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'''イベルメクチン'''（{{Lang-en-short|ivermectin}}）は、マクロライド類に属する腸管糞線虫症の[[駆虫薬]]の1つ。また[[疥癬]]、[[毛包虫症]]の治療薬でもある。商品名は'''ストロメクトール'''。放線菌が生成する{{仮リンク|アベルメクチン|en|Avermectin}}の化学誘導体。静岡県伊東市内のゴルフ場近くで採取した土壌から発見された新種の放線菌「[[ストレプトマイセス・アベルメクチニウス]]」が生産する物質を元に作られた。
'''イベルメクチン'''（{{Lang-en-short|ivermectin}}）は、マクロライド類に属する腸管糞線虫症の経口[[駆虫薬]]の1つ。また[[疥癬]]、[[毛包虫症]]の治療薬でもある。商品名は'''ストロメクトール'''。放線菌が生成する{{仮リンク|アベルメクチン|en|Avermectin}}の化学誘導体。静岡県伊東市内のゴルフ場近くで採取した土壌から発見された新種の放線菌「[[ストレプトマイセス・アベルメクチニウス]]」(''Streptomyces avermitilis'')が生産する物質を元に作られた。


[[線虫]]のシナプス前神経終末において[[Γ-アミノ酪酸|γ-アミノ酪酸]]（GABA）の遊離を促進することにより節後神経シナプスの刺激を遮断する。[[吸虫]]や[[サナダムシ|条虫]]では末梢神経伝達物質としてGABAを利用しないため無効。イヌでは[[犬糸状虫症]]の予防のために使用される。犬糸状虫の[[ミクロフィラリア]]が血中に存在しているイヌにイベルメクチンを投与すると、ミクロフィラリアが一度に死滅し、[[発熱]]や[[ショック]]を引き起こす場合がある。したがって、イベルメクチンを予防薬として使用する際は犬糸状虫の感染の有無を検査する必要がある。同効薬として、[[ミルベマイシン]]、[[ミルベマイシンオキシム]]、[[マデュラマイシン]]が在る。
[[線虫]]のシナプス前神経終末において[[Γ-アミノ酪酸|γ-アミノ酪酸]] (GABA) の遊離を促進することにより節後神経シナプスの刺激を遮断する。[[吸虫]]や[[サナダムシ|条虫]]では末梢神経伝達物質としてGABAを利用しないため無効。イヌでは[[犬糸状虫症]]の予防のために使用される。犬糸状虫の[[ミクロフィラリア]]が血中に存在しているイヌにイベルメクチンを投与すると、ミクロフィラリアが一度に死滅し、[[発熱]]や[[ショック]]を引き起こす場合がある。したがって、イベルメクチンを予防薬として使用する際は犬糸状虫の感染の有無を検査する必要がある。同効薬として、[[ミルベマイシン]]、[[ミルベマイシンオキシム]]、[[マデュラマイシン]]が在る。


