「CCL2」の版間の差分

出典: フリー百科事典『ウィキペディア（Wikipedia）』
新しい編集 →
削除された内容 追加された内容
ビジュアルウィキテキスト
en:CCL2 (17:42, 4 December 2022‎ UTC) の翻訳をもとに作成
(相違点なし)

2023年1月3日 (火) 09:33時点における版

CCL2（C-C motif chemokine ligand 2）は、CCケモカインファミリーに属するサイトカインである。MCP-1（monocyte chemoattractant protein 1）、SCYA2（small inducible cytokine A2）といった名称でも知られる。CCL2は細胞の力学的性質を緊密に調節し[1]、組織損傷や感染による炎症部位へ単球、メモリーT細胞、樹状細胞をリクルートする[2][3]。

遺伝学

ヒトゲノム中では、CCL2やその他多くのCCケモカインの遺伝子は17番染色体（英語版）（17q11.2-q21.1）に位置している[4]。CCL2遺伝子は1927塩基対の長さで、3つのエクソンと2つのイントロンから構成される。CCL2のタンパク質前駆体は23アミノ酸からなるシグナルペプチドを含んでおり、成熟型CCL2は76アミノ酸からなる[5][6]。

ヒトでは、CCL2濃度は個体によって大きく異なる場合がある。ヨーロッパにルーツを持つ白人の場合、CCL2濃度の多変量補正遺伝率は、血漿中濃度に関しては0.37、血清中濃度に関しては0.44である[7][8]。

分子生物学

CCL2は、約13-15 kDa（グリコシル化の程度に依存する）の単量体型ポリペプチドである[9]。CCL2はプロテオグリカンのグリコサミノグリカン側鎖によって内皮細胞の細胞膜に固定されている。CCL2は主に単球、マクロファージ、樹状細胞によって分泌される。PDGFはCCL2遺伝子の主要なインデューサーである。

CCL2が結合する細胞表面受容体は、CCR2（英語版）とCCR4（英語版）である[10]。

CCL2は単球と好塩基球に対する走化性活性を示す。一方で、好中球や好酸球は誘引しない。CCL2はN末端残基を除去することで好塩基球に対する誘引活性を喪失し、好酸球に対する化学誘引物質となる。CCL2処理された好塩基球とマスト細胞は細胞間隙へ顆粒を放出する。この作用は、IL-3（英語版）やその他のサイトカインによる前処理によって増強される[11][12]。CCL2は単球の抗腫瘍活性を高め、肉芽腫の形成に必要不可欠である。メタロプロテアーゼMMP-12（英語版）によって切断された場合には、CCL2はCCR2のアンタゴニストとして作用する[13]。

CCL2は歯の萌出部位や骨の分解部位にもみられる。骨では、CCL2は成熟型破骨細胞と骨芽細胞で発現し、NF-κBの制御下に置かれている。CCL2とRANTESは、RANKL（英語版）が存在しない場合でもM-CSF処理単球からTRAP（英語版）陽性多核細胞の形成を誘導することができるが、生み出された破骨細胞はカテプシンKの発現と吸収能力を欠く。CCL2とRANTESはヒトの破骨細胞の分化において自己分泌ループを形成していると考えられている[14]。

CCL2は神経細胞、アストロサイト、ミクログリアでも発現している。神経細胞でのCCL2の発現は、主に大脳皮質、淡蒼球、海馬、室傍核、視索上核、視床下部外側野、黒質、顔面神経核、三叉神経運動核・脊髄路核、巨大細胞性網様核（英語版）、小脳のプルキンエ細胞でみられる[15]。

臨床的意義

CCL2は、乾癬、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化など、単球の浸潤によって特徴づけられるいくつかの疾患の病因への関与が示唆されている[16]。

糸球体腎炎モデルでは、抗CCL2抗体の投与によってマクロファージやT細胞の浸潤が低下し、半月体の形成、瘢痕化、腎機能不全が緩和される[17]。

CCL2は、神経変性によって特徴づけられるさまざまな中枢神経系疾患で生じる神経炎症過程に関与している[18]。グリア細胞でのCCL2の発現は、てんかん[19][20]、脳虚血[21]、アルツハイマー病[22]、実験的自己免疫性脳脊髄炎[23]、外傷性脳損傷[24]において増加している。

CCL2のプロモーター領域のCpG部位の低メチル化は高血糖や高中性脂肪の影響を受け、血清中のCCL2濃度が上昇する。このことは2型糖尿病の血管合併症に重要な役割を果たしている[25]。

CCL2はCCR2非依存的に、ERK1（英語版）/ERK2/JNK-AP1経路やNF-κB関連経路を介してアミリンの発現を誘導する。CCL2によるアミリンのアップレギュレーションは、肥満時にみられる血漿アミリン濃度の上昇やインスリン抵抗性に寄与している[26]。

