine on blood pressure and serum metabolic parameters in patients with essential hypertension: a pilot study. | journal = J Cardiovasc Pharmacol Ther | volume = 11 | issue = 4 | pages = 256-61 | month = Dic | year = 2006 | doi = 10.1177/1074248406296108 | pmid = 17220472 }}</ref>。

==薬物動態==
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バルニジピンの約3割は[[赤血球]]に結合している。[[血漿タンパク質|血漿蛋白質]]への結合率は高く（89〜95％）、血清[[アルブミン]]、α1-酸性糖蛋白質、{{仮リンク|高密度リポ蛋白質|en|High-density lipoprotein}}等に主に結合している。主として肝臓で代謝されて薬理学的に不活性となる。主な代謝経路は側鎖のN-脱ベンジル化、ピロリジンの加水分解、1,4-ジヒドロピリジンの酸化、メチルエステルの加水分解、ニトロ基の還元であり、最終的にグルクロン酸抱合されて体外に排泄される<ref name="pmid8868001">{{Cite journal | last = Teramura | first = T. | coauthors = T. Tokunaga; H. Matsumoto; T. Watanabe; S. Higuchi | title = Metabolism of barnidipine hydrochloride, a potent calcium antagonist, in rat and dog. | journal = Xenobiotica | volume = 26 | issue = 2 | pages = 177-87 | month = Feb | year = 1996 | pmid = 8868001 }}</ref>。代謝は主にCYP3A4が担当している<ref name="pmid9381730">{{Cite journal | last = Teramura | first = T. | coauthors = Y. Fukunaga; EJ. Van Hoogdalem; T. Watanabe; S. Higuchi | title = Examination of metabolic pathways and identification of human liver cytochrome P450 isozymes responsible for the metabolism of barnidipine, a calcium channel blocker. | journal = Xenobiotica | volume = 27 | issue = 9 | pages = 885-900 | month = Set | year = 1997 | doi = 10.1080/004982597240064 | pmid = 9381730 }}</ref>。

バルニジピンと代謝物群は胆汁中へ約6割が、尿中へ約4割が排出される<ref name="pmid9058533">{{Cite journal | last = Teramura | first = T. | coauthors = T. Watanabe; S. Higuchi; K. Hashimoto | title = Metabolism and pharmacokinetics of barnidipine hydrochloride, a calcium channel blocker, in man following oral administration of its sustained release formulation. | journal = Xenobiotica | volume = 27 | issue = 2 | pages = 203-16 | month = Feb | year = 1997 | doi = 10.1080/004982597240695 | pmid = 9058533 }}</ref>。軽度[[腎不全|腎障害]]（[[クレアチニン]]クリアランス（CCr）：50〜80mL/分）又は中等度腎障害（CCr：30〜50mL/分）では、腎障害の無い場合に比べて血中濃度は2倍に上昇する。

