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==副作用及び禁忌==
==副作用及び禁忌==
;肝炎:[[トログリタゾン]]で約2万人に1人の割合で肝障害が発現して販売中止になった事で、TZDにも[[肝炎]]発現率の上昇や[[肝不全]]の発生に対する懸念が広がっている。その為、米国FDAは、TZDの投与開始後1年間は、2～3ヶ月毎に血中肝酵素を測定するよう推奨している。2008年時点で、新規TZDである[[ロシグリタゾン]]や[[ピオグリタゾン]]では肝障害に関する問題は発生していない。
;肝炎:[[トログリタゾン]]で約2万人に1人の割合で肝障害が発現して販売中止になった事で、TZDにも[[肝炎]]発現率の上昇や[[肝不全]]の発生に対する懸念が広がっている。その為、米国FDAは、TZDの投与開始後1年間は、2〜3ヶ月毎に血中肝酵素を測定するよう推奨している。2008年時点で、新規TZDである[[ロシグリタゾン]]や[[ピオグリタゾン]]では肝障害に関する問題は発生していない。
;浮腫:TZDの主な副作用は体液貯留に拠る[[浮腫]]であり、その発現率は5％未満であるが、著明な体液貯留は代償不全を引き起こし、予測不能な[[心不全]]の原因となり得る。
;浮腫:TZDの主な副作用は体液貯留に拠る[[浮腫]]であり、その発現率は5％未満であるが、著明な体液貯留は代償不全を引き起こし、予測不能な[[心不全]]の原因となり得る。
:従って、TZDを使う際は、特に'''心室機能不全（[[心不全#.E5.BF.83.E4.B8.8D.E5.85.A8.E3.81.AE.E7.97.85.E6.9C.9F.E5.88.86.E9.A1.9E|NYHA]]Ⅲ度又はⅣ度）'''の患者に用いる場合には、体液貯留及び体重増加について医師及び患者への警告が必要である。
:従って、TZDを使う際は、特に'''心室機能不全（[[心不全#.E5.BF.83.E4.B8.8D.E5.85.A8.E3.81.AE.E7.97.85.E6.9C.9F.E5.88.86.E9.A1.9E|NYHA]] III度又はIV度）'''の患者に用いる場合には、体液貯留及び体重増加について医師及び患者への警告が必要である。
;心疾患:以前の研究ではロシグリタゾン及びピオグリタゾンで[[虚血性心疾患|冠動脈疾患]]及び心発作のリスクが上昇するとされたが、<ref>{{cite web |url=http://www.forbes.com/forbeslife/health/feeds/hscout/2007/08/14/hscout607350.html |title=Avandia to Carry Stronger Heart Failure Warning - Forbes.com |accessdate=2007-08-15 |work= |archiveurl = http://web.archive.org/web/20071021074525/http://forbes.com/forbeslife/health/feeds/hscout/2007/08/14/hscout607350.html <!-- Bot retrieved archive --> |archivedate = 2007-10-21}}</ref>、その一方で、小血管疾患、[[大血管疾患]]、[[アテローム|プラーク]]進展は有意に防止する<ref name="">{{cite journal |author=Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Skene A |title=The prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events (PROactive): can pioglitazone reduce cardiovascular events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5238 patients |journal=Diabetes Care |volume=27 |issue=7 |pages=1647–53 |date=July 2004 |pmid=15220241 |doi= 10.2337/diacare.27.7.1647|url=http://care.diabetesjournals.org/cgi/content/abstract/27/7/1647 }}</ref><ref name="Pioglitazone and cardiovascular risk">{{cite journal |author=Mannucci E, Monami M, Lamanna C, Gensini GF, Marchionni N |title=Pioglitazone and cardiovascular risk. A comprehensive meta-analysis of randomized clinical trials |journal=Diabetes Obes Metab |volume= 0|issue= 12|pages= 1221–38|date=May 2008 |pmid=18505403 |doi=10.1111/j.1463-1326.2008.00892.x |url=}}</ref><ref name="Nissen">{{cite journal |author=Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, ''et al.'' |title=Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial |journal=JAMA |volume=299 |issue=13 |pages=1561–73 |date=April 2008 |pmid=18378631 |doi=10.1001/jama.299.13.1561 |url=http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/299/13/1561 }}</ref>。これらの臨床試験からFDA諮問委員会（2007 - 2013）はメディアを用いた大規模な勧告を行い、ロシグリタゾンの使用量を相当量減少させた。2013年11月、FDAは冠動脈疾患患者に対するロシグリタゾンの使用制限を解除した<ref>http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm376516.htm</ref>。新しい勧告はメタアナリシスに基づくものであったが、一貫性を持って収集され裁定されたものではなく、心血管障害を評価できるようにデザインされたものではなかった。一方、大規模臨床試験の一つ（RECORD試験）は心血管イベントを評価できるよう設計されており、ロシグリタゾンに拠る[[心筋梗塞]]の増加がないことを結論付けていた。その結論はFDAの再評価後も変わらなかった<ref>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=23895806</ref>。
