ニューレグリン3

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NRG3
識別子
記号NRG3, HRG3, pro-neuregulin 3
外部IDOMIM: 605533 MGI: 1097165 HomoloGene: 32051 GeneCards: NRG3
遺伝子の位置 (ヒト)
10番染色体 (ヒト)
染色体10番染色体 (ヒト)[1]
10番染色体 (ヒト)
NRG3遺伝子の位置
NRG3遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点81,875,194 bp[1]
終点82,987,179 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
14番染色体 (マウス)
染色体14番染色体 (マウス)[2]
14番染色体 (マウス)
NRG3遺伝子の位置
NRG3遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点38,090,909 bp[2]
終点39,195,045 bp[2]
遺伝子オントロジー
分子機能• receptor tyrosine kinase binding
• growth factor activity
• transmembrane receptor protein tyrosine kinase activator activity
• chemorepellent activity
• 受容体結合
細胞の構成要素• integral component of membrane
• 細胞外領域
• 細胞膜
• integral component of plasma membrane
• 細胞内
• 膜
• 細胞外空間
• glutamatergic synapse
生物学的プロセス• パターン指定プロセス
• mammary placode formation
• chemorepulsion involved in interneuron migration from the subpallium to the cortex
• negative regulation of neuron migration
• regulation of cell growth
• 乳房発達
• activation of transmembrane receptor protein tyrosine kinase activity
• intracellular signal transduction
• 動物の器官発生
• regulation of signaling receptor activity
• 神経系発生
• シナプス伝達の制御
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種ヒトマウス
Entrez

10718

18183

Ensembl

ENSG00000185737

ENSMUSG00000041014

UniProt

P56975,D9ZHQ6,D9ZHQ8

O35181

RefSeq
(mRNA)
NM_001010848
NM_001165972
NM_001165973
NM_001370081
NM_001370082

NM_001370083
NM_001370084

NM_001190187
NM_001190188
NM_008734

RefSeq
(タンパク質)
NP_001010848
NP_001159444
NP_001159445
NP_001357010
NP_001357011

NP_001357012
NP_001357013

NP_001177116
NP_001177117
NP_032760

場所
(UCSC)		Chr 10: 81.88 – 82.99 MbChr 10: 38.09 – 39.2 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス
NRG3の三次構造

ニューレグリン3（英: neuregulin 3）またはNRG3は、ニューレグリン（英語版）ファミリーに属する、神経に豊富に存在するタンパク質であり、ヒトではNRG3遺伝子にコードされる[5][6]。ニューレグリンは、上皮成長因子（EGF）様成長因子スーパーファミリーの一部を構成するシグナル伝達タンパク質グループである。このグループのタンパク質にはEGF様ドメインが存在する。このドメインには6つのシステイン残基が含まれ、3つのジスルフィド結合を形成していることがコンセンサス配列から予測されている[7]。

ニューレグリンは1つの遺伝子から選択的スプライシングによって多様なタンパク質が産生されるという特徴を持ち、これらのアイソフォームは上皮、グリア、筋肉の成長や分化を調節している。また、乳房や心筋、骨格筋では細胞間接着も補助している[6][8]。ニューレグリンには4種類のメンバー（NRG1、NRG2（英語版）、NRG3、NRG4（英語版））が同定されている。NRG1のアイソフォームに関しては広範な研究がなされている一方で、他の遺伝子に関する情報は乏しい。ニューレグリンは受容体型チロシンキナーゼであるERBB3とERBB4（英語版）に結合する[6]。その後、これらの受容体はホモ二量体もしくはヘテロ二量体（多くの場合ERBB2との二量体）を形成する。ERBB2へ結合するリガンドは発見されていないため、ERBB2は共受容体として機能すると考えられている[9][10]。ErbB受容体に結合したニューレグリンは受容体のC末端領域の特定のチロシン残基のリン酸化を促進し、細胞内のシグナル伝達タンパク質との相互作用を促進する[11]。

