スタウロスポリン

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(+)-スタウロスポリン
IUPAC名

(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-Hexahydro-
10-methoxy-9-methyl-11-(methylamino)-9,13-epoxy-
1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pyrrolo[3,4-j][1,7]
benzodiazonin-1-one

別称
antibiotic AM-2282, STS, CGP-39360
識別情報
CAS登録番号 62996-74-1
PubChem 5280487
日化辞番号 J445.409J
特性
化学式 C28H26N4O3
モル質量 466.53 g mol−1
外観 白色あるいはやや灰色がかった白色結晶性粉末
融点

240-243 °C

水への溶解度 不溶
DMSOへの溶解度 可溶
エタノールへの溶解度 可溶
λmax 292 nm (MeOH)
比旋光度 [α]D +35.0 (c 1, MeOH, 25 °C)
危険性
安全データシート(外部リンク) LC Laboratories
半数致死量 LD50 6.6 mg/kg（マウス、静注）[1]
特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

スタウロスポリン（staurosporine、抗生物質AM-2282、STS）は、1977年に大村智らによってストレプトマイセス属の放線菌Streptomyces staurosporeusから単離された天然物である[1][2]。以後、ビスインドール骨格を有する同種の化合物が50種類以上単離されている。平面構造および相対立体配置はX線回折によって1978年、1981年に[3][4]、絶対立体配置も同様にX線回折によって1994年に決定された[5]。

スタウロスポリンは強力なプロテインキナーゼ阻害剤である。

生理活性[編集]

スタウロスポリンは、抗菌活性から降圧作用まで幅広い生理活性を示す[6][7]。また、抗がん活性を示すことも明らかにされている[8]。

スタウロスポリンはプロテインキナーゼの酵素活性を阻害することで、生理活性を示す。これは、スタウロスポリンが、酵素のアデノシン三リン酸 (ATP) 結合部位に強力に結合するためである。スタウロスポリンはプロテインキナーゼC (PKC) 阻害剤としての活性が注目されていたが、多くのキナーゼに結合して活性を阻害し選択性をほとんど示さない[9]。この特異性の欠如は臨床応用を不可能にしているが、研究のツールとしては有用である。研究では、スタウロスポリンはアポトーシスの誘導に用いられる。アポトーシス誘導の機構ははっきりと解明されていないが、カスパーゼ3の活性化によるアポトーシス誘導機構の経路が明らかにされている[10] 。

スタウロスポリンは様々なキナーゼ阻害剤のリード化合物・前駆体である（例: ミドスタウリン (PKC412)[11][12]）。さらに、スタウロスポリンはスタウロスポリンアグリコン (K252C) の大量合成の出発原料として用いられる。K252Cは、スタウロスポリン生合成の前駆体である。

スタウロスポリン類縁体の構造を基にして開発されたPKCβアイソザイム選択的阻害剤エンザスタウリン は悪性リンパ腫に対する分子標的薬として[13][14]、ルボキシスタウリンは糖尿病性網膜症治療薬として、臨床試験が行なわれるなどしている。

生合成[編集]

インドロカルバゾールはアルカロイドのビスインドール類に分類される。これらのカルバゾールの中で、Indolo(2,3-a)carbazolesが最もよく単離され、特にIndolo(2,3-a)pyrrole(3,4-c)carbazoleが最も一般的な形である。Indolo(2,3-a)pyrrole(3,4-c)carbazoleは大きく2つのグループに分類される: 一つは、インドール環がハロゲン化され、7位炭素原子が酸化され、インドールの片方の窒素原子がβ-グリコシド結合を有する化合（例: レベッカマイシン）であり、もう一つは両方のインドールの窒素原子がグリコシル化され、ハロゲンを持たず、7位炭素原子が酸化されていない誘導体である。スタウロスポリンは2つめの、非ハロゲン化誘導体に属する[15]。

