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肝細胞癌
	肝細胞癌
概要
診療科	腫瘍学
分類および外部参照情報
ICD-10	C22.0
ICD-9-CM	155
ICD-O	M8170/3
MedlinePlus	000280
eMedicine	med/787
MeSH	D006528
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2009年12月9日 (水) 03:45時点における版

肝細胞癌（かんさいぼうがん、英: Hepatocellular carcinoma, HCC）は、肝臓に発生する腫瘍の1つで、肝細胞に由来する悪性腫瘍である。

疫学

原発性肝癌の90%以上を占める。80%～90%が肝硬変あるいはその前段階である慢性肝炎に合併して発生する。男女比は約3:1で男性が多い。発症平均は60代前半。

日本や東アジアでは欧米よりも肝細胞癌の発生率が高い。これは元々地域的にC型肝炎ウイルスの感染率が高いことが原因と考えられている。

日本や西欧ではC型肝炎が原因として多いが、その他のアジアやアフリカではB型肝炎が多い。

原因

肝細胞癌の多くはウイルス性肝炎から発生する。C型肝炎が70～80%で最多であり、次いでB型肝炎が10%～20%と多い。その他、BC重複感染と非B非Cが数%ずつある。

まれな原因としてヘモクロマトーシスやアフラトキシン暴露などが挙げられる。肝細胞癌になる前に素地として慢性肝炎や肝硬変が存在する事が多い。特にC型肝炎が原因の場合にはほとんどが肝硬変を経て癌化する経過をたどる。（発癌率は年7～8%であり、6年から7年で50%が発癌する）一方、B型肝炎では肝硬変からの発癌以外に、慢性肝炎からいきなり肝細胞癌になることがある。これはB型肝炎ウイルスはDNAウイルスでありHBV遺伝子が感染肝細胞の癌遺伝子を活性化しているためである。また、アルコール性肝硬変を原因とする肝細胞癌は日本では少ない。

最近では、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH: non alcohlic steato-hepatitis）を原因とする発癌が増加している。NASHは、飲酒習慣のない脂肪肝患者に発生する非ウイルス性肝炎で、急速に肝硬変に進展したり、肝癌が発生するなど、重症化しやすく、近年注目されている。

カビ毒アフラトキシンに汚染された工業原料米（事故米）が食用として流通し、問題となっている。

HBVに関してはその発癌機構にHBVウイルス（DNAウイルス）の肝細胞への取り込みが関与していることはよく研究されているが、HCVの場合は依然として不明である。ひとつの可能性として肝硬変による慢性の細胞障害が考えられている。しかし劇症肝炎では肝細胞が殆ど死滅するのに癌化することはあまりなく、慢性の刺激がどこまで重要かは意見が分かれるところである。おそらくHBVでも肝硬変を経てから発癌する場合はHCVでの発癌に近い機序で行われていると推察される。HBVウイルスは原則として、成人発症の場合は急性肝炎となり、ウイルスはいずれ排除される。新生児期や乳児期にHBVの感染が起こると、いわゆるHBVキャリアとなる。HBVキャリアの場合はウイルスの排除がなされないため、慢性肝炎を経て、肝硬変に至るとされている。ただし、全例が慢性肝炎に移行するわけではなく、成人になってウイルスが消失することも多い。キャリアの場合は細胞分裂が盛んな時期にHBVが取り込まれているので発癌率が高くなるのは当然である。事実HBVキャリアと成人感染のHCV感染者で肝細胞癌の発生を比較したところ、HBVキャリアの方が10～20年発癌が早かった。しかしこれは条件異なりすぎて、HBV感染者の方が発癌しやすいとはいえない。近年、HBVもウイルスのタイプが変化し、成人発症でも慢性化するタイプが増えてきたので、こういった症例を用いて検討をしない限り結論はでないと考えられている。

現在コンセンサスを得られていることは、いかなる慢性肝障害も肝細胞癌のリスクとなる、ということだけであり、リスクの程度の差の検討は十分ではない。

症状

肝臓は「沈黙の臓器」と呼ばれ、初期には自覚症状は殆どない。病状が進行してくると肝機能悪化及び腫瘍の増大に伴い、全身倦怠感、食欲不振、黄疸、尿の黄染、腹部膨満、腹部腫瘤、腹痛、発熱などが出現してくる。

肝細胞癌は多くの場合は慢性肝炎や肝硬変を持つ患者におこり、症状や兆候は肝硬変の進行を示唆するものとなるので非常に発見は難しい。腹痛や上腹部の腫瘤は所見として取れる可能性はある。肝臓上に摩擦音や雑音が聞えることもある。また血性腹水が認められることもある。