脂肪細胞は、脂肪組織と骨格筋のネガティブなクロストークに関与するさまざまなアディポカインを分泌する。CCL2は生理的血漿中濃度（200 pg/mL）と同程度の用量で、ERK1/2の活性化を介して骨格筋のインスリンシグナル伝達の機能不全をもたらすが、この過程にはNF-κB経路の活性化は関与していない。CCL2は筋細胞でのインスリン刺激によるグルコースの取り込みを大きく低下させる。CCL2は脂肪組織と骨格筋のネガティブなクロストークにおいて両者を関連づける分子となっており、CCL2の炎症以外の重要な役割である可能性がある[27]。

HL-1心筋細胞やヒト筋細胞を酸化LDL存在下で培養するとBNPやCCL2が誘導されるが、非酸化LDLではこうした効果は見られない[28]。

加齢と関連した肝炎の症状を示す老齢マウスに対してメラトニン処理を行うと、オスではTNF-α、IL-1β、ヘムオキシゲナーゼ（HO-1（英語版）、HO-2（英語版））、iNOS、CCL2、NF-κB1（英語版）、NF-κB2（英語版）、NKAP（英語版）のmRNAの発現が減少する。また、TNF-αとIL-1βのタンパク質発現も低下し、IL-10が増加する。メラトニンの外因性投与は炎症を緩和させることができる[29]。

