「PCSK9阻害薬」の版間の差分
en:PCSK9 2021年10月27日 (水) 22:15 より→PCSK9 inhibitors: を翻訳。 |
(相違点なし)
|
2022年1月27日 (木) 07:51時点における版
前駆蛋白質転換酵素サブチリシン／ケキシン9型阻害薬（ぜんくたんぱくしつてんかんこうそサブチリシン／ケキシンきゅうがたそがいやく、Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor、PCSK9阻害薬）は、脂質異常症（高コレステロール血症）の治療に用いられる医薬品である。
幾つかの研究により、高リポタンパク質血症の治療におけるPCSK9阻害薬の使用可能性が検討されている[1][2]。更に、PCSK9遺伝子の機能喪失型変異は、LDL値の低下と心血管疾患に対する予防効果を齎す[3]。
現在、PCSK9阻害薬は、家族性高コレステロール血症の治療薬として承認を受けている[4]。
概要
PCSK9阻害薬はPCSK9を阻害し、肝臓におけるLDL受容体（LDLR）の分解を抑制してLDLRを維持させ機能させる事によって、循環血中LDL粒子濃度を低下させる事が出来る。LDL粒子濃度は、多くの専門家によって心臓発作などの心血管疾患の原動力と考えられているので、PCSK9阻害薬がその様な疾患のリスクも低減させる可能性があるのは尤もな事である。現在、PCSK9阻害薬の心血管疾患に対する効果、および安全性と有効性のプロファイルについて、第III相臨床試験を含む臨床試験が進行中である[5][6][7][8][9]。2022年1月時点で承認されている阻害薬は、モノクローナル抗体のアリロクマブとエボロクマブである。開発中の阻害薬には、抗体薬の1D05-IgG2、RG7652、フロボキマブ、そしてRNAi治療薬のインクリシラン等がある[10]。PCSK9阻害薬は、スタチン不耐性を示す患者の治療やより強いLDL濃度低減の為のスタチン頻回投与を回避する方法として、有望な治療薬である[11][12]。
2015年に発表されたレビューでは、これらの薬剤はLDL粒子濃度が高い（従って心血管疾患のリスクが非常に高い）患者に使用した場合、全死亡、心血管死亡、心臓発作の減少に安全かつ有効である様だと結論づけられている[13]。しかしより最近のレビューは、PCSK9阻害薬治療は、高リスクの患者において最大限の耐性を有するスタチン治療以上の効果を齎すが[14]、死亡率には恐らく殆どあるいは全く差がないと結論づけている[15]。
この薬剤は、高コレステロール血症、特にコレステロール値が高く、若くして心臓発作を起こす遺伝的疾患であるヘテロ接合型家族性高コレステロール血症の治療薬として承認されている[16]。更に最近、これらの薬剤は、全死因死亡率の減少を含む心血管系イベントの減少についても承認された[17]。
警告
2014年3月にPCSK9阻害による認知機能の副作用の可能性についてFDAの警告が出され、FDAが各社に第III相臨床試験に神経認知テストを含めるよう求めた事が懸念された[18]。
モノクローナル抗体
PCSK9の触媒ドメイン付近に結合して阻害するモノクローナル抗体として、エボロクマブとアリロクマブが承認されている。ボコシズマブはLDL-C低下作用の経時的減弱や高注射部位反応率により開発が中止された[19]。24の臨床試験のメタアナリシスにより、PCSK9に対するモノクローナル抗体は、コレステロール、心イベント、全死亡を減少させる事が示されている[13]。米国心臓協会と米国心臓病学会の最新のコレステロール管理ガイドラインでは、PCSK9阻害薬を検討すべき場合の指針が示され、特に最大耐用量のスタチンおよびエゼチミブで目標LDL低下を達成できない場合に焦点が当てられている[20]。
モノクローナル抗体の副作用として、注射部位の炎症が考えられる。注射の前に患者は注射時反応のリスクを減らす為に、経口コルチコステロイド、ヒスタミン受容体遮断薬、アセトアミノフェンを投与されるが、それ自体、幾つかの副作用を引き起こす事になる[21]。
ペプチド模倣薬
PCSK9を阻害する為に、PCSK9と結合するLDL受容体のEGFA[注 1]ドメインを模倣するペプチドが開発されている[22]。
遺伝子抑制
PCSK9アンチセンスオリゴヌクレオチドは、マウスにおいてLDL受容体の発現を増加させ、循環総コレステロール値を減少させた。ロックされた核酸は、マウスのPCSK9 mRNAレベルを低下させた[23][24]。初期臨床試験では、低分子RNA干渉薬であるALN-PCSの良好な結果が示された[9][25][26]。
2021年、CRISPR遺伝子編集で肝臓のPCSK9をノックダウンさせると、カニクイザルの生体内のLDLコレステロールの血中濃度が数ヶ月間60%減少する事が実証された[27][28]。
ワクチン
高LDL粒子濃度を治療する為に、PCSK9を標的としたワクチンが開発された。このワクチンは、抗原となるPCSK9ペプチドの免疫原性キャリアーとしてウイルス様粒子（VLP）を使用している。VLPはDNAを除去したウイルスで、抗原を表示する為の外部構造を保持するが複製はできない為、感染を起こす事なく免疫反応を誘導できる。PCSK9由来のペプチドを提示したバクテリオファージVLPを接種されたマウスとマカクは、循環しているPCSK9に結合する高力価のIgG抗体を獲得した。ワクチン接種により、総コレステロール、遊離コレステロール、リン脂質、トリグリセリドが有意に低下した[29]。
天然阻害薬
植物アルカロイドのベルベリンは、in vitro では不死化ヒト肝細胞のPCSK9遺伝子の転写を阻害し、in vivo ではマウスおよびハムスターの血清PCSK9を低下させる[30]。この作用がベルベリンの血清コレステロール低下作用に寄与していると推測されている[30][31]。アネキシンA2は内因性タンパク質であり、PCSK9の活性を阻害する天然物質である[32]。
脚注
注釈
- ^ Epidermal Growth Factor-like repeat A
出典
- ^ “PCSK9 Inhibitors: Economics and Policy”. Journal of the American College of Cardiology 70 (21): 2677–2687. (2017). doi:10.1016/j.jacc.2017.10.001. PMID 29169476.
