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SMUG1

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』
SMUG1
識別子
記号SMUG1, FDG, HMUDG, UNG3, single-strand-selective monofunctional uracil-DNA glycosylase 1
外部IDOMIM: 607753 MGI: 1918976 HomoloGene: 8629 GeneCards: SMUG1
遺伝子の位置 (マウス)
15番染色体 (マウス)
染色体15番染色体 (マウス)[1]
15番染色体 (マウス)
SMUG1遺伝子の位置
SMUG1遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点103,061,717 bp[1]
終点103,075,519 bp[1]
RNA発現パターン
さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 DNA結合
uracil DNA N-glycosylase activity
DNA N-glycosylase activity
血漿タンパク結合
oxidized pyrimidine nucleobase lesion DNA N-glycosylase activity
加水分解酵素活性
single-strand selective uracil DNA N-glycosylase activity
細胞の構成要素 核小体
細胞核
核質
生物学的プロセス depyrimidination
cellular response to DNA damage stimulus
base-excision repair
DNA修復
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)
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NM_001243789
NM_001243790
NM_001243791

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RefSeq
(タンパク質)
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NP_001230720

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NP_082161

場所
(UCSC)
n/aChr : 103.06 – 103.08 Mb
PubMed検索[2][3]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

SMUG1(single-strand-selective monofunctional uracil-DNA glycosylase 1)は、ヒトではSMUG1遺伝子にコードされる酵素である[4][5][6]。SMUG1は内のクロマチン中の一本鎖・二本鎖DNAからウラシルを除去するグリコシラーゼであり、塩基除去修復に寄与する[6]

機能

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SMUGはDNA中のウラシルをプロセシングする、重要なウラシルDNAグリコシラーゼ英語版の1つである。SMUG1の機能は、DNAからウラシルやその誘導体を除去することである。SMUG1は一本鎖・二本鎖DNAの双方からウラシルを除去することができる[7]。ウラシルの除去に関与する他のDNAグリコシラーゼにはUNG英語版TDG英語版MBD4英語版がある[8]。ウラシルを除去する修復は変異からの保護に必要不可欠である。現在得られている証拠からは、U:Gミスペアの修復を担う主要な酵素はUNGとSMUG1であることが示唆されている[7][9][10]。ウラシルは抗体遺伝子の多様化の過程でもDNAに導入され、その除去は抗体の多様性に重要な役割を果たしている。UNGはウラシル除去の主要な因子であることが知られているが、UNGが欠失した場合にはSMUG1が抗体多様化過程におけるUNGのバックアップとして機能する[11][12]

SMUG1はウラシル以外にもいくつかのピリミジン酸化産物を除去し[13]チミジンの酸化産物である5-ヒドロキシメチルウラシルをDNAから除去する特異的機能を持つ[14]

がんにおける役割

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SMUG1転写産物の減少はDNA修復不全をもたらし、変異率や染色体不安定性が高まることで、よりアグレッシブな悪性度の高いクローンの選択が促進される。マウスでは、Smug1の喪失によってがん易罹患性が高まることが示されている[15]乳がんでは、SMUG1の転写産物の少なさは予後の悪さと相関している可能性があり、アグレッシブな表現型と関連していることが示されている。また、SUMG1の低発現はBRCA1ATMXRCC1英語版の喪失と関係しており、SMUG1低発現腫瘍におけるゲノム不安定性との関係が示唆されている[16]。臨床前研究では、SMUG1の欠失によって5-フルオロウラシル(5-FU)治療に対する感受性が生じることが示されている[17]

一方で、胃がんではSMUG1の高発現が悪い臨床病理所見と関係している。この説明の1つとしては、胃がんでは炎症が発がんのドライバーとなっており、そのためSMUG1の高発現によって酸化損傷塩基(炎症環境では広くみられる)が効率的に修復されることでがん細胞の生存に有益となっていることが考えられる。このように、SMUG1は発がんにおいて複雑な役割を果たしており、がんの種類やその性質によって異なる作用を果たしている可能性がある[18]

薬剤応答における役割

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5-FUは一般的ながんの治療に広く利用されており、2つの機構でDNA損傷を引き起こす。5-FUの代謝産物はチミジル酸シンターゼ英語版の阻害によってDNA複製時にチミジン三リン酸(TTP)を枯渇させ、DNAへのウラシルの導入をもたらすことで新生DNA鎖の断片化を引き起こす。また、5-FU自体がDNAに組み込まれることもある。複製時におけるウラシルや5-FUのゲノムへの組み込みに対処しているのはUNGやSMUG1である可能性が最も高い。現在の研究では、5-FUに対する感受性の上昇に関係しているのはUNGではなくSMUG1であることが示唆されている。SMUG1は薬剤応答を予測するバイオマーカーとして利用できる可能性があり、また特定種の腫瘍における抵抗性の獲得機構となっている可能性がある[17][19]

SMUG1は酸化損傷塩基を修復する重要な酵素である。胃がんにおけるSMUG1の発現の解析からは、SMUG1の過剰発現が患者の生存期間の短さと相関していることが示されている。胃がんでは、炎症が発がんのドライバーとなっている。そのため可能性の1つとして、がん細胞は正常な細胞と比較してかなりの酸化ストレスにさらされており、SMUG1が調節を受けずに発現することががん細胞の酸化損傷塩基の修復と生存に必要不可欠となっていることが考えられる[18]