== 作用機序 ==
== 作用機序 ==
イベルメクチンは、無脊椎動物の神経・筋細胞に存在するグルタミン酸作動性Cl<sup>-</sup>チャネルに選択的に結合し、Cl<sup>-</sup>に対する細胞膜の透過性を上昇させる。これにより、Cl<sup>-</sup>が細胞内に流入するため神経細胞や筋細胞の[[活動電位|過分極]]が生じ、寄生虫が麻痺を起こし死滅する<ref>{{Cite journal |bibcode=1994Natur.371..707C|title=Cloning of an avermectin-sensitive glutamate-gated chloride channel from Caenorhabditis elegans|journal=Nature|volume=371|issue=6499|pages=707|author1=Cully|first1=Doris F.|last2=Vassilatis|first2=Demetrios K.|last3=Liu|first3=Ken K.|last4=Paress|first4=Philip S.|last5=Van Der Ploeg|first5=Lex H. T.|last6=Schaeffer|first6=James M.|last7=Arena|first7=Joseph P.|year=1994|doi=10.1038/371707a0|pmid=7935817}}</ref><ref>{{Cite journal |doi=10.1146/annurev.en.41.010196.001115|pmid=8546445|title=Ion Channels as Targets for Insecticides|journal=Annual Review of Entomology|volume=41|pages=163–90|year=1996|last1=Bloomquist|first1=Jeffrey R.}}</ref><ref>{{Cite journal |doi=10.1002/arch.10112|pmid=14635176|title=Chloride channels as tools for developing selective insecticides|journal=Archives of Insect Biochemistry and Physiology|volume=54|issue=4|pages=145–56|year=2003|last1=Bloomquist|first1=Jeffrey R.}}</ref>。
イベルメクチンは、無脊椎動物の神経・筋細胞に存在するグルタミン酸作動性Cl{{sup|-}}チャネルに特異的かつ高い親和性を持ち結合し、Cl{{sup|-}}に対する細胞膜の透過性を上昇させる。これにより、Cl{{sup|-}}が細胞内に流入するため神経細胞や筋細胞の[[活動電位|過分極]]が生じ、寄生虫が麻痺を起こし死滅する<ref>{{Cite journal |bibcode=1994Natur.371..707C|title=Cloning of an avermectin-sensitive glutamate-gated chloride channel from Caenorhabditis elegans|journal=Nature|volume=371|issue=6499|pages=707|author1=Cully|first1=Doris F.|last2=Vassilatis|first2=Demetrios K.|last3=Liu|first3=Ken K.|last4=Paress|first4=Philip S.|last5=Van Der Ploeg|first5=Lex H. T.|last6=Schaeffer|first6=James M.|last7=Arena|first7=Joseph P.|year=1994|doi=10.1038/371707a0|pmid=7935817}}</ref><ref>{{Cite journal |doi=10.1146/annurev.en.41.010196.001115|pmid=8546445|title=Ion Channels as Targets for Insecticides|journal=Annual Review of Entomology|volume=41|pages=163–90|year=1996|last1=Bloomquist|first1=Jeffrey R.}}</ref><ref>{{Cite journal |doi=10.1002/arch.10112|pmid=14635176|title=Chloride channels as tools for developing selective insecticides|journal=Archives of Insect Biochemistry and Physiology|volume=54|issue=4|pages=145–56|year=2003|last1=Bloomquist|first1=Jeffrey R.}}</ref>。


== 医療 ==
== 医療 ==
日本国内においては、[[健康保険]]適応疾患としては腸管糞線虫症、および疥癬がある。糞線虫では2回、疥癬では1回服用できる（一般論としては、孵化していない虫卵に対しては効果がないため、2回服用が好ましい）。2回内服する場合は1 - 2週間空ける。
日本国内においては、[[健康保険]]適応疾患としては腸管糞線虫症、および[[疥癬]]<ref>笹田昌宏、島田英幹、【原著】『疥癬に対するイベルメクチンの食後投与における安全性と有効性の検討』 日本皮膚科学会雑誌 Vol.117 (2007) No.6 p.963-968, {{DOI|10.14924/dermatol.117.963}}</ref><ref>定平知江子ほか、【原著】『疥癬に対するイベルメクチン内服療法の臨床的検討』 日本皮膚科学会雑誌 Vol.119 (2009) No.9 p.1845-1850, {{DOI|10.14924/dermatol.119.1845}}</ref>がある。糞線虫では2回、疥癬では1回服用できる（一般論としては、孵化していない虫卵に対しては効果がないため、2回服用が好ましい）。2回内服する場合は1 - 2週間空ける。[[旋尾線虫]]によるcreeping disease に効果があったとの報告もある<ref>[横田日高、秋山創、『イベルメクチン(ストロメクトール®)が著効したcreeping diseaseの1例』] 臨床皮膚科 62巻 12号 (2008)</ref>。


重大副作用として、[[中毒性表皮壊死融解症]]（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、[[皮膚粘膜眼症候群]]（Stevens-Johnson症候群）、肝機能障害、黄疸、血小板減少（何れも頻度不明）が知られている<ref>{{cite web |url=http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/6429008F1020_2_04/ |title=ストロメクトール錠3mg 添付文書 |date=2015-01 |accessdate=2015-10-06}}</ref>。
重大副作用として、[[中毒性表皮壊死融解症]](Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、[[皮膚粘膜眼症候群]]（Stevens-Johnson症候群）、肝機能障害、黄疸、血小板減少（何れも頻度不明）が知られている<ref>{{cite web |url=http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/6429008F1020_2_04/ |title=ストロメクトール錠3mg 添付文書 |date=2015-01 |accessdate=2015-10-06}}</ref>。