;心疾患:以前の研究ではロシグリタゾン及びピオグリタゾンで[[虚血性心疾患|冠動脈疾患]]及び心発作のリスクが上昇するとされたが、<ref>{{cite web |url=http://www.forbes.com/forbeslife/health/feeds/hscout/2007/08/14/hscout607350.html |title=Avandia to Carry Stronger Heart Failure Warning - Forbes.com |accessdate=2007-08-15 |work= |archiveurl = http://web.archive.org/web/20071021074525/http://forbes.com/forbeslife/health/feeds/hscout/2007/08/14/hscout607350.html <!-- Bot retrieved archive --> |archivedate = 2007-10-21}}</ref>、その一方で、小血管疾患、[[大血管疾患]]、[[アテローム|プラーク]]進展は有意に防止する<ref name="">{{cite journal |author=Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Skene A |title=The prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events (PROactive): can pioglitazone reduce cardiovascular events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5238 patients |journal=Diabetes Care |volume=27 |issue=7 |pages=1647–53 |date=July 2004 |pmid=15220241 |doi= 10.2337/diacare.27.7.1647|url=http://care.diabetesjournals.org/cgi/content/abstract/27/7/1647 }}</ref><ref name="Pioglitazone and cardiovascular risk">{{cite journal |author=Mannucci E, Monami M, Lamanna C, Gensini GF, Marchionni N |title=Pioglitazone and cardiovascular risk. A comprehensive meta-analysis of randomized clinical trials |journal=Diabetes Obes Metab |volume= 0|issue= 12|pages= 1221–38|date=May 2008 |pmid=18505403 |doi=10.1111/j.1463-1326.2008.00892.x |url=}}</ref><ref name="Nissen">{{cite journal |author=Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, ''et al.'' |title=Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial |journal=JAMA |volume=299 |issue=13 |pages=1561–73 |date=April 2008 |pmid=18378631 |doi=10.1001/jama.299.13.1561 |url=http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/299/13/1561 }}</ref>。これらの臨床試験からFDA諮問委員会（2007 - 2013）はメディアを用いた大規模な勧告を行い、ロシグリタゾンの使用量を相当量減少させた。2013年11月、FDAは冠動脈疾患患者に対するロシグリタゾンの使用制限を解除した<ref>http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm376516.htm</ref>。新しい勧告はメタアナリシスに基づくものであったが、一貫性を持って収集され裁定されたものではなく、心血管障害を評価できるようにデザインされたものではなかった。一方、大規模臨床試験の一つ（RECORD試験）は心血管イベントを評価できるよう設計されており、ロシグリタゾンに拠る[[心筋梗塞]]の増加がないことを結論付けていた。その結論はFDAの再評価後も変わらなかった<ref>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=23895806</ref>。然し、欧州EMAはRECORD試験の信頼性に疑念を抱き、その結果からは心不全発現の有無について何方とも結論出来ないとしている<ref name="pmid21153629">{{cite journal | author = Blind E, Dunder K, de Graeff PA, Abadie E | title = Rosiglitazone: a European regulatory perspective | journal = Diabetologia | volume = 54 | issue = 2 | pages = 213–8 | year = 2011 | pmid = 21153629 | doi = 10.1007/s00125-010-1992-5 | url = http://download.springer.com/static/pdf/463/art%253A10.1007%252Fs00125-010-1992-5.pdf?auth66=1396284399_e9eda8c8a55934cf7cd09f8200c7c012&ext=.pdf }}</ref>。
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;低血糖:TZDではスルホニルウレアに比べて低血糖リスクは低下しており、メトホルミン（多くのエビデンスが集積されている）と同程度である<ref name="drug class review">{{cite web|last=Jonas|first=Dan|title=Drug Class Review: Newer Diabetes Medications, TZDs, and Combinations Final Original Report Drug Class Reviews|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0009777/|publisher=Oregon Health & Science University;|accessdate=1 April 2014}}</ref>。
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;体重増加:TZDはスルホニルウレア（エビデンスの量は中程度）と同程度の体重増加が有る<ref name="drug class review" />。