ニューレグリンは、神経系の発生、維持、修復にも重要な役割を果たしている。NRG1、NRG2、NRG3は中枢神経系や嗅覚系で広く発現している[11]。マウスでは、NRG3は発生過程と成体の中枢神経系に限定されていることが観察されている[6]。

機能[編集]

ニューレグリンはErbBファミリーの受容体のリガンドであり、NRG1とNRG2はERBB3とERBB4に結合して活性化を行うことができるのに対し、NRG3はERBB4の細胞外ドメインにのみ結合してチロシンのリン酸化を刺激し、ERBB2やERBB3など他のErbBファミリーのメンバーには結合しない[6]。

NRG1は胚の大脳皮質の発生に重要な役割を果たし、皮質細胞の遊走と隔離を制御することが知られている[12]。一方で、NRG3遺伝子のpre-mRNAスプライシングに関する情報や、転写プロファイルや脳における機能に関する情報は限られている[6]。ヒト胎児脳からクローニングされたアイソフォームであるhFBNRG3（human fetal brain NRG3; DQ857894）は、ERBB4/PI3K/AKT1経路によりオリゴデンドロサイトの生存を促進し[13]、また神経発生時や脳機能においてNRG3-ERBB4シグナルに関与している[14]。

NRG1とNRG3はパラログであることが研究から示されているが、NRG3のEGF様ドメインはNRG1のものと比較して、わずかに31%の同一性を示すのみである。NRG3のN末端ドメインはNRG1の多くのアイソフォームに存在するIg様ドメインやクリングルドメイン（英語版）を欠いており、SMDF（sensory and motor neuron derived factor）型アイソフォームと類似している[15]。ハイドロパシープロファイル研究により、NRG3は分泌タンパク質に広く存在する疎水的なN末端シグナル配列を欠くが、非極性アミノ酸領域（W66-V91）が含まれていることが示されている[6]。SMDFに存在するアミノ酸領域もこの非極性部部位と類似しており、小胞体膜を越えて移行するための、タンパク質内部の非切断型シグナル配列として機能することが提唱されている[15]。

臨床的意義[編集]

NRG3遺伝子はさまざまな種類の神経発達障害のリスク遺伝子である可能性が明らかにされており、遺伝子内の構造的・遺伝的多様性が統合失調症、発育不良、注意欠陥関連疾患、双極性障害と関係している可能性がある[16]。

中でも最も重要なものとして、NRG3遺伝子の多様性が統合失調症の感受性と関連づけられていることが挙げられる[17]。リスク多型であるrs10748842ではNRG3の特定のアイソフォームの増加が観察されており、NRG3の転写調節の異常が統合失調症感受性の分子機構となっていることが示唆されている[18]。

生後14週から85歳までの健常者と罹患者（双極性障害または重症うつ病）286人の死後背外側前頭前野試料を用いた4種類のNRG3アイソフォームに対するqRT-PCR解析によって、NRG3のアイソフォームの発現が時期・組織特異的に調節されており、また診断に利用可能であることが報告されている[18]。この研究では、NRG3の4種類のアイソフォーム（クラスIからIV）がヒトの新皮質の発生と老化の過程で特有の時間的発現トラジェクトリを示すことが観察されている。クラスIは双極性障害とうつ病で増加しており、統合失調症での観察と一致している。クラスIIは双極性障害、クラスIIIはうつ病で増加している。クラスI、II、IVは発生段階で活発に関与している。そしてrs10748842リスク遺伝子型ではクラスII、IIIの発現上昇が予測されている[18]。