スタウロスポリンの生合成は、L-トリプトファンから出発する。トリプトファンはL-アミノ酸酸化酵素StaO（FAD依存性と考えられる）によってイミンへと変換される。イミンはStaDによって未同定の不安定中間体（イミンの二量体と推定される）へと変換される。この中間体は自発的にクロモピロール酸 (chromopyrrolic acid) へと変換する。酵素VioEを持っている種では、この中間体はVioEによって酵素的に変換され、violaceinの生合成経路へ分かれる。アリル-アリルカップリングによる芳香環の形成はシトクロムP450によって触媒されると考えられている[16]。

その後、P450であるStaPによるインドール環同士が環化、StaCによる脱炭酸反応によりスタウロスポリンアグリコンK252cが生成する[17]。グルコースは酵素群StaA/B/E/J/I/KによってNTP-L-ristosamineに変換された後[16]、StaGによってスタウロスポリンアグリコンのインドール環の1位に付加される[18]。StaNはもう一方のインドール環に糖を分子内で結合させ、O-demethyl-N-demethyl-staurosporineが生成する。最後にStaMAによるO-メチル化、StaMBによるN-メチル化によってスタウロスポリンが生成する[18]。

スタウロスポリンの生合成1

全合成[編集]

スタウロスポリンの全合成は、1995年にサミュエル・ダニシェフスキーのグループによって達成された[19][20]。その他スタウロスポリンをはじめ、類縁体の全合成が報告されている[21][22]。

脚注[編集]