2014年11月11日 (火) 01:23時点における版

チアゾリジンジオンの構造式

チアゾリジンジオン（Thiazolidinedione）はグリタゾン（Glitazone）とも呼ばれる化合物で、その誘導体（チアゾリジン系糖尿病薬、TZD）は2型糖尿病の治療に用いられる。 1995年に最初のチアゾリジン系医薬品が承認された。

チアゾリジンジオンの酸素原子を1つ硫黄原子に置き換えたものをロダニンと言う。

作用機序

TZDはPPAR（ペルオキシソーム増殖因子応答性受容体）のγサブタイプ刺激薬として作用する。 このレセプターの内因性リガンドは遊離脂肪酸及びエイコサノイドである。 PPARγが活性化されるとレチノイドX受容体（RXR）と共にDNAに結合し、様々な遺伝子の転写の促進・抑制に関与する。

PPARγに拠る転写促進

PPARγに拠る転写促進機序

活性化されたPPAR/RXRヘテロ二量体は、ターゲット遺伝子の上流に有るペルオキシソーム増殖因子ホルモン応答要素遺伝子に、核内受容体コアクチベーター1やCREB結合タンパク質等多くのコアクチベーターを伴って結合し、遺伝子の発現を亢進させる。
活性化による作用：

TZDは又、脂肪及びグルコースの代謝に関係する数種の蛋白質合成を増加させ、ある種の脂質及び脂肪酸の再利用を低下させる。 TZDは全般的にトリグリセリドを低下させ、HDL-C及びLDL-Cを上昇させる。 この場合のLDL-C上昇はLDL粒子を「大きく」し、アテローム生成能を減弱させる。この臨床的意義は現在の処明らかでない。 TZDの一つロシグリタゾン（日本国内未承認）は心不全や脳卒中を増加させるとして欧州で承認を一時停止（販売中止）された[4]。

PPARγに拠る転写抑制

PPARγに拠る転写抑制機序

PPARγとコアクチベーターが結合するとNF-κB等の炎症誘発性転写因子に結合するコアクチベータが消費され、各種インターロイキンや腫瘍壊死因子といった炎症発生に関与する遺伝子の転写が減少する。

チアゾリジン系抗糖尿病薬（TZD）

化学的には、これらの化合物はチアゾリジンジオンの誘導体である。

  • ロシグリタゾン（アバンディア）：米国で販売中であるが、幾つかの臨床研究に拠り心血管イベントの増加が示唆された為、欧州では市場から撤退した。2013年の新データに拠る再評価の結果、米国FDAは使用制限を解除した。
  • ピオグリタゾン（アクトス）：膀胱癌リスクの増加が懸念された為、フランス及びドイツでは、承認を停止された[5]。
  • ロベグリタゾン（英語版）（Duvie）：韓国で承認されている。
  • トログリタゾン（レズリン）：薬剤に拠る肝炎の為、米国で承認が取り消された。此れを受けて日本でも販売中止された。

他のTZDには、実験室で用いられるネトグリタゾン（英語版）の他、開発中止されたリボグリタゾン、シグリタゾン等が有る。

適応

TZDは2型糖尿病にのみ適応を持つ。 多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）[6]、 乾癬[7] 自閉症[8]、 卵巣過剰刺激症候群（顆粒膜細胞中のVEGF阻害に因る）[9]、 扁平毛孔性苔癬、その他への適応が研究されている[10]。