== 畜産への利用 ==
== 畜産への利用 ==
ウシ、ヒツジの ''Haemon-chus'',''Ostertagia'',''Trichostrongylus'',''Cooperia'',''Oesphagos-tomum'' に対し駆虫性を有するほか、糞線虫属 ''Strongyloides'' に感染したイヌ、ウマに対して駆虫性を有する。更に、ウマにおける ''Onchocerca cervicalis'' のミクロフェラリアに対しても有効である。
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*[[ウシ]]の寄生虫駆除のため、イベルメクチンの投与が行われているが、[[牛肉]]に成分が残留するため、[[アメリカ合衆国]]や日本等の輸入国では許容値が設けられている。
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*2010年5月14日、アメリカ合衆国農務省食品安全検査部は、[[ブラジル]]産牛肉から、許容量以上のイベルメクチンが検出されたとして輸入を停止、[[リコール (一般製品)|リコール]]を行った。その後、輸入は再開されたが、再び同年9月に許容量以上のイベルメクチンが検出されたとして2度目の輸入停止措置を行っている。


一方、牛用駆虫剤イベルメクチンを投与された後は排出糞中に3週間程度検出され、ハエ（ノサシバエ、キタミドリイエバエ）の幼虫の死亡と蛹化率低下が報告されている。あわせて、畜舎周辺で捕獲されるハエ類の減少も報告されているが、ハエ類が減少しているため糞分解活動も抑制される<ref>岩佐光、丸山真澄、中村絵理ほか、『牛用駆虫剤イベルメクチンが牛糞に生息する標的および非標的糞食性ハエ類に及ぼす影響』衞生動物 56(3), 191-199, 2005-09-15, {{NAID|110004048931}}</ref> 。
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== ヒト体内における薬物動態 ==
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イベルメクチンは[[クリアランス]]が極めて低く、また血中イベルメクチンの93%程度は[[アルブミン]]と結合している。肝臓で代謝を受けたイベルメクチンはヒドロキシル誘導体となるが、これら誘導体の水溶性は低く、ほとんど尿中排泄されない。このような化学的・薬理学的性質から血中[[半減期]]はかなり長く（およそ47時間程度）、なおかつ上記の通り致命的な副反応はほとんど見られないために臨床上大変有用な薬物である。


; 流通肉に対する許容量
また、経口投与後のイベルメクチンは脂肪細胞と肝臓細胞に局在する。そのため脂溶性が著しく高いと予想され、すなわちBBB（[[血液脳関門]]）を容易に通過できるはずであるが実臨床において中枢神経系抑制を示すことはほとんどない。これは脳[[血管内皮細胞]]に発現しているタンパク質である[[P糖タンパク質]]（MDR1）によるイベルメクチンの細胞外汲み出し機能によると考えられている。仮にBBBを通過した場合はグルタミン酸作動性Cl<sup>-</sup>チャネルと比較して強度1/100程度のGABA<sub>A</sub>受容体作動性を示すので、寄生虫感染などでBBBの破綻した患者への投与は避けるべきである。
例えば日本では、ウマに対する一日摂取許容量として0.001㎎/㎏体重/日が設定されている<ref>[https://www.fsc.go.jp/fsciis/evaluationDocument/show/kya20071024027 イベルメクチン及びプラジクアンテルを有効成分とする馬の経口投与剤（エクイマックス）] 食品安全委員会</ref>。
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* [[ウシ]]の寄生虫駆除のため、イベルメクチンの投与が行われているが、[[牛肉]]に成分が残留するため、[[アメリカ合衆国]]や日本等の輸入国では許容値が設けられている。
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* 2010年5月14日、アメリカ合衆国農務省食品安全検査部は、[[ブラジル]]産牛肉から、許容量以上のイベルメクチンが検出されたとして輸入を停止、[[リコール (一般製品)|リコール]]を行った。その後、輸入は再開されたが、再び同年9月に許容量以上のイベルメクチンが検出されたとして2度目の輸入停止措置を行っている。