[脚注の使い方]
  1. ^ a b Omura, S.; Iwai, Y.; Hirano, A.; Nakagawa, A.; Awaya, J.; Tsuchiya, H.; Takahashi, Y.; Masuma, R. (1977). “A new alkaloid AM-2282 of Streptomyces origin taxonomy, fermentation, isolation and preliminary characterization”. J. Antibiot. 30 (4): 275–282. PMID 863788. 
  2. ^ ラインハート・レンネバーグ「EURO版バイオテクノロジーの教科書 下巻」 講談社ブルーバックス 2014年
  3. ^ Furusaki, A.; Hashiba, N.; Matsumoto, T.; Hirano, A.; Iwai, Y.; Ōmura, S. (1978). “X-Ray crystal structure of staurosporine: a new alkaloid from a Streptomyces strain”. J. Chem. Soc., Chem. Commun.: 800. doi:10.1039/C39780000800. 
  4. ^ Furusaki, A.; Hashiba, N.; Matsumoto, T.; Hirano, A.; Iwai, Y.; Ōmura, S. (1982). “The Crystal and Molecular Structure of Staurosporine, a New Alkaloid from a Streptomyces Strain”. Bull. Chem. Soc. Jpn. 55 (12): 3681-3685. doi:10.1246/bcsj.55.3681. 
  5. ^ Funato, N.; Takayanagi, H.; Konda, Y.; Toda, Y.; Harigaya, Y.; Omura, S. (1994). “Absolute configuration of staurosporine by X-ray analysis”. Tetrahedron Lett. 35 (8): 1251–1254. doi:10.1016/0040-4039(94)88036-0. 
  6. ^ Rüegg, U. T.; Burgess, G. M. (1989). “Staurosporine, K-252 and UCN-01: potent but nonspecific inhibitors of protein kinases”. Trends Pharmacol. Sci. 10 (6): 218-220. PMID 2672462. 
  7. ^ Tamaoki, T.; Nakano, H. (1990). “Potent and Specific Inhibitors of Protein Kinase C of Microbial Origin”. Nature Biotechnology 8: 732-735. doi:10.1038/nbt0890-732. 
  8. ^ Caponigro, F.; French, R. C.; Kaye, S. B. (1997). “Protein kinase C: a worthwhile target for anticancer drugs?”. Anticancer Drugs 8 (1): 26-33. PMID 9147607. 
  9. ^ Karaman, M. W.; Herrgard, S.; Treiber, D. K.; Gallant, P.; Atteridge, C. E.; Campbell, B. T.; Chan, K. W.; Ciceri, P.; Davis, M. I.; Edeen, P. T.; Faraoni, R.; Floyd, M.; Hunt, J. P.; Lockhart, D. J.; Milanov, Z. V.; Morrison, M. J.; Pallares, G.; Patel, H. K.; Pritchard, S.; Wodicka, L. M.; Zarrinkar, P. P. (2008). “A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity”. Nat. Biotechnol. 26 (1): 127–132. doi:10.1038/nbt1358. PMID 18183025. 
  10. ^ Chae, H. J.; Kang, J. S.; Byun, J. O.; Han, K. S.; Kim, D. U.; Oh, S. M.; Kim, H. M.; Chae, S. W.; Kim, H. R. (2000). “Molecular mechanism of staurosporine-induced apoptosis in osteoblasts”. Pharmacological Research 42 (4): 373–381. doi:10.1006/phrs.2000.0700. PMID 10987998. 
  11. ^ Fermentek. “PKC412 (Midostaurin)” (英語). 2010年10月14日閲覧。
  12. ^ Wang, Y.; Yin, O. Q.; Graf, P.; Kisicki, J. C.; Schran, H. (2008). “Dose- and Time-Dependent Pharmacokinetics of Midostaurin in Patients With Diabetes Mellitus”. J Clin Pharmacol 48 (6): 763–775. doi:10.1177/0091270008318006. PMID 18508951. 
  13. ^ NIH. “Search of enzastaurin - List Results”. ClinicalTrials.gov. 2010年10月15日閲覧。
  14. ^ 特定非営利活動法人グループ・ネクサス (2007年). “Enzastaurinの国内臨床第3相試験について”. 2010年10月15日閲覧。
  15. ^ Ryan, K. S.; Drennan, C. L. (2009). “Divergent pathways in the biosynthesis of bisindole natural products”. Chem. Biol. 16 (4). doi:10.1016/j.chembiol.2009.01.017. PMC 2711870. PMID 19389622. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2711870/. 
  16. ^ a b Onaka, H.; Taniguchi, S.; Igarashi, Y.; Furumai, T. (2002). “Cloning of the staurosporine biosynthetic gene cluster from Streptomyces sp. TP-A0274 and its heterologous expression in Streptomyces lividans”. J. Antibiot. (Tokyo) 55 (12): 1063–1071. PMID 12617516. 
  17. ^ Howard-Jones, A. R.; Walsh, C. T. (2006). “Staurosporine and Rebeccamycin Aglycones Are Assembled by the Oxidative Action of StaP, StaC, and RebC on Chromopyrrolic Acid”. J. Am. Chem. Soc. 128 (37): 12289–12298. doi:10.1021/ja063898m. 
  18. ^ a b Salas, A. P.; Zhu, L.; Sanchez, C.; Brana, A. F.; Rohr, J.; Mendez, C.; Salas, J. A. (2005). “Deciphering the late steps in the biosynthesis of the anti-tumour indolocarbazole staurosporine: sugar donor substrate flexibility of the StaG glycosyltransferase”. Mol. Microbiol. 58 (1): 17–27. doi:10.1111/j.1365-2958.2005.04777.x. PMC 2881644. PMID 16164546. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2881644/. 
  19. ^ Link, J. T.; Raghavan, S.; Danishefsky, S. J. (1995). “First Total Synthesis of Staurosporine and ent-Staurosporine”. J. Am. Chem. Soc. 117 (1): 552–553. doi:10.1021/ja00106a072. 
  20. ^ Link, J. T.; Raghavan, S.; Gallant, M.; Danishefsky, S. J.; Chou, T. C.; Ballas, L. M. (1996). “Staurosporine and ent-Staurosporine: The First Total Syntheses, Prospects for a Regioselective Approach, and Activity Profiles”. J. Am. Chem. Soc. 118 (12): 2825–2842. doi:10.1021/ja952907g. 
  21. ^ Wood, J. L.; Stoltz, B. M.; Goodman, S. N. (1996). “Total Synthesis of (+)-RK-286c, (+)-MLR-52, (+)-Staurosporine, and (+)-K252a”. J. Am. Chem. Soc. 118 (43): 10656–10657. doi:10.1021/ja9626143. 
  22. ^ Kobayashi, Y.; Fujimoto, T.; Fukuyama, T. (1999). “Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-K252a”. J. Am. Chem. Soc. 121 (27): 6501–6502. doi:10.1021/ja990909l. 

参考文献[編集]

関連項目[編集]

外部リンク[編集]

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