幾つかのタイプのリポジストロフィーはインスリン抵抗性を生ずるが、その治療にはTZDが有効である。

TZDが初期段階の乳癌の成長を妨げるとの指摘が有る。

副作用及び禁忌

肝炎
トログリタゾンで約2万人に1人の割合で肝障害が発現して販売中止になった事で、TZDにも肝炎発現率の上昇や肝不全の発生に対する懸念が広がっている。その為、米国FDAは、TZDの投与開始後1年間は、2〜3ヶ月毎に血中肝酵素を測定するよう推奨している。2008年時点で、新規TZDであるロシグリタゾンやピオグリタゾンでは肝障害に関する問題は発生していない。
浮腫
TZDの主な副作用は体液貯留に拠る浮腫であり、その発現率は5％未満であるが、著明な体液貯留は代償不全を引き起こし、予測不能な心不全の原因となり得る。
従って、TZDを使う際は、特に心室機能不全（NYHA III度又はIV度）の患者に用いる場合には、体液貯留及び体重増加について医師及び患者への警告が必要である。
心疾患
以前の研究ではロシグリタゾン及びピオグリタゾンで冠動脈疾患及び心発作のリスクが上昇するとされたが、[11]、その一方で、小血管疾患、大血管疾患、プラーク進展は有意に防止する[12][13][14]。これらの臨床試験からFDA諮問委員会（2007 - 2013）はメディアを用いた大規模な勧告を行い、ロシグリタゾンの使用量を相当量減少させた。2013年11月、FDAは冠動脈疾患患者に対するロシグリタゾンの使用制限を解除した[15]。新しい勧告はメタアナリシスに基づくものであったが、一貫性を持って収集され裁定されたものではなく、心血管障害を評価できるようにデザインされたものではなかった。一方、大規模臨床試験の一つ（RECORD試験）は心血管イベントを評価できるよう設計されており、ロシグリタゾンに拠る心筋梗塞の増加がないことを結論付けていた。その結論はFDAの再評価後も変わらなかった[16]。然し、欧州EMAはRECORD試験の信頼性に疑念を抱き、その結果からは心不全発現の有無について何方とも結論出来ないとしている[17]。
低血糖
TZDではスルホニルウレアに比べて低血糖リスクは低下しており、メトホルミン（多くのエビデンスが集積されている）と同程度である[18]。
体重増加
TZDはスルホニルウレア（エビデンスの量は中程度）と同程度の体重増加が有る[18]。
黄斑浮腫
TZDは黄斑浮腫を引き起こし、網膜を傷害して部分的失明の原因になり得るが、失明は糖尿病自身の症状でもある。幾つかの症例を示し、眼症状が現れたら服用を中止すべきとする報告もある[19]。後ろ向きコホート研究で、TZDと糖尿病性黄斑浮腫（DME）の増加との関連を示した物も有る。後ろ向きコホート研究で、TZDと糖尿病性黄斑浮腫（DME）の増加との関連を示した物も有る。1年又は10年使用することでリスクは2又は3増加し、インスリンと併用するとリスクは3に上昇する[18]。
骨折
10の無作為化比較臨床試験を統合したメタアナリシス（患者数：13,715名）で、チアゾリジン系（TZD、ロシグリタゾン又はピオグリタゾン）群と他薬（他系統薬又はプラセボ）群が比較され、TZD群で45％の骨折リスク上昇が認められた。女性患者ではリスク上昇が見られたが、男性患者では有意な上昇は見られなかった[20]。