AFPが400ng/ml以上は非常に肝細胞癌を疑わせる。転移性肝癌では原則としてAFPが上昇することはない。しかし早期肝細胞癌ではAFPが上昇しないことも多い。そのため慢性肝障害の患者は定期的にCTやエコーを行う必要がある。

日本において最も多いHCVによる肝硬変の場合はインターフェロン投与で肝細胞癌の発生を減少させる可能性があることが最近になって判って来ている。一方で、インターフェロン維持療法は対照と比較して、死亡・肝細胞癌・肝代償性・線維化に有意差を見出さなかったという報告もある^[1]。

また頻度は低いが腫瘍随伴症候群がおこることもある。下痢（血管作動性腸管ペプチド）や高脂血症、低血糖、多発性筋炎、後発性ポルフィリン症や異常フィブリノーゲン症、高カルシウム血症、赤血球増加症などがおこることもある。

検査

血液検査

全血算

白血球増加が見られることがある（肝硬変患者では通常減少）

腫瘍マーカー

α-フェトプロテイン（AFP）: 60～70%が陽性となるが、肝硬変、慢性肝炎での陽性率が高い。AFPレクチン分画(AFP-L3)は肝細胞癌に特異性が高い
PIVKA-II (protein induced by vitamin-K absence II): 別名DCP (des-gamma-carboxy prothrombin)。40～50%しか陽性とならない、肝硬変、慢性肝炎での陽性率が低い。ビタミンK欠乏で陽性となり、転移性肝癌でも陽性となることがある

上記二つのマーカーを組み合わせる事により広範囲なスクリーニングになるとの報告もある（AFP、PIVKA-IIの相補性による）

PIVKA-IIは異常プロトロンビン（＝血液凝固因子のII因子）であり、ワルファリンにより誘導されるため、抗凝固療法施行中は指標とならないことがある。

血清フェリチン

画像検査

腹部超音波検査（エコー）: 典型的な肝細胞癌は境界明瞭な類円形で、表面に低エコーの被膜を持ち、内部はモザイク状である。多くは血流に富むが、径の大きいものは腫瘍中心が壊死していることもある。コントラストエコー法(造影エコー)、ダイナミックUSも用いられており、我が国ではレボビスト®やソナゾイド®といった造影剤が用いられている。
CT: 造影CT（ダイナミックCT）が診断に有用である。典型的な肝細胞癌は動脈相で強く染まり、門脈相および後期相では造影剤は洗い流され、周囲肝組織より低濃度に描出される。肝細胞癌は門脈よりも動脈から栄養を受けていることを利用している。; 最近ではCT装置の性能向上により、血管造影のかわりにCTA（CT-Angio）によって腫瘍の栄養血管検索を行う場合もある。
MRI: ガドリニウムを用いたDynamic撮像および造影MRIではCTと同様の所見が得られる。また、SPIO（超常磁性体）造影剤を用いた造影MRIにおけるT2強調画像では、正常肝臓が信号低下するのに対して高信号として描出される。但し、分化度の高い肝細胞癌では正常肝臓と同様に信号低下する場合も少なくない。; また、T2*強調画像やIn Phase・Out Phaseによる撮像も有効である。
血管造影: 動脈造影では造影初期に強く染まる腫瘍陰影として描出される。通常、手術前の検査やTAE（肝動脈塞栓術）に伴うものとして行われる。定期的な検査として行われることはまずない。
CTA、CTAP（＝血管造影CT）: 血管造影と同時に、血管造影のカテーテルから造影剤を注入しながらCT撮影を行うもの。

病理組織検査

肝生検: 超音波ガイド下に体外より針を刺し、腫瘍の組織を採取する検査。画像検査では確定診断が得られない場合に行われる。

その他の検査

腹腔鏡検査: 肉眼での観察および肝生検を目的に行われる。

肝細胞癌の画像検査について

肝細胞癌の画像検査は肝臓学の醍醐味のひとつであるので新たに章をたてて記述する。基本原則として、肝細胞は門脈血8に対して動脈血2の割合で栄養されている（通常の組織は殆ど動脈血に栄養される）。肝細胞癌（HCC）になると動脈血優位となる。そのためダイナミックCTでは動脈相で高吸収となり門脈相ではwash outされる。こういった動態をする肝細胞癌を古典的HCCという。2007年度の医療水準ではこの原則以外の肝細胞癌も治療可能である。以下にそれを記述する。