相互作用

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SMUG1はRBPMS英語版[20]DKC1英語版[21]と相互作用することが示されている。

出典

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  1. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000036061 - Ensembl, May 2017
  2. ^ Human PubMed Reference:
  3. ^ Mouse PubMed Reference:
  4. ^ “Identification of a new uracil-DNA glycosylase family by expression cloning using synthetic inhibitors”. Current Biology 9 (4): 174–85. (February 1999). doi:10.1016/S0960-9822(99)80087-6. PMID 10074426. 
  5. ^ “Definitive identification of mammalian 5-hydroxymethyluracil DNA N-glycosylase activity as SMUG1”. The Journal of Biological Chemistry 276 (45): 41991–7. (November 2001). doi:10.1074/jbc.M106953200. PMID 11526119. 
  6. ^ a b Entrez Gene: SMUG1 single-strand-selective monofunctional uracil-DNA glycosylase 1”. 2023年1月7日閲覧。
  7. ^ a b “hUNG2 is the major repair enzyme for removal of uracil from U:A matches, U:G mismatches, and U in single-stranded DNA, with hSMUG1 as a broad specificity backup”. The Journal of Biological Chemistry 277 (42): 39926–36. (October 2002). doi:10.1074/jbc.M207107200. PMID 12161446. 
  8. ^ “Uracil in DNA--occurrence, consequences and repair”. Oncogene 21 (58): 8935–48. (December 2002). doi:10.1038/sj.onc.1205996. PMID 12483510. 
  9. ^ “Uracil-DNA glycosylase (UNG)-deficient mice reveal a primary role of the enzyme during DNA replication”. Molecular Cell 5 (6): 1059–65. (June 2000). doi:10.1016/S1097-2765(00)80271-3. PMID 10912000. 
  10. ^ “B cells from hyper-IgM patients carrying UNG mutations lack ability to remove uracil from ssDNA and have elevated genomic uracil”. The Journal of Experimental Medicine 201 (12): 2011–21. (June 2005). doi:10.1084/jem.20050042. PMC 2212036. PMID 15967827. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2212036/. 
  11. ^ “Altering the pathway of immunoglobulin hypermutation by inhibiting uracil-DNA glycosylase”. Nature 419 (6902): 43–8. (September 2002). Bibcode2002Natur.419...43D. doi:10.1038/nature00981. PMID 12214226. 
  12. ^ “Mismatch recognition and uracil excision provide complementary paths to both Ig switching and the A/T-focused phase of somatic mutation”. Molecular Cell 16 (2): 163–71. (October 2004). doi:10.1016/j.molcel.2004.10.011. PMID 15494304. 
  13. ^ “Mammalian 5-formyluracil-DNA glycosylase. 2. Role of SMUG1 uracil-DNA glycosylase in repair of 5-formyluracil and other oxidized and deaminated base lesions”. Biochemistry 42 (17): 5003–12. (May 2003). doi:10.1021/bi0273213. PMID 12718543. 
  14. ^ “Definitive identification of mammalian 5-hydroxymethyluracil DNA N-glycosylase activity as SMUG1”. The Journal of Biological Chemistry 276 (45): 41991–7. (November 2001). doi:10.1074/jbc.M106953200. PMID 11526119. 
  15. ^ “Germline ablation of SMUG1 DNA glycosylase causes loss of 5-hydroxymethyluracil- and UNG-backup uracil-excision activities and increases cancer predisposition of Ung-/-Msh2-/- mice”. Nucleic Acids Research 40 (13): 6016–25. (July 2012). doi:10.1093/nar/gks259. PMC 3401444. PMID 22447450. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3401444/. 
  16. ^ “Single-strand selective monofunctional uracil-DNA glycosylase (SMUG1) deficiency is linked to aggressive breast cancer and predicts response to adjuvant therapy”. Breast Cancer Research and Treatment 142 (3): 515–27. (December 2013). doi:10.1007/s10549-013-2769-6. PMID 24253812. http://irep.ntu.ac.uk/id/eprint/4955/1/PubSub4289_Ball.pdf. 
  17. ^ a b “5-Fluorouracil incorporated into DNA is excised by the Smug1 DNA glycosylase to reduce drug cytotoxicity”. Cancer Research 67 (3): 940–5. (February 2007). doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-2960. PMID 17283124. 
  18. ^ a b “Are DNA repair factors promising biomarkers for personalized therapy in gastric cancer?”. Antioxidants & Redox Signaling 18 (18): 2392–8. (June 2013). doi:10.1089/ars.2012.4873. PMID 22894650. http://eprints.nottingham.ac.uk/2801/1/Madhusudan_Are_DNA_repair_factors_promising.pdf. 
  19. ^ “SMUG1 but not UNG DNA glycosylase contributes to the cellular response to recovery from 5-fluorouracil induced replication stress”. Mutation Research. SI: DNA Repair and Genetic Instability 743–744: 26–32. (2013-03-01). doi:10.1016/j.mrfmmm.2012.12.001. PMC 3616158. PMID 23253900. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3616158/. 
  20. ^ “Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network”. Nature 437 (7062): 1173–8. (October 2005). Bibcode2005Natur.437.1173R. doi:10.1038/nature04209. PMID 16189514. 
  21. ^ “The human base excision repair enzyme SMUG1 directly interacts with DKC1 and contributes to RNA quality control”. Molecular Cell 49 (2): 339–45. (January 2013). doi:10.1016/j.molcel.2012.11.010. PMID 23246433. 

関連文献

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