参考資料

  1. ^ Waki H, Yamauchi T, Kadowaki T (February 2010). “[Regulation of differentiation and hypertrophy of adipocytes and adipokine network by PPARgamma]” (Japanese). Nippon Rinsho 68 (2): 210–6. PMID 20158086. 
  2. ^ Panigrahy D, Singer S, Shen LQ, et al. (2002). “PPARγ ligands inhibit primary tumor growth and metastasis by inhibiting angiogenesis”. J. Clin. Invest. 110 (7): 923–32. doi:10.1172/JCI15634. PMC 151148. PMID 12370270. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC151148/. 
  3. ^ “An antiproliferative BMP-2/PPARgamma/apoE axis in human and murine SMCs and its role in pulmonary hypertension.” (2008年5月). 2014年11月4日閲覧。
  4. ^ NHS: Avandia diabetes drug suspended, Friday 24 September 2010
  5. ^ http://www.huliq.com/3257/diabetes-drug-actos-sales-suspended-france-and-germany
  6. ^ Belfort R, Harrison SA, Brown K, et al. (November 2006). “A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis”. N. Engl. J. Med. 355 (22): 2297–307. doi:10.1056/NEJMoa060326. PMID 17135584.  Clinical trial info
  7. ^ Krentz AJ, Friedmann PS (March 2006). “Type 2 diabetes, psoriasis and thiazolidinediones”. Int. J. Clin. Pract. 60 (3): 362–3. doi:10.1111/j.1368-5031.2005.00765.x. PMID 16494655. 
  8. ^ Boris et al. Effect of pioglitazone treatment on behavioral symptoms in autistic children, Journal of Neuroinflammation 2007,4:3 [1]
  9. ^ Shah DK, Menon KM, Cabrera LM, Vahratian A, Kavoussi SK, Lebovic DI (April 2010). “Thiazolidinediones decrease vascular endothelial growth factor (VEGF) production by human luteinized granulosa cells in vitro”. Fertil. Steril. 93 (6): 2042–7. doi:10.1016/j.fertnstert.2009.02.059. PMC 2847675. PMID 19342033. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2847675/. 
  10. ^ Clinical Trials for Rosiglitazone - from ClinicalTrials.gov, a service of the U.S. National Institutes of Health
  11. ^ “Avandia to Carry Stronger Heart Failure Warning - Forbes.com”. 2007年10月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。2007年8月15日閲覧。
  12. ^ Charbonnel B, Dormandy J, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Skene A (July 2004). “The prospective pioglitazone clinical trial in macrovascular events (PROactive): can pioglitazone reduce cardiovascular events in diabetes? Study design and baseline characteristics of 5238 patients”. Diabetes Care 27 (7): 1647–53. doi:10.2337/diacare.27.7.1647. PMID 15220241. http://care.diabetesjournals.org/cgi/content/abstract/27/7/1647. 
  13. ^ Mannucci E, Monami M, Lamanna C, Gensini GF, Marchionni N (May 2008). “Pioglitazone and cardiovascular risk. A comprehensive meta-analysis of randomized clinical trials”. Diabetes Obes Metab 0 (12): 1221–38. doi:10.1111/j.1463-1326.2008.00892.x. PMID 18505403. 
  14. ^ Nissen SE, Nicholls SJ, Wolski K, et al. (April 2008). “Comparison of pioglitazone vs glimepiride on progression of coronary atherosclerosis in patients with type 2 diabetes: the PERISCOPE randomized controlled trial”. JAMA 299 (13): 1561–73. doi:10.1001/jama.299.13.1561. PMID 18378631. http://jama.ama-assn.org/cgi/content/full/299/13/1561. 
  15. ^ http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm376516.htm
  16. ^ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=23895806
  17. ^ Blind E, Dunder K, de Graeff PA, Abadie E (2011). “Rosiglitazone: a European regulatory perspective”. Diabetologia 54 (2): 213–8. doi:10.1007/s00125-010-1992-5. PMID 21153629. http://download.springer.com/static/pdf/463/art%253A10.1007%252Fs00125-010-1992-5.pdf?auth66=1396284399_e9eda8c8a55934cf7cd09f8200c7c012&ext=.pdf. 
  18. ^ a b c Jonas, Dan. “Drug Class Review: Newer Diabetes Medications, TZDs, and Combinations Final Original Report Drug Class Reviews”. Oregon Health & Science University;. 2014年4月1日閲覧。
  19. ^ Kendall C, Wooltorton E (2006). “Rosiglitazone (Avandia) and macular edema”. CMAJ 174 (5): 623. doi:10.1503/cmaj.060074. PMC 1389823. PMID 16467508. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1389823/. 
  20. ^ Loke, Y. K.; Singh, S.; Furberg, C. D. (6 January 2009). “Long-term use of thiazolidinediones and fractures in type 2 diabetes: a meta-analysis”. Canadian Medical Association Journal 180 (1): 32–39. doi:10.1503/cmaj.080486. 
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