出典

  1. ^ “Single-cell analysis reveals chemokine-mediated differential regulation of monocyte mechanics”. iScience 25 (1): 103555. (January 2022). Bibcode: 2022iSci...25j3555E. doi:10.1016/j.isci.2021.103555. PMC 8693412. PMID 34988399. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8693412/. 
  2. ^ “Monocyte chemoattractant protein 1 acts as a T-lymphocyte chemoattractant”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 91 (9): 3652–6. (April 1994). Bibcode: 1994PNAS...91.3652C. doi:10.1073/pnas.91.9.3652. PMC 43639. PMID 8170963. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC43639/. 
  3. ^ “Human recombinant monocyte chemotactic protein and other C-C chemokines bind and induce directional migration of dendritic cells in vitro”. Journal of Leukocyte Biology 60 (3): 365–71. (September 1996). doi:10.1002/jlb.60.3.365. PMID 8830793. 
  4. ^ “Localization of monocyte chemotactic protein-1 gene (SCYA2) to human chromosome 17q11.2-q21.1”. Genomics 9 (1): 200–3. (January 1991). doi:10.1016/0888-7543(91)90239-B. PMID 2004761. 
  5. ^ “Human monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1). Full-length cDNA cloning, expression in mitogen-stimulated blood mononuclear leukocytes, and sequence similarity to mouse competence gene JE”. FEBS Letters 244 (2): 487–93. (February 1989). doi:10.1016/0014-5793(89)80590-3. PMID 2465924. 
  6. ^ “Cloning and sequencing of the cDNA for human monocyte chemotactic and activating factor (MCAF)”. Biochemical and Biophysical Research Communications 159 (1): 249–55. (February 1989). doi:10.1016/0006-291X(89)92430-3. PMID 2923622. https://zenodo.org/record/1253804. 
  7. ^ “CCL2 polymorphisms are associated with serum monocyte chemoattractant protein-1 levels and myocardial infarction in the Framingham Heart Study”. Circulation 112 (8): 1113–20. (August 2005). doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.543579. PMID 16116069. 
  8. ^ “Circulating MCP-1 levels shows linkage to chemokine receptor gene cluster on chromosome 3: the NHLBI family heart study follow-up examination”. Genes and Immunity 8 (8): 684–90. (December 2007). doi:10.1038/sj.gene.6364434. PMID 17917677. 
  9. ^ Yoshimura, T (April 2018). “The chemokine MCP-1 (CCL2) in the host interaction with cancer: a foe or ally?”. Cellular & Molecular Immunology 15 (4): 335–345. doi:10.1038/cmi.2017.135. PMC 6052833. PMID 29375123. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6052833/. 
  10. ^ “CCL2 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) in cancer bone metastases”. Cancer and Metastasis Reviews 25 (4): 611–9. (December 2006). doi:10.1007/s10555-006-9027-x. PMID 17160712. 
  11. ^ “Monocyte chemotactic protein-1 provokes mast cell aggregation and [3H5HT release”]. Immunology 86 (3): 434–40. (November 1995). PMC 1383948. PMID 8550082. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1383948/. 
  12. ^ “Monocyte chemotactic protein 1 is a potent activator of human basophils”. The Journal of Experimental Medicine 175 (5): 1271–5. (May 1992). doi:10.1084/jem.175.5.1271. PMC 2119199. PMID 1569397. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2119199/. 
  13. ^ “Macrophage-specific metalloelastase (MMP-12) truncates and inactivates ELR+ CXC chemokines and generates CCL2, -7, -8, and -13 antagonists: potential role of the macrophage in terminating polymorphonuclear leukocyte influx”. Blood 112 (8): 3455–64. (October 2008). doi:10.1182/blood-2007-12-129080. PMID 18660381. 
  14. ^ “MCP-1 is induced by receptor activator of nuclear factor-κB ligand, promotes human osteoclast fusion, and rescues granulocyte macrophage colony-stimulating factor suppression of osteoclast formation”. The Journal of Biological Chemistry 280 (16): 16163–9. (April 2005). doi:10.1074/jbc.M412713200. PMID 15722361. 
  15. ^ “Highly regionalized neuronal expression of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1/CCL2) in rat brain: evidence for its colocalization with neurotransmitters and neuropeptides”. The Journal of Comparative Neurology 489 (3): 275–92. (August 2005). doi:10.1002/cne.20598. PMID 16025454. 
  16. ^ “Recent developments in CCR2 antagonists”. Expert Opinion on Therapeutic Patents 19 (3): 295–303. (March 2009). doi:10.1517/13543770902755129. PMID 19441905. 
  17. ^ “RANTES and monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) play an important role in the inflammatory phase of crescentic nephritis, but only MCP-1 is involved in crescent formation and interstitial fibrosis”. The Journal of Experimental Medicine 185 (7): 1371–80. (April 1997). doi:10.1084/jem.185.7.1371. PMC 2196251. PMID 9104823. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2196251/. 
  18. ^ “Chemokines and disease”. Nature Immunology 2 (2): 108–15. (February 2001). doi:10.1038/84209. PMID 11175802. 
  19. ^ “Chemokine CCL2 and its receptor CCR2 are increased in the hippocampus following pilocarpine-induced status epilepticus”. Journal of Neuroinflammation 6: 40. (December 2009). doi:10.1186/1742-2094-6-40. PMC 2804573. PMID 20034406. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2804573/. 
  20. ^ “The emerging role for chemokines in epilepsy”. Journal of Neuroimmunology 224 (1–2): 22–7. (July 2010). doi:10.1016/j.jneuroim.2010.05.016. PMID 20542576. 
  21. ^ “Expression of monocyte chemoattractant protein-1 and macrophage inflammatory protein-1 after focal cerebral ischemia in the rat”. Journal of Neuroimmunology 56 (2): 127–34. (February 1995). doi:10.1016/0165-5728(94)00138-e. PMID 7860708. 
  22. ^ “Mechanisms of mononuclear phagocyte recruitment in Alzheimer's disease”. CNS & Neurological Disorders Drug Targets 9 (2): 168–73. (April 2010). doi:10.2174/187152710791011982. PMC 3684802. PMID 20205643. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3684802/. 
  23. ^ “Astrocyte expression of mRNA encoding cytokines IP-10 and JE/MCP-1 in experimental autoimmune encephalomyelitis”. FASEB Journal 7 (6): 592–600. (April 1993). doi:10.1096/fasebj.7.6.8472896. PMID 8472896. 
  24. ^ “Role of CCL2 (MCP-1) in traumatic brain injury (TBI): evidence from severe TBI patients and CCL2-/- mice”. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 30 (4): 769–82. (April 2010). doi:10.1038/jcbfm.2009.262. PMC 2949175. PMID 20029451. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2949175/. 
  25. ^ “Methylation status of CpG sites in the MCP-1 promoter is correlated to serum MCP-1 in Type 2 diabetes”. Journal of Endocrinological Investigation 35 (6): 585–9. (June 2012). doi:10.3275/7981. PMID 21975431. 
  26. ^ Fadini, Gian Paolo, ed (May 2011). “MCP-1 upregulates amylin expression in murine pancreatic β cells through ERK/JNK-AP1 and NF-κB related signaling pathways independent of CCR2”. PLOS ONE 6 (5): e19559. Bibcode: 2011PLoSO...619559C. doi:10.1371/journal.pone.0019559. PMC 3092759. PMID 21589925. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3092759/. 
  27. ^ “Monocyte chemotactic protein-1 is a potential player in the negative cross-talk between adipose tissue and skeletal muscle”. Endocrinology 147 (5): 2458–67. (May 2006). doi:10.1210/en.2005-0969. PMID 16439461. 
  28. ^ “Induction of brain natriuretic peptide and monocyte chemotactic protein-1 gene expression by oxidized low-density lipoprotein: relevance to ischemic heart failure”. American Journal of Physiology. Cell Physiology 302 (1): C165-77. (January 2012). doi:10.1152/ajpcell.00116.2011. PMID 21900689. 
  29. ^ “Melatonin improves inflammation processes in liver of senescence-accelerated prone male mice (SAMP8)”. Experimental Gerontology 45 (12): 950–6. (December 2010). doi:10.1016/j.exger.2010.08.016. PMID 20817086. 

関連文献

外部リンク

「https://ja.wikipedia.org/w/index.php?title=CCL2&oldid=93211644」から取得