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== ヒト体内における薬物動態 ==
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イベルメクチンは[[クリアランス]]が極めて低く、また血中イベルメクチンの93%程度は[[アルブミン]]と結合している。肝臓で代謝を受けたイベルメクチンはヒドロキシル誘導体となるが、これら誘導体の水溶性は低く、ほとんど尿中排泄されない。このような化学的・薬理学的性質から血中[[半減期]]はかなり長く（およそ47時間程度）、なおかつ上記の通り致命的な副反応はほとんど見られないために臨床上大変有用な薬物である。また、経口投与後のイベルメクチンは脂肪細胞と肝臓細胞に局在する。そのため脂溶性が著しく高いと予想され、すなわちBBB（[[血液脳関門]]）を容易に通過できるはずであるが実臨床において中枢神経系抑制を示すことはほとんどない。これは脳[[血管内皮細胞]]に発現しているタンパク質である[[P糖タンパク質]]（MDR1）によるイベルメクチンの細胞外汲み出し機能によると考えられている。仮にBBBを通過した場合はグルタミン酸作動性Cl{{sup|-}}チャネルと比較して強度1/100程度のGABA<sub>A</sub>受容体作動性を示すので、寄生虫感染などでBBBの破綻した患者への投与は避けるべきである。


== 参考文献 ==
== 参考文献 ==
*吐山豊秋著『新編家畜薬理学 改訂版』養賢堂、1994年、1ISBN 4842594047。
* 吐山豊秋著『新編家畜薬理学 改訂版』養賢堂、1994年、1ISBN 4842594047。
*Donald C. Plumb著・佐藤宏ほか監訳『プラム 動物用医薬品ハンドブック 原書第3版』 株式会社ワハ、2003年。
* Donald C. Plumb著・佐藤宏ほか監訳『プラム 動物用医薬品ハンドブック 原書第3版』 株式会社ワハ、2003年。
*伊藤勝昭ほか編集『新獣医薬理学 第二版』近代出版、2004年、ISBN 4874021018。
* 伊藤勝昭ほか編集『新獣医薬理学 第二版』近代出版、2004年、ISBN 4874021018。
*高折修二翻訳『グッドマン・ギルマン薬理学書-薬物治療の基礎と臨床<下>』廣川書店、2013年、ISBN 9784567496179。
* 高折修二翻訳『グッドマン・ギルマン薬理学書-薬物治療の基礎と臨床<下>』廣川書店、2013年、ISBN 9784567496179。

== 出典 ==
池田孝則、『腸管糞線虫症治療薬イベルメクチン（ストロメクトール）の薬理作用 −作用メカニズムと臨床試験成績−』日本薬理学雑誌 Vol.122 (2003) No.6 P527-538, {{DOI|10.1254/fpj.122.527}}


== 注釈 ==
== 注釈 ==
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== 関連項目 ==
== 関連項目 ==
*[[大村智]]
* [[大村智]]
*[[抗寄生虫薬]]
* [[抗寄生虫薬]]
*[[糞線虫]]
* [[糞線虫]]
*[[アベルメクチン]]
* [[アベルメクチン]]
*[[P糖タンパク質]]（MDR1）
* [[P糖タンパク質]](MDR1)

== 外部リンク ==
* 曽布川英人、加納塁、鎌田寛、『イベルメクチン中毒： MDR1に変異の無い犬ニキビダニ症の1例』 獣医臨床皮膚科 Vol.20 (2014) No.3 p.159-160, {{DOI|10.2736/jjvd.20.159}}


{{Pharm-stub}}
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2016年1月15日 (金) 03:11時点における版