- ^ “Biology of PCSK9: beyond LDL cholesterol lowering”. Cardiovascular Research 112 (1): 429–42. (August 2016). doi:10.1093/cvr/cvw194. PMC 5031950. PMID 27496869.
- ^ “Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease”. The New England Journal of Medicine 354 (12): 1264–72. (March 2006). doi:10.1056/NEJMoa054013. PMID 16554528.
- ^ Gina Kolata, "These Cholesterol-Reducers May Save Lives. So Why Aren’t Heart Patients Getting Them?", The New York Times, Oct. 2, 2018. Retrieved 5 October 2018.
- ^ “Inhibition of PCSK9 as a novel strategy for the treatment of hypercholesterolemia”. Drug News Perspect. 21 (6): 323–30. (2008). doi:10.1358/dnp.2008.21.6.1246795. PMID 18836590.
- ^ “Inhibition of PCSK9: a powerful weapon for achieving ideal LDL cholesterol levels”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106 (24): 9546–7. (June 2009). Bibcode: 2009PNAS..106.9546S. doi:10.1073/pnas.0904560106. PMC 2701045. PMID 19506257.
- ^ “Annexin A2 is a C-terminal PCSK9-binding protein that regulates endogenous low density lipoprotein receptor levels”. J. Biol. Chem. 283 (46): 31791–801. (November 2008). doi:10.1074/jbc.M805971200. PMID 18799458.
- ^ “Bristol-Myers Squibb selects Isis drug targeting PCSK9 as development candidate for prevention and treatment of cardiovascular disease”. Press Release. FierceBiotech (2008年4月8日). 2010年9月18日閲覧。
- ^ a b Fitzgerald, Kevin; White, Suellen; Borodovsky, Anna; Bettencourt, Brian R.; Strahs, Andrew; Clausen, Valerie; Wijngaard, Peter; Horton, Jay D. et al. (2017). “A Highly Durable RNAi Therapeutic Inhibitor of PCSK9”. New England Journal of Medicine 376 (1): 41–51. doi:10.1056/NEJMoa1609243. ISSN 0028-4793. PMC 5778873. PMID 27959715.
- ^ “Phase 3 data for PCSK9 inhibitor wows”. Nature Biotechnology 31 (12): 1057–8. (December 2013). doi:10.1038/nbt1213-1057. PMID 24316621.
- ^ “New therapies for reducing low-density lipoprotein cholesterol”. Endocrinology and Metabolism Clinics of North America 43 (4): 1007–33. (December 2014). doi:10.1016/j.ecl.2014.08.008. PMID 25432394.
- ^ “PCSK9 inhibition: the next statin?”. Journal of the American College of Cardiology 59 (25): 2354–5. (June 2012). doi:10.1016/j.jacc.2012.03.011. PMID 22465426.
- ^ a b “Effects of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Antibodies in Adults With Hypercholesterolemia: A Systematic Review and Meta-analysis”. Annals of Internal Medicine 163 (1): 40–51. (July 2015). doi:10.7326/M14-2957. PMID 25915661.
- ^ “Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9) and Its Inhibitors: a Review of Physiology, Biology, and Clinical Data”. Current Treatment Options in Cardiovascular Medicine 19 (8): 58. (August 2017). doi:10.1007/s11936-017-0556-0. PMID 28639183.