==効能・効果==
日本で承認されている効能・効果は、[[高血圧症]]、腎実質性高血圧症、腎血管性高血圧症 である<ref name=pi/>。軽度から中等度の本態性高血圧に使用され<ref name="pmid9443779">{{Cite journal | last = Imai | first = Y. | coauthors = K. Abe; A. Nishiyama; M. Sekino; K. Yoshinaga | title = Evaluation of the antihypertensive effect of barnidipine, a dihydropyridine calcium entry blocker, as determined by the ambulatory blood pressure level averaged for 24 h, daytime, and nighttime. Barnidipine Study Group. | journal = Am J Hypertens | volume = 10 | issue = 12 Pt 1 | pages = 1415-9 | month = Dic | year = 1997 | pmid = 9443779 }}</ref><ref name="pmid9660522">{{Cite journal | last = Spieker | first = C. | title = Efficacy and tolerability of once-daily barnidipine in the clinical management of patients with mild to moderate essential hypertension. | journal = Blood Press Suppl | volume = 1 | pages = 15-21 | year = 1998 | pmid = 9660522 }}</ref><ref name="pmid15853594">{{Cite journal | last = Liau | first = CS. | title = Barnidipine: a new calcium channel blocker for hypertension treatment. | journal = Expert Rev Cardiovasc Ther | volume = 3 | issue = 2 | pages = 207-13 | month = Mar | year = 2005 | doi = 10.1586/14779072.3.2.207 | pmid = 15853594 }}</ref>、成人及び高齢者の何れでも忍容性は極めて良好である<ref name="pmid11221292">{{Cite journal | last = Naber | first = FB. | coauthors = R. Häge; J. Mortelmans | title = Barnidipine monotherapy and combination therapy in older patients with essential hypertension: a long-term study. | journal = Int J Clin Pract Suppl | issue = 114 | pages = 27-35 | month = Nov | year = 2000 | pmid = 11221292 }}</ref><ref name="pmid11221289">{{Cite journal | last = Otterstad | first = JE. | coauthors = LM. Ruilope | title = Treatment of hypertension in the very old. | journal = Int J Clin Pract Suppl | issue = 114 | pages = 10-9 | month = Nov | year = 2000 | pmid = 11221289 }}</ref><ref name="pmid11221293">{{Cite journal | last = Beudeker | first = HJ. | coauthors = JW. van der Velden; EM. van der Aar | title = Interaction profile and tolerability of barnidipine. | journal = Int J Clin Pract Suppl | issue = 114 | pages = 36-40 | month = Nov | year = 2000 | pmid = 11221293 }}</ref>。[[循環器学]]分野では心不全や一部の[[狭心症]]の治療にも用いられる。

==副作用==
重大な副作用としては、アナフィラキシー様症状、過度の血圧低下、肝機能障害、黄疸が挙げられている<ref name=pi/>。[[治験]]及び市販後調査で判明した副作用発現率は4.2％で、内訳は顔面潮紅（0.6％）、動悸（0.6％）、火照り（0.6％）、[[頭痛]]（0.6％）、[[目眩]]（0.3％）等であった。他にも、末梢性[[浮腫]]、[[腹痛]]、[[吐き気|嘔気]]、勃起不全、[[嘔吐]]、[[発熱]]、[[低血糖症|低血糖]]、[[疲労|疲労感]]、[[低血圧]]、[[気管支痙攣]]、[[発疹]]、[[筋肉痛]]、[[呼吸困難]]、 [[不安]]、胸痛が起こる<ref name="pmid11221291">{{Cite journal | last = Smilde | first = JG. | title = The long-term efficacy and safety profile of barnidipine. | journal = Int J Clin Pract Suppl | issue = 114 | pages = 20-6 | month = Nov | year = 2000 | pmid = 11221291 }}</ref>。これらの症状は投与継続中に治まって行き、時には完全に消失する事も有る<ref name="pmid9660524">{{Cite journal | last = van der Velden | first = JW. | coauthors = HJ. Beudeker; M. Nishi | title = Diversity and intensity of adverse events in the treatment of hypertension with barnidipine. | journal = Blood Press Suppl | volume = 1 | pages = 27-9 | year = 1998 | pmid = 9660524 }}</ref>。特に末梢性浮腫は1ヶ月以内に、火照りや頭痛は2週間以内に消失する。稀に一過性に[[アスパラギン酸アミノ基転移酵素|AST]]や[[アラニンアミノ基転移酵素|ALT]]が、時折[[アルカリホスファターゼ|ALP]]が上昇する。