イベルメクチン
R=CH3：イベルメクチン B1a
R=H：イベルメクチン B1b
臨床データ
胎児危険度分類
識別
ATCコード P02CF01 (WHO) QP54AA01 (WHO) QS02QA03 (WHO)
KEGG D00804
化学的データ
化学式C48H74O14（22,23-dihydroavermectin B1a）
C47H72O14（22,23-dihydroavermectin B1b）
分子量[計算不可]
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イベルメクチン（英: ivermectin）は、マクロライド類に属する腸管糞線虫症の経口駆虫薬の1つ。また疥癬、毛包虫症の治療薬でもある。商品名はストロメクトール。放線菌が生成するアベルメクチンの化学誘導体。静岡県伊東市内のゴルフ場近くで採取した土壌から発見された新種の放線菌「ストレプトマイセス・アベルメクチニウス」(Streptomyces avermitilis)が生産する物質を元に作られた。

線虫のシナプス前神経終末においてγ-アミノ酪酸 (GABA) の遊離を促進することにより節後神経シナプスの刺激を遮断する。吸虫や条虫では末梢神経伝達物質としてGABAを利用しないため無効。イヌでは犬糸状虫症の予防のために使用される。犬糸状虫のミクロフィラリアが血中に存在しているイヌにイベルメクチンを投与すると、ミクロフィラリアが一度に死滅し、発熱やショックを引き起こす場合がある。したがって、イベルメクチンを予防薬として使用する際は犬糸状虫の感染の有無を検査する必要がある。同効薬として、ミルベマイシン、ミルベマイシンオキシム、マデュラマイシンが在る。

作用機序

イベルメクチンは、無脊椎動物の神経・筋細胞に存在するグルタミン酸作動性Cl-チャネルに特異的かつ高い親和性を持ち結合し、Cl-に対する細胞膜の透過性を上昇させる。これにより、Cl-が細胞内に流入するため神経細胞や筋細胞の過分極が生じ、寄生虫が麻痺を起こし死滅する[1][2][3]。

医療

日本国内においては、健康保険適応疾患としては腸管糞線虫症、および疥癬[4][5]がある。糞線虫では2回、疥癬では1回服用できる（一般論としては、孵化していない虫卵に対しては効果がないため、2回服用が好ましい）。2回内服する場合は1 - 2週間空ける。旋尾線虫によるcreeping disease に効果があったとの報告もある[6]。

重大副作用として、中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、肝機能障害、黄疸、血小板減少（何れも頻度不明）が知られている[7]。

畜産への利用

ウシ、ヒツジの Haemon-chus,Ostertagia,Trichostrongylus,Cooperia,Oesphagos-tomum に対し駆虫性を有するほか、糞線虫属 Strongyloides に感染したイヌ、ウマに対して駆虫性を有する。更に、ウマにおける Onchocerca cervicalis のミクロフェラリアに対しても有効である。

一方、牛用駆虫剤イベルメクチンを投与された後は排出糞中に3週間程度検出され、ハエ（ノサシバエ、キタミドリイエバエ）の幼虫の死亡と蛹化率低下が報告されている。あわせて、畜舎周辺で捕獲されるハエ類の減少も報告されているが、ハエ類が減少しているため糞分解活動も抑制される[8] 。

流通肉に対する許容量

例えば日本では、ウマに対する一日摂取許容量として0.001㎎/㎏体重/日が設定されている[9]。

  • ウシの寄生虫駆除のため、イベルメクチンの投与が行われているが、牛肉に成分が残留するため、アメリカ合衆国や日本等の輸入国では許容値が設けられている。
  • 2010年5月14日、アメリカ合衆国農務省食品安全検査部は、ブラジル産牛肉から、許容量以上のイベルメクチンが検出されたとして輸入を停止、リコールを行った。その後、輸入は再開されたが、再び同年9月に許容量以上のイベルメクチンが検出されたとして2度目の輸入停止措置を行っている。

