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ERN1

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ERN1
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PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

2HZ6, 3P23, 4U6R, 4Z7G, 4Z7H, 4YZC, 4YZ9, 4YZD, 5HGI

識別子
記号ERN1, IRE1, IRE1P, IRE1a, hIRE1p, endoplasmic reticulum to nucleus signaling 1
外部IDOMIM: 604033 MGI: 1930134 HomoloGene: 55580 GeneCards: ERN1
遺伝子の位置 (ヒト)
17番染色体 (ヒト)
染色体17番染色体 (ヒト)[1]
17番染色体 (ヒト)
ERN1遺伝子の位置
ERN1遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点64,039,080 bp[1]
終点64,130,819 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
11番染色体 (マウス)
染色体11番染色体 (マウス)[2]
11番染色体 (マウス)
ERN1遺伝子の位置
ERN1遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点106,285,476 bp[2]
終点106,378,678 bp[2]
RNA発現パターン
さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 金属イオン結合
ヌクレオチド結合
ADP binding
ribonuclease activity
identical protein binding
protein kinase activity
トランスフェラーゼ活性
magnesium ion binding
加水分解酵素活性
Hsp70タンパク質結合
キナーゼ活性
Hsp90タンパク質結合
触媒活性
エンドヌクレアーゼ活性
ATP binding
酵素結合
血漿タンパク結合
endoribonuclease activity
protein serine/threonine kinase activity
platelet-derived growth factor receptor binding
protein homodimerization activity
unfolded protein binding
細胞の構成要素 AIP1-IRE1 complex
細胞質
integral component of membrane
ミトコンドリア
IRE1-TRAF2-ASK1 complex
IRE1-RACK1-PP2A complex
核内膜
Ire1 complex

integral component of endoplasmic reticulum membrane
小胞体
endoplasmic reticulum membrane
生物学的プロセス positive regulation of endoplasmic reticulum unfolded protein response
mRNA異化プロセス
transcription, DNA-templated
insulin metabolic process
peptidyl-serine autophosphorylation
cellular response to vascular endothelial growth factor stimulus
自己リン酸化
代謝
アポトーシス
mRNA splicing, via endonucleolytic cleavage and ligation
intrinsic apoptotic signaling pathway in response to endoplasmic reticulum stress
cellular response to glucose stimulus
peptidyl-serine trans-autophosphorylation
タンパク質リン酸化
response to unfolded protein
mRNA processing
response to endoplasmic reticulum stress
regulation of transcription, DNA-templated
endothelial cell proliferation
regulation of macroautophagy
リン酸化
小胞体ストレス
positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation
RNA phosphodiester bond hydrolysis, endonucleolytic
positive regulation of RNA splicing
IRE1-mediated unfolded protein response
mRNA cleavage involved in mRNA processing
mRNA cleavage
Unfolded Protein Response
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)

NM_152461
NM_001433

NM_023913

RefSeq
(タンパク質)

NP_001424

NP_076402

場所
(UCSC)
Chr 17: 64.04 – 64.13 MbChr 17: 106.29 – 106.38 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

ERN1(endoplasmic reticulum to nucleus signaling 1)またはIRE1α(inositol-requiring enzyme 1 alpha)は、ヒトではERN1遺伝子にコードされる酵素プロテインキナーゼリボヌクレアーゼ)である[5][6]

機能

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ERN1遺伝子にコードされるERN1タンパク質は酵母のIre1のホモログである。このタンパク質はキナーゼ活性とエンドリボヌクレアーゼ活性を有する。小胞体においてストレスシグナル(unfolded protein response)のセンサーとして機能し、XBP1mRNAスプライシングと活性化に関与している[6]

シグナル伝達

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IRE1αは、トランス自己リン酸化を行うキナーゼドメイン、エンドヌクレアーゼドメインという2つの機能的酵素ドメインを有する。活性化に伴ってIRE1αはオリゴマー化し、非典型的なRNAスプライシング活性を示す。IRE1αはXBP1のmRNAからイントロンを除去し、機能的な転写因子であるXBP1sへの翻訳を可能にする[7]。XBP1sは小胞体のシャペロン小胞体関連分解英語版(ERAD)に関する遺伝子をアップレギュレーションし、小胞体ストレスからの回復を促進する。

臨床的意義

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IRE1αはunfolded protein responseの主要なセンサーであり、IRE1αの破壊は、細胞内の毒性タンパク質の蓄積が主要な発症機構の1つとなっている神経変性疾患と関連づけられている[8]。IRE1シグナルは、アルツハイマー病[9]パーキンソン病[10]筋萎縮性側索硬化症[11][12]の発症に関与していると考えられている。

相互作用

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ERN1はHSP90AA1と相互作用することが示されている[13]

阻害剤

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IRE1を標的とした阻害剤には、リボヌクレアーゼドメインの触媒コアを標的としたもの、キナーゼドメインのATP結合ポケットを標的したものの2種類がある。