==禁忌==
妊婦又は妊娠している可能性の有る婦人には禁忌である<ref name=pi/>。製剤成分に[[過敏症]]の既往を有する患者には投与してはならない。重篤な[[肝不全]]の有る患者、腎不全（[[クレアチニンクリアランス|CCr]] < 10mL/分）の有る患者が用いる場合は慎重に使用すべきである。[[不安定狭心症]]、4週間以内の[[心筋梗塞]]、未治療の[[心不全]]、[[心原性ショック]]、[[大動脈弁狭窄症]]の場合も要注意である。バルニジピンは肝臓の酵素CYP3A群で代謝されるので、[[CYP3A4]]を阻害する薬剤である[[リトナビル]]、[[サキナビル]]、[[ケトコナゾール]]、[[イトラコナゾール]]、[[アジスロマイシン]]、[[クラリスロマイシン]]等とは併用してはならない<ref name="pmid9381730"/>。

==用法・用量==
成人では5〜10mgを朝に服用する事が勧められる<ref name=pi/>。3〜6週間の服用後、医師の判断で10〜15mgに増量出来る。英語版の添付文書では20mg迄増量出来るとしている<ref>{{Cite web |date=2013-01 |url=http://mri.medagencies.org/download/NL_H_0199_002_FinalPI_3of3.pdf |title=SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS, LABELLING AND PACKAGE LEAFLET |accessdate=2016-04-26}}</ref>。急に服用を中断すると症状が悪化する事が有るので、中止する時は徐々に減量して行く必要が有る<ref name=pi/>。

==過量投与==
急性毒性として嘔気、嘔吐、低血圧、[[高血糖症|高血糖]]、[[洞性徐脈]]、AV延長<ref group="注">第1度[[房室ブロック]]</ref>、第2度・第3度の[[房室ブロック|AVブロック]]、錯乱、稀に痙攣が有る。胃洗浄が出来る場合は出来るだけ速やかに実施すべきである。その後、対症療法及び経過観察、心電図モニタリングを行う。場合に依っては[[カルシウム]]塩の静脈内注射（0.2mg/kg体重）が必要な事が有る。

==相互作用==
筋弛緩薬（[[エペリゾン]]、[[メトカルバモール]]、{{仮リンク|トルペリゾン|en|tolperisone}}）とバルニジピン等のカルシウム拮抗薬を併用すると、相乗作用が起こり血圧低下が増強される。

==注==
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==出典==
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2016年4月26日 (火) 22:35時点における版

バルニジピン
IUPAC命名法による物質名
識別
CAS番号
 104713-75-9
ATCコード C08CA12 (WHO)
PubChem CID: 65884
ChemSpider 391959 ×
UNII 2VBY96ASWJ チェック
ChEMBL CHEMBL2103761 ×
化学的データ
化学式C27H29N3O6
分子量491.53 g/mol
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バルニジピン（Barnidipine、商品名：ヒポカ）とはジヒドロピリジン系のカルシウムチャネル遮断薬の一つであり、高血圧の治療に用いられる。脂溶性が高く、長時間作用型に分類される。塩酸塩が製剤化されている（日本では硬カプセル剤[1]）。

作用機序

バルニジピンは脂溶性の1,4-ジヒドロピリジン系のカルシウム拮抗薬であり、2つの光学活性中心を持つS,S-異性体である[2][3]。カルシウムチャネルに高い親和性を示し、特に血管壁に存在するL-型チャネルへの親和性が高い[2][3]。カルシウム拮抗薬はカルシウムが細胞膜を通過してゆっくりと細胞内に流入する事を妨げる。

バルニジピンがカルシウムチャネル（特にL-型のα1サブユニット）に結合すると末梢血管抵抗が減少し、血圧が低下する。この血圧低下効果は24時間以上持続する[4]。バルニジピンに因る血圧低下では反射性頻拍[注 1]が見られない[5]。ラット、ブタ、イヌを用いた実験では、動脈内投与後に冠動脈血流量の増大が見られた[3][6]。その為、他の長時間型カルシウム拮抗薬と同様に、バルニジピンは冠動脈疾患を有する患者、特に高齢者には有用性が高いと考えられるが、罹患率及び死亡率への影響を直接示した臨床試験は実施されていない[7]。バルニジピンは脂質、アポリポ蛋白質に対しては中立的であり、糖質の恒常性や血中の主要な電解質へは影響を与えない[8]。