ダイナミックCT: 末梢静脈から造影剤（3～5ml/秒で総量は100ml位）を急速に注入してCTをとる方法である。; 動脈優位相（30秒後）、門脈優位相（80秒後）、平衡相（180秒後）で撮影する。
CTアンギオグラフィー: CTAP：上腸間膜動脈（SMA）から造影剤をいれて門脈造影を行う方法。肝内門脈のみを造影することで動脈支配であるHCCを欠損像として描出する。転移性肝癌をはじめ肝腫瘍性病変に対して、もっとも鋭敏な検査方法である。肝内門脈枝の塞栓も区域性欠損像から容易に診断できる。門脈塞栓、APシャントなど偽病変に注意する必要がある。; CTHA:肝動脈から造影剤をいれる動脈造影。通常CTHAは早期相と後期相の2相の撮影を行う。CTHA早期相では肝細胞癌は強く造影され、後期相では腫瘍本体から腫瘍周囲肝組織に造影剤が流れ出す像（コロナサイン）がみられる。このコロナサインは肝細胞癌以外ではみられないため、これがあるときは肝細胞癌にほぼ間違いないとされる。
リピオドールCT: 血管造影時に肝動脈よりリピオドールを動注し、その1週間から2週間後に単純CTを撮影する方法である。リピオドールはリンパ造影剤のひとつで動注すると一過性に類洞内に停滞する。正常肝細胞では5日程度でwash outされるが、HCCでは集積する。TAE後の腫瘍へのリピオドール集積度合いで効果判定をすることがある。なお、リピオドールと抗癌剤を混濁して使用することが多い。
血管造影: CTアンギオグラフィー(CT angiography;CTA)や経カテーテル動脈塞栓術(transcatheter arterial embolization; TAE)を行う基本技術である。大まかな流れとしては4Frの血管造影用シースを右大腿動脈にSeldinger法で挿入し、血管造影用カテーテルをSMAに挿入しCTAPや門脈造影を行う。次に腹腔動脈（celiac artery; CA）から総肝動脈（common hepatic artery; CHA）または固有肝動脈（PHA）にガイドワイヤーを使って血管造影用カテーテルを誘導し、肝動脈造影もしくはCTHAを行う。止血は穿刺部と中枢側の2点で15分間圧迫止血し、帰室後6時間で安静解除可能である。血管造影の有名な所見としては腫瘍濃染像（tumor stain）、APシャント、門脈内腫瘍塞栓（PVTT）があげられる。

診断

典型的な画像所見および腫瘍マーカーにより診断される。画像検査で診断がつかない場合（胆管細胞癌や転移性肝癌との鑑別など）は組織検査により確定診断される。

病期分類

肝細胞癌の進行度は、基本的にはTNM分類に基づいて表現される。ただし日本では、日本肝癌研究会による原発性肝癌取扱い規約が広く使用されている。

原発性肝癌取扱い規約（第4版）に基づく進行度分類

T因子: 腫瘍の個数、大きさ、脈管侵襲の3項目で決定される。単発であるか？径が2cm以下であるか？脈管侵襲はないか？この3つの問いかけにNOと言った個数でステージングされる。
N因子: リンパ節転移を認めるか否かである。
M因子: 遠隔転移を認めるか否かである。

StageI（T1N0M0）、StageII（T2N0M0）、StageIII（T3N0M0）、StageIVA（T4N0M0またはTxN1M0）、StageIVB（TxNxM1）である。

治療

様々な治療が行われる。主なものは次の通り。

手術
- 肝切除
- （肝移植）
経皮的エタノール注入療法（PEIT; percutaneous ethanol injection therapy）
マイクロ波凝固療法（MCT; microwave coagulation therapy）
ラジオ波焼灼療法（RFA; radiofrequency ablation）
経カテーテル動脈塞栓術（TAE; transcatheter arterial embolization）
化学療法
- 全身化学療法
- 肝動注化学療法
放射線療法

このうち根治性（治りきる可能性）が高いのは肝切除・PEIT・MCTおよびRFAであり、可能であればこれらの治療が第一選択となる。PEITは治療に伴う合併症が少ない一方、再発率は低くない。

肝切除

腫瘍を含む肝臓を切除する手術療法である。切除範囲は腫瘍の位置や広がりによって決定される。正常肝では処理能力にかなりの余裕があるため肝の大部分を切除する手術も可能であるが、肝硬変では肝予備能が低下しているため切除できる量が限られる。肝細胞癌患者の多くは肝硬変がベースにあるため、必要な切除量とのバランスが取れず手術ができないことも多い。また肝外転移がある場合は切除による生存期間の延長が見込めないため適用にならない。

PEIT・MCT・RFA

原理は異なるが、いずれも肝臓に針を刺して腫瘍とその周囲のみを壊死させる方法である。残肝に対する影響が小さいため、肝予備能が低くても施行可能である。ただし腫瘍が大きすぎるもの、数が多すぎるものは適用にならない（一般的には3cm、3個まで）。また主要な血管・胆管に接するもの、心臓・肺に近接するもの、肝表面に突出しているものは技術的に施行が困難である（人工腹水・人工胸水を用いる方法や、腹腔鏡、胸腔鏡を併用したアプローチにより、積極的に治療を行う施設もある）。PEITは、3cm・3個までの肝細胞癌に対する治療成績が手術に劣ることが過去の臨床データの集積により明らかにされた。それ以降、治療法の第一選択として行われなくなりつつある。