ヒト体内における薬物動態

イベルメクチンはクリアランスが極めて低く、また血中イベルメクチンの93%程度はアルブミンと結合している。肝臓で代謝を受けたイベルメクチンはヒドロキシル誘導体となるが、これら誘導体の水溶性は低く、ほとんど尿中排泄されない。このような化学的・薬理学的性質から血中半減期はかなり長く（およそ47時間程度）、なおかつ上記の通り致命的な副反応はほとんど見られないために臨床上大変有用な薬物である。また、経口投与後のイベルメクチンは脂肪細胞と肝臓細胞に局在する。そのため脂溶性が著しく高いと予想され、すなわちBBB（血液脳関門）を容易に通過できるはずであるが実臨床において中枢神経系抑制を示すことはほとんどない。これは脳血管内皮細胞に発現しているタンパク質であるP糖タンパク質（MDR1）によるイベルメクチンの細胞外汲み出し機能によると考えられている。仮にBBBを通過した場合はグルタミン酸作動性Cl-チャネルと比較して強度1/100程度のGABAA受容体作動性を示すので、寄生虫感染などでBBBの破綻した患者への投与は避けるべきである。

参考文献

  • 吐山豊秋著『新編家畜薬理学 改訂版』養賢堂、1994年、1ISBN 4842594047。
  • Donald C. Plumb著・佐藤宏ほか監訳『プラム 動物用医薬品ハンドブック 原書第3版』 株式会社ワハ、2003年。
  • 伊藤勝昭ほか編集『新獣医薬理学 第二版』近代出版、2004年、ISBN 4874021018。
  • 高折修二翻訳『グッドマン・ギルマン薬理学書-薬物治療の基礎と臨床<下>』廣川書店、2013年、ISBN 9784567496179。

出典

池田孝則、『腸管糞線虫症治療薬イベルメクチン（ストロメクトール）の薬理作用 −作用メカニズムと臨床試験成績−』日本薬理学雑誌 Vol.122 (2003) No.6 P527-538, doi:10.1254/fpj.122.527

注釈

  1. ^ Cully, Doris F.; Vassilatis, Demetrios K.; Liu, Ken K.; Paress, Philip S.; Van Der Ploeg, Lex H. T.; Schaeffer, James M.; Arena, Joseph P. (1994). “Cloning of an avermectin-sensitive glutamate-gated chloride channel from Caenorhabditis elegans”. Nature 371 (6499): 707. Bibcode: 1994Natur.371..707C. doi:10.1038/371707a0. PMID 7935817. 
  2. ^ Bloomquist, Jeffrey R. (1996). “Ion Channels as Targets for Insecticides”. Annual Review of Entomology 41: 163–90. doi:10.1146/annurev.en.41.010196.001115. PMID 8546445. 
  3. ^ Bloomquist, Jeffrey R. (2003). “Chloride channels as tools for developing selective insecticides”. Archives of Insect Biochemistry and Physiology 54 (4): 145–56. doi:10.1002/arch.10112. PMID 14635176. 
  4. ^ 笹田昌宏、島田英幹、【原著】『疥癬に対するイベルメクチンの食後投与における安全性と有効性の検討』 日本皮膚科学会雑誌 Vol.117 (2007) No.6 p.963-968, doi:10.14924/dermatol.117.963
  5. ^ 定平知江子ほか、【原著】『疥癬に対するイベルメクチン内服療法の臨床的検討』 日本皮膚科学会雑誌 Vol.119 (2009) No.9 p.1845-1850, doi:10.14924/dermatol.119.1845
  6. ^ [横田日高、秋山創、『イベルメクチン(ストロメクトール®)が著効したcreeping diseaseの1例』] 臨床皮膚科 62巻 12号 (2008)
  7. ^ “ストロメクトール錠3mg 添付文書” (2015年1月). 2015年10月6日閲覧。
  8. ^ 岩佐光、丸山真澄、中村絵理ほか、『牛用駆虫剤イベルメクチンが牛糞に生息する標的および非標的糞食性ハエ類に及ぼす影響』衞生動物 56(3), 191-199, 2005-09-15, NAID 110004048931
  9. ^ イベルメクチン及びプラジクアンテルを有効成分とする馬の経口投与剤（エクイマックス） 食品安全委員会

関連項目

外部リンク

  • 曽布川英人、加納塁、鎌田寛、『イベルメクチン中毒： MDR1に変異の無い犬ニキビダニ症の1例』 獣医臨床皮膚科 Vol.20 (2014) No.3 p.159-160, doi:10.2736/jjvd.20.159
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