薬物動態

経口投与後、腸粘膜から速やかに吸収されて全身の組織に分布する。血中濃度は服用後約6時間で最高（Cmax）に達する。血中濃度は患者毎に大きく異なる。生物学的利用能は低く、1.1％である[9]。

バルニジピンの約3割は赤血球に結合している。血漿蛋白質への結合率は高く（89〜95％）、血清アルブミン、α1-酸性糖蛋白質、高密度リポ蛋白質（英語版）等に主に結合している。主として肝臓で代謝されて薬理学的に不活性となる。主な代謝経路は側鎖のN-脱ベンジル化、ピロリジンの加水分解、1,4-ジヒドロピリジンの酸化、メチルエステルの加水分解、ニトロ基の還元であり、最終的にグルクロン酸抱合されて体外に排泄される[10]。代謝は主にCYP3A4が担当している[11]。

バルニジピンと代謝物群は胆汁中へ約6割が、尿中へ約4割が排出される[12]。軽度腎障害（クレアチニンクリアランス（CCr）：50〜80mL/分）又は中等度腎障害（CCr：30〜50mL/分）では、腎障害の無い場合に比べて血中濃度は2倍に上昇する。

効能・効果

日本で承認されている効能・効果は、高血圧症、腎実質性高血圧症、腎血管性高血圧症 である[1]。軽度から中等度の本態性高血圧に使用され[13][14][15]、成人及び高齢者の何れでも忍容性は極めて良好である[16][17][18]。循環器学分野では心不全や一部の狭心症の治療にも用いられる。

副作用

重大な副作用としては、アナフィラキシー様症状、過度の血圧低下、肝機能障害、黄疸が挙げられている[1]。治験及び市販後調査で判明した副作用発現率は4.2％で、内訳は顔面潮紅（0.6％）、動悸（0.6％）、火照り（0.6％）、頭痛（0.6％）、目眩（0.3％）等であった。他にも、末梢性浮腫、腹痛、嘔気、勃起不全、嘔吐、発熱、低血糖、疲労感、低血圧、気管支痙攣、発疹、筋肉痛、呼吸困難、 不安、胸痛が起こる[19]。これらの症状は投与継続中に治まって行き、時には完全に消失する事も有る[20]。特に末梢性浮腫は1ヶ月以内に、火照りや頭痛は2週間以内に消失する。稀に一過性にASTやALTが、時折ALPが上昇する。

禁忌

妊婦又は妊娠している可能性の有る婦人には禁忌である[1]。製剤成分に過敏症の既往を有する患者には投与してはならない。重篤な肝不全の有る患者、腎不全（CCr < 10mL/分）の有る患者が用いる場合は慎重に使用すべきである。不安定狭心症、4週間以内の心筋梗塞、未治療の心不全、心原性ショック、大動脈弁狭窄症の場合も要注意である。バルニジピンは肝臓の酵素CYP3A群で代謝されるので、CYP3A4を阻害する薬剤であるリトナビル、サキナビル、ケトコナゾール、イトラコナゾール、アジスロマイシン、クラリスロマイシン等とは併用してはならない[11]。

用法・用量

成人では5〜10mgを朝に服用する事が勧められる[1]。3〜6週間の服用後、医師の判断で10〜15mgに増量出来る。英語版の添付文書では20mg迄増量出来るとしている[21]。急に服用を中断すると症状が悪化する事が有るので、中止する時は徐々に減量して行く必要が有る[1]。

過量投与

急性毒性として嘔気、嘔吐、低血圧、高血糖、洞性徐脈、AV延長[注 2]、第2度・第3度のAVブロック、錯乱、稀に痙攣が有る。胃洗浄が出来る場合は出来るだけ速やかに実施すべきである。その後、対症療法及び経過観察、心電図モニタリングを行う。場合に依ってはカルシウム塩の静脈内注射（0.2mg/kg体重）が必要な事が有る。