TAE・肝動注化学療法

手術の適用にならないもの（肝予備能が悪い、腫瘍が肝臓の広範囲に散らばっている、等）に行われるが、肝予備能がある程度悪かったり、多発していても施行可能である。TAEは腫瘍を栄養する肝動脈にカテーテルを挿入し、塞栓物質を流す方法である。腫瘍細胞を栄養するのは動脈のみであるが、正常細胞は動脈と門脈の双方から栄養されるため、TAEによって腫瘍細胞のみをいわば『兵糧攻め』することができる。門脈が閉塞している場合などは正常細胞も影響を受けるため基本的に適用外となる。このTAEの変法として塞栓物質に抗癌剤（塩酸エピルビシン、マイトマイシンC、シスプラチン等）を混ぜて肝動脈に挿入したカテーテルから流す方法があり、TACEと呼ばれている。肝動注化学療法は肝動脈にカテーテルを留置し、定期的に抗癌剤（シスプラチン、5-FU等）を注入する方法である（Low dose FP療法など）。TAEが適用外となる症例に対して行われることが多い（奏効率は約40%と言われている）。また、動注化学療法にインターフェロンを併用する治療法もある（FAIT療法）。以前は肝細胞癌に対するシスプラチンの動注化学療法は保険適用外であったが、2004年6月から健康保険が適用され、保険診療で行えるようになった（ただし、動脈注射用のシスプラチンはワンショットでの投与法しか認められておらず、従来の持続動注が完全な保険適用になったわけではない）。インターフェロンβと抗がん剤の動注療法も施行されている。^[2]

全身化学療法

遠隔転移がある場合や、手術や局所療法（PEIT、RFAなどの経皮的局所療法や肝動脈塞栓療法）が行えない場合には全身化学療法が行われる。肝細胞癌においては、これまで有効性が確立された抗がん剤がなかった。しかし、2007年米国臨床腫瘍学会で報告された臨床試験において、経口マルチキナーゼ阻害剤であるソラフェニブ（商品名：ネクサバール）の投与が生存期間を延長させることが示された。本邦においても、2009年5月20日に切除不能な肝細胞癌を効能・効果として承認された。ただし、上記の臨床試験では、Child-pugh分類Aの肝機能良好な患者を主な対象としており、Child-pugh分類Bの患者への投与は慎重な対応が望まれる。さらに、Child-pugh分類Cの患者に対しての投与は推奨されていない。

放射線療法

骨転移の痛みを和らげる目的で施行され、一定の効果が得られている。また2005年現在では陽子線や重粒子線による局所療法が臨床応用されており、臨床試験が進行中である。

転移

肝内転移: 血行性に門脈から転移する。
肝外転移: 血行性、リンパ行性に肺、腹腔内臓器、骨などに転移する。

予後

肝切除もしくはPEIT・MCT・RFAが可能であった場合の予後は比較的良好で、5年生存率は50～60%である。しかし、これらの治療の適用にならなかった場合の予後は悪く、5年生存率は10%程度にすぎない。肝細胞癌は慢性肝炎を母地として発生するため、ひとたび治療が完了してもその後に新たな癌が発生してくる確率が高い。癌の発生を早期に発見し、繰り返し有効な治療を行うことができるかどうかが予後を左右する。またインターフェロンによる肝臓癌の再発予防も研究されている。

脚注

^ AASLD: Maintenance Therapy for Chronic Hepatitis C Found Ineffective, URL:http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/AASLDMeeting/tb/7279
^ http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/surg2/www/cancer/kanzo/kanzo_chiryo/interferon.html

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 === 画像検査 ===
 ; 腹部[[超音波検査]]（[[超音波検査|エコー]]）
-: 典型的な肝細胞癌は境界明瞭な類円形で、表面に低エコーの被膜を持ち、内部はモザイク状である。血流に富む。
+: 典型的な肝細胞癌は境界明瞭な類円形で、表面に低エコーの被膜を持ち、内部はモザイク状である。多くは血流に富むが、径の大きいものは腫瘍中心が壊死していることもある。コントラストエコー法(造影エコー)、ダイナミックUSも用いられており、我が国ではレボビスト&reg;やソナゾイド&reg;といった造影剤が用いられている。
 ; [[コンピュータ断層撮影|CT]]
 : 造影CT（ダイナミックCT）が診断に有用である。典型的な肝細胞癌は動脈相で強く染まり、門脈相および後期相では造影剤は洗い流され、周囲肝組織より低濃度に描出される。肝細胞癌は[[門脈]]よりも[[動脈]]から栄養を受けていることを利用している。