また、NRG3のアイソフォームはヒルシュスプルング病とも関連づけられている[19]。

出典[編集]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000185737 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000041014 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ “Entrez Gene: NRG3 neuregulin 3”. 2023年9月3日閲覧。
  6. ^ a b c d e f g “Neuregulin-3 (NRG3): a novel neural tissue-enriched protein that binds and activates ErbB4”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 94 (18): 9562-7. (September 1997). Bibcode: 1997PNAS...94.9562Z. doi:10.1073/pnas.94.18.9562. PMC 23218. PMID 9275162. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC23218/. 
  7. ^ “Neuregulin signaling via erbB receptor assemblies in the nervous system”. Molecular Neurobiology 25 (1): 67-77. (February 2002). doi:10.1385/mn:25:1:067. PMID 11890458. 
  8. ^ “Neuregulins: functions, forms, and signaling strategies”. Experimental Cell Research 284 (1): 14-30. (March 2003). doi:10.1016/s0014-4827(02)00102-7. PMID 12648463. 
  9. ^ “The ErbB signaling network: receptor heterodimerization in development and cancer”. The EMBO Journal 19 (13): 3159-67. (July 2000). doi:10.1093/emboj/19.13.3159. PMC 313958. PMID 10880430. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC313958/. 
  10. ^ “Identification of adenylate cyclase-coupled beta-adrenergic receptors with radiolabeled beta-adrenergic antagonists”. Biochemical Pharmacology 24 (18): 1651-8. (September 1975). doi:10.1016/0006-2952(75)90001-5. PMID 11. 
  11. ^ a b “Bioactive recombinant neuregulin-1, -2, and -3 expressed in Escherichia coli”. Protein Expression and Purification 35 (1): 25-31. (May 2004). doi:10.1016/j.pep.2003.12.012. PMID 15039062. 
  12. ^ “Neuregulin 1-erbB2 signaling is required for the establishment of radial glia and their transformation into astrocytes in cerebral cortex”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 100 (7): 4251-6. (April 2003). Bibcode: 2003PNAS..100.4251S. doi:10.1073/pnas.0630496100. PMC 153079. PMID 12649319. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC153079/. 
  13. ^ “Characterization of a neural-specific splicing form of the human neuregulin 3 gene involved in oligodendrocyte survival”. Journal of Cell Science 119 (Pt 5): 898-909. (March 2006). doi:10.1242/jcs.02799. PMID 16478787. 
  14. ^ “Common genetic variation in Neuregulin 3 (NRG3) influences risk for schizophrenia and impacts NRG3 expression in human brain”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (35): 15619-24. (August 2010). Bibcode: 2010PNAS..10715619K. doi:10.1073/pnas.1005410107. PMC 2932571. PMID 20713722. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2932571/. 
  15. ^ a b “Sensory and motor neuron-derived factor. A novel heregulin variant highly expressed in sensory and motor neurons”. The Journal of Biological Chemistry 270 (24): 14523-32. (June 1995). doi:10.1074/jbc.270.24.14523. PMID 7782315. 
  16. ^ “Neuregulin 3 is associated with attention deficits in schizophrenia and bipolar disorder”. The International Journal of Neuropsychopharmacology 16 (3): 549-56. (April 2013). doi:10.1017/s1461145712000697. PMID 22831755. 
  17. ^ “Fine mapping on chromosome 10q22-q23 implicates Neuregulin 3 in schizophrenia”. American Journal of Human Genetics 84 (1): 21-34. (January 2009). doi:10.1016/j.ajhg.2008.12.005. PMC 2668048. PMID 19118813. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2668048/. 
  18. ^ a b c “Temporal, Diagnostic, and Tissue-Specific Regulation of NRG3 Isoform Expression in Human Brain Development and Affective Disorders”. The American Journal of Psychiatry 174 (3): 256-265. (March 2017). doi:10.1176/appi.ajp.2016.16060721. PMC 5892449. PMID 27771971. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5892449/. 
  19. ^ “Exome sequencing identified NRG3 as a novel susceptible gene of Hirschsprung's disease in a Chinese population”. Molecular Neurobiology 47 (3): 957-66. (June 2013). doi:10.1007/s12035-012-8392-4. PMID 23315268. 

関連文献[編集]

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