相互作用

筋弛緩薬（エペリゾン、メトカルバモール、トルペリゾン（英語版））とバルニジピン等のカルシウム拮抗薬を併用すると、相乗作用が起こり血圧低下が増強される。

注

  1. ^ 血圧の低下を補おうとしてベースラインの心拍数が上昇する事。
  2. ^ 第1度房室ブロック

出典

  1. ^ a b c d e f “ヒポカ5mgカプセル／ヒポカ10mgカプセル／ヒポカ15mgカプセル 添付文書” (2014年4月). 2016年4月26日閲覧。
  2. ^ a b Tamazawa, K.; H. Arima; T. Kojima; Y. Isomura; M. Okada; S. Fujita; T. Furuya; T. Takenaka; O. Inagaki; M. Terai (Dic 1986). “Stereoselectivity of a potent calcium antagonist, 1-benzyl-3-pyrrolidinyl methyl 2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate.”. J Med Chem 29 (12): 2504-11. doi:10.1021/jm00162a013. PMID 3023614. http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jm00162a013. 
  3. ^ a b c van Zwieten, PA. (1998). “Pharmacological profile of barnidipine: a single optical isomer dihydropyridine calcium antagonist.”. Blood Press Suppl 1: 5-8. doi:10.1080/080370598438999. PMID 9660520. http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/080370598438999?journalCode=iblo20. 
  4. ^ Kuwajima, I.; K. Abe (Feb 2002). “Effects of the long-acting calcium channel blocker barnidipine hydrochloride on 24-h ambulatory blood pressure.”. Blood Press Monit 7 (1): 63-5. PMID 12040247. 
  5. ^ Malhotra, HS.; GL. Plosker (2001). “Barnidipine.”. Drugs 61 (7): 989-96; discussion 997-8. PMID 11434453. 
  6. ^ Inagaki, O.; M. Asano; T. Takenaka (Feb 1999). “In vitro and in vivo vasodilatory activity of barnidipine and its enantiomers.”. Biol Pharm Bull 22 (2): 151-6. PMID 10077433. 
  7. ^ Shimada, S.; Y. Nakajima; K. Yamamoto; Y. Sawada; T. Iga (Mar 1996). “Comparative pharmacodynamics of eight calcium channel blocking agents in Japanese essential hypertensive patients.”. Biol Pharm Bull 19 (3): 430-7. PMID 8924914. 
  8. ^ Spirou, A.; E. Rizos; EN. Liberopoulos; N. Kolaitis; A. Achimastos; AD. Tselepis; M. Elisaf (Dic 2006). “Effect of barnidipine on blood pressure and serum metabolic parameters in patients with essential hypertension: a pilot study.”. J Cardiovasc Pharmacol Ther 11 (4): 256-61. doi:10.1177/1074248406296108. PMID 17220472. 
  9. ^ Teramura, T.; T. Watanabe; S. Higuchi; K. Hashimoto (Nov 1995). “Pharmacokinetics of barnidipine hydrochloride, a new dihydropyridine calcium channel blocker, in the rat, dog and human.”. Xenobiotica 25 (11): 1237-46. doi:10.3109/00498259509046679. PMID 8592872. 
  10. ^ Teramura, T.; T. Tokunaga; H. Matsumoto; T. Watanabe; S. Higuchi (Feb 1996). “Metabolism of barnidipine hydrochloride, a potent calcium antagonist, in rat and dog.”. Xenobiotica 26 (2): 177-87. PMID 8868001. 
  11. ^ a b Teramura, T.; Y. Fukunaga; EJ. Van Hoogdalem; T. Watanabe; S. Higuchi (Set 1997). “Examination of metabolic pathways and identification of human liver cytochrome P450 isozymes responsible for the metabolism of barnidipine, a calcium channel blocker.”. Xenobiotica 27 (9): 885-900. doi:10.1080/004982597240064. PMID 9381730. 
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