リボヌクレアーゼドメイン阻害剤

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サリチルアルデヒド類(3-methoxy-6-bromosalicylaldehyde[14]、4μ8C[15]、MKC-3946[16]、STF-083010[17])、トヨカマイシン(toyocamycin)[18]

ATP結合ポケット阻害剤

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スニチニブとAPY29はATP結合ポケットを標的として阻害するが、IRE1αのリボヌクレアーゼドメインをアロステリックに活性化する。

キナーゼ活性、オリゴマー化、リボヌクレアーゼ活性を阻害する化合物(compund 3)も得られている[19]

出典

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  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000178607 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000020715 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ “A stress response pathway from the endoplasmic reticulum to the nucleus requires a novel bifunctional protein kinase/endoribonuclease (Ire1p) in mammalian cells”. Genes & Development 12 (12): 1812–1824. (June 1998). doi:10.1101/gad.12.12.1812. PMC 316900. PMID 9637683. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC316900/. 
  6. ^ a b Entrez Gene: ERN1 endoplasmic reticulum to nucleus signalling 1”. 2024年2月12日閲覧。
  7. ^ “IRE1 couples endoplasmic reticulum load to secretory capacity by processing the XBP-1 mRNA”. Nature 415 (6867): 92–96. (January 2002). Bibcode2002Natur.415...92C. doi:10.1038/415092a. PMID 11780124. 
  8. ^ “Cellular Proteostasis in Neurodegeneration”. Molecular Neurobiology 56 (5): 3676–3689. (May 2019). doi:10.1007/s12035-018-1334-z. PMID 30182337. 
  9. ^ “IRE1 signaling exacerbates Alzheimer's disease pathogenesis”. Acta Neuropathologica 134 (3): 489–506. (September 2017). doi:10.1007/s00401-017-1694-x. PMID 28341998. 
  10. ^ “IRE1 promotes neurodegeneration through autophagy-dependent neuron death in the Drosophila model of Parkinson's disease”. Cell Death & Disease 10 (11): 800. (October 2019). doi:10.1038/s41419-019-2039-6. PMC 6805898. PMID 31641108. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6805898/. 
  11. ^ “Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and Alzheimer's disease (AD) are characterised by differential activation of ER stress pathways: focus on UPR target genes”. Cell Stress & Chaperones 23 (5): 897–912. (September 2018). doi:10.1007/s12192-018-0897-y. PMC 6111088. PMID 29725981. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6111088/. 
  12. ^ “Activation of the endoplasmic reticulum stress response in skeletal muscle of G93A*SOD1 amyotrophic lateral sclerosis mice”. Frontiers in Cellular Neuroscience 9: 170. (2015-05-18). doi:10.3389/fncel.2015.00170. PMC 4435075. PMID 26041991. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4435075/. 
  13. ^ “Heat shock protein 90 modulates the unfolded protein response by stabilizing IRE1alpha”. Molecular and Cellular Biology 22 (24): 8506–8513. (December 2002). doi:10.1128/MCB.22.24.8506-8513.2002. PMC 139892. PMID 12446770. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC139892/. 
  14. ^ “Potent and selective inhibitors of the inositol-requiring enzyme 1 endoribonuclease”. The Journal of Biological Chemistry 286 (14): 12743–12755. (April 2011). doi:10.1074/jbc.M110.199737. PMC 3069474. PMID 21303903. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3069474/. 
  15. ^ “The molecular basis for selective inhibition of unconventional mRNA splicing by an IRE1-binding small molecule”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 109 (15): E869–E878. (April 2012). doi:10.1073/pnas.1115623109. PMC 3326519. PMID 22315414. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3326519/. 
  16. ^ “Blockade of XBP1 splicing by inhibition of IRE1α is a promising therapeutic option in multiple myeloma”. Blood 119 (24): 5772–5781. (June 2012). doi:10.1182/blood-2011-07-366633. PMC 3382937. PMID 22538852. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3382937/. 
  17. ^ “Identification of an Ire1alpha endonuclease specific inhibitor with cytotoxic activity against human multiple myeloma”. Blood 117 (4): 1311–1314. (January 2011). doi:10.1182/blood-2010-08-303099. PMC 3056474. PMID 21081713. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3056474/. 
  18. ^ “Identification of Toyocamycin, an agent cytotoxic for multiple myeloma cells, as a potent inhibitor of ER stress-induced XBP1 mRNA splicing”. Blood Cancer Journal 2 (7): e79. (July 2012). doi:10.1038/bcj.2012.26. PMC 3408640. PMID 22852048. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3408640/. 
  19. ^ “Divergent allosteric control of the IRE1α endoribonuclease using kinase inhibitors”. Nature Chemical Biology 8 (12): 982–989. (December 2012). doi:10.1038/nchembio.1094. PMC 3508346. PMID 23086298. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3508346/. 

関連文献

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