- ^ Schmidt, Amand F.; Carter, John-Paul L.; Pearce, Lucy S.; Wilkins, John T.; Overington, John P.; Hingorani, Aroon D.; Casas, J. P. (October 20, 2020). “PCSK9 monoclonal antibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease”. The Cochrane Database of Systematic Reviews 10 (12): CD011748. doi:10.1002/14651858.CD011748.pub3. ISSN 1469-493X. PMC 8094613. PMID 33078867.
- ^ “Mortality over two centuries in large pedigree with familial hypercholesterolaemia: family tree mortality study”. BMJ (Clinical Research Ed.) 322 (7293): 1019–23. (2001). doi:10.1136/bmj.322.7293.1019. PMC 31037. PMID 11325764.
- ^ “Medscape”. medscape.com. 2019年5月18日閲覧。
- ^ Carroll, John (2014年3月7日). “Regeneron, Sanofi and Amgen shares suffer on FDA's frets about PCSK9 class”. FierceBiotech. 2022年1月27日閲覧。
- ^ “Pfizer Discontinues Global Development of Bococizumab, Its Investigational PCSK9 Inhibitor”. 2022年1月27日閲覧。
- ^ Alenghat, Francis J.; Davis, Andrew M. (2019). “Management of Blood Cholesterol”. JAMA 321 (8): 800–801. doi:10.1001/jama.2019.0015. ISSN 0098-7484. PMC 6679800. PMID 30715135.
- ^ “Effect of an RNA interference drug on the synthesis of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) and the concentration of serum LDL cholesterol in healthy volunteers: a randomised, single-blind, placebo-controlled, phase 1 trial”. Lancet 383 (9911): 60–8. (January 2014). doi:10.1016/S0140-6736(13)61914-5. PMC 4387547. PMID 24094767.
- ^ “PCSK9 binds to multiple receptors and can be functionally inhibited by an EGF-A peptide”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 375 (1): 69–73. (October 2008). doi:10.1016/j.bbrc.2008.07.106. PMID 18675252.
- ^ Deb, Sumitra, ed (2010). “A locked nucleic acid antisense oligonucleotide (LNA) silences PCSK9 and enhances LDLR expression in vitro and in vivo”. PLOS ONE 5 (5): e10682. Bibcode: 2010PLoSO...510682G. doi:10.1371/journal.pone.0010682. PMC 2871785. PMID 20498851.
- ^ “PCSK9 LNA antisense oligonucleotides induce sustained reduction of LDL cholesterol in nonhuman primates”. Mol. Ther. 20 (2): 376–81. (February 2012). doi:10.1038/mt.2011.260. PMC 3277239. PMID 22108858.
- ^ “Alnylam Reports Positive Preliminary Clinical Results for ALN-PCS, an RNAi Therapeutic Targeting PCSK9 for the Treatment of Severe Hypercholesterolemia”. Press Release. BusinessWire (2011年1月4日). 2013年2月21日時点のオリジナルよりアーカイブ。2011年1月4日閲覧。
- ^ “Therapeutic RNAi targeting PCSK9 acutely lowers plasma cholesterol in rodents and LDL cholesterol in nonhuman primates”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105 (33): 11915–20. (August 2008). Bibcode: 2008PNAS..10511915F. doi:10.1073/pnas.0805434105. PMC 2575310. PMID 18695239.
- ^ “Scientists Gene-Hacked Monkeys to Fix Their Cholesterol”. Futurism 2021年6月13日閲覧。
- ^ Musunuru, Kiran (May 2021). “In vivo CRISPR base editing of PCSK9 durably lowers cholesterol in primates” (英語). Nature 593 (7859): 429–434. Bibcode: 2021Natur.593..429M. doi:10.1038/s41586-021-03534-y. ISSN 1476-4687. PMID 34012082 2021年6月13日閲覧。.
- ^ “A cholesterol-lowering VLP vaccine that targets PCSK9”. Vaccine 33 (43): 5747–55. (October 2015). doi:10.1016/j.vaccine.2015.09.044. PMC 4609631. PMID 26413878.
- ^ a b “Inhibition of PCSK9 transcription by berberine involves down-regulation of hepatic HNF1α protein expression through the ubiquitin-proteasome degradation pathway”. The Journal of Biological Chemistry 290 (7): 4047–58. (February 2015). doi:10.1074/jbc.M114.597229. PMC 4326815. PMID 25540198.
- ^ “The effects of berberine on blood lipids: a systemic review and meta-analysis of randomized controlled trials”. Planta Medica 79 (6): 437–46. (April 2013). doi:10.1055/s-0032-1328321. PMID 23512497.
- ^ “Annexin A2 is a natural extrahepatic inhibitor of the PCSK9-induced LDL receptor degradation”. PLOS ONE 7 (7): e41865. (2012). Bibcode: 2012PLoSO...741865S. doi:10.1371/journal.pone.0041865. PMC 3407131. PMID 22848640.