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「エンハンサー」の版間の差分

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{{otheruses||音響機器のエンハンサー|エンハンサー (音響機器)}}
1980年にDNA上で離れた位置に存在する核酸配列がウニの[[ヒストンH2A]]遺伝子発現に関与していることが観察された．<ref>{{Cite web|url=https://www.cell.com/cell/pdf/0092-8674(83)90410-5.pdf?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2F0092867483904105%3Fshowall%3Dtrue|title=Enhancer Elements|accessdate=2019-01-10|website=www.cell.com|publisher=|doi=10.1016/0092-8674(83)90410-5}}</ref>遺伝子発現を促進する要素としてエンハンサーという核酸配列が考えられた．1981年にエンハンサーの原型とも言える核酸配列がシミアンウイルス40（SV40）の遺伝子上流にシス要素として発見された．エンハンサーにアクティベーターやレプレッサーという配列特異的に結合するタンパク質が作用することで働きが促進されたり抑制される．活性化したエンハンサーは転写因子やプロモーターを複合体を作り，RNAポリメラーゼにより転写が開始される．{{otheruses||音響機器のエンハンサー|エンハンサー (音響機器)}}
[[Image:Gene enhancer.svg|thumb|250px]]
'''エンハンサー'''（enhancer）とは、[[真核生物]][[デオキシリボ核酸|DNA]]上の[[塩基配列]]領域を区分する名称で、[[遺伝子]]調節[[タンパク質]]（[[転写因子]]）と結合することで[[遺伝子]]の発現を調節している。
[[File:Enhancer Nucleotide Sequence.svg|thumb|エンハンサーの利用の4つのステップ。転写因子と呼ばれるタンパク質がエンハンサーに結合し、プロモーターの活性を高める。1: DNA、2: エンハンサー、3: プロモーター、4: 遺伝子、5: 転写アクチベータータンパク質（転写因子）、6: メディエータータンパク質、7: RNAポリメラーゼ。]]
[[遺伝学]]において'''エンハンサー'''（{{Lang-en-short|enhancer}}）は、特定の[[遺伝子]]の[[転写 (生物学)|転写]]の可能性を高めるために[[タンパク質]]（{{仮リンク|アクチベーター|en|Activator (genetics)}}）が結合する、短い（50–1500[[塩基対]]）[[デオキシリボ核酸|DNA]]領域である<ref name=":0">{{cite journal|date=July 1998|title=Going the distance: a current view of enhancer action|journal=Science|volume=281|issue=5373|pages=60–3|doi=10.1126/science.281.5373.60|pmid=9679020|vauthors=Blackwood EM, Kadonaga JT|s2cid=11666739}}</ref><ref name="5questions">{{cite journal|date=April 2013|title=Enhancers: five essential questions|journal=Nature Reviews. Genetics|volume=14|issue=4|pages=288–95|doi=10.1038/nrg3458|pmid=23503198|pmc=4445073|vauthors=Pennacchio LA, Bickmore W, Dean A, Nobrega MA, Bejerano G}}</ref>。多くの場合、これらのエンハンサーに結合するタンパク質は[[転写因子]]と呼ばれる。エンハンサーは[[シス (分子生物学)|シス]]に作用し、遺伝子から最大で100万塩基対も離れている場合もあり、転写開始部位の上流に位置する場合も下流に位置する場合もある<ref name=5questions/><ref name=":1">{{cite journal|year=2006|title=Transcriptional regulatory elements in the human genome|journal=Annual Review of Genomics and Human Genetics|volume=7|pages=29–59|doi=10.1146/annurev.genom.7.080505.115623|pmid=16719718|vauthors=Maston GA, Evans SK, Green MR|s2cid=12346247}}</ref>。エンハンサーは[[原核生物]]と[[真核生物]]の双方に存在し<ref name=":2">{{cite journal|date=December 2012|title=Distant activation of transcription: mechanisms of enhancer action|journal=Molecular and Cellular Biology|volume=32|issue=24|pages=4892–7|doi=10.1128/MCB.01127-12|pmid=23045397|pmc=3510544|vauthors=Kulaeva OI, Nizovtseva EV, Polikanov YS, Ulianov SV, Studitsky VM}}</ref>、ヒトの[[ゲノム]]中には数十万個のエンハンサーが存在する<ref name="5questions" />。


真核生物のエンハンサーが最初に発見されたのは1983年、[[免疫グロブリン軽鎖]]の遺伝子においてである<ref name=":3">{{cite journal|date=August 1983|title=Transcriptional enhancer elements in the mouse immunoglobulin heavy chain locus|journal=Science|volume=221|issue=4611|pages=663–5|doi=10.1126/science.6306772|pmid=6306772|vauthors=Mercola M, Wang XF, Olsen J, Calame K}}</ref><ref name=":4">{{cite journal|date=July 1983|title=A lymphocyte-specific cellular enhancer is located downstream of the joining region in immunoglobulin heavy chain genes|journal=Cell|volume=33|issue=3|pages=729–40|doi=10.1016/0092-8674(83)90015-6|pmid=6409418|vauthors=Banerji J, Olson L, Schaffner W|s2cid=23981549}}</ref><ref name=":5">{{cite journal|date=July 1983|title=A tissue-specific transcription enhancer element is located in the major intron of a rearranged immunoglobulin heavy chain gene|journal=Cell|volume=33|issue=3|pages=717–28|doi=10.1016/0092-8674(83)90014-4|pmid=6409417|vauthors=Gillies SD, Morrison SL, Oi VT, Tonegawa S|s2cid=40313833}}</ref>。巨大な[[イントロン]]の内部に位置するこのエンハンサーによって、遺伝子再構成が起こっていないVhプロモーターは不活性であるのに対し、再構成が起こったVhプロモーターからの転写が活性化されることの説明が可能となった。
エンハンサーは、遺伝子活性化因子と結合することで遺伝子の[[転写]]量を大幅に増大（enhance）させることから、エンハンサーと命名された。[[原核生物]]にも存在する基本的転写因子（RNAポリメレース等）と結合する領域である[[プロモーター]]と協同して作用を発現する。プロモーターは、通常遺伝子の上流に隣接して存在しているのに対して、エンハンサーは、遺伝子の上流、下流あるいは遺伝子内に存在する。数千塩基ときには数万塩基以上も遺伝子から離れた場所に存在し、遺伝子発現を制御する場合もある。

== 位置 ==
真核生物の細胞では、DNAの[[クロマチン]]構造は原核生物のDNAの[[DNA超らせん|超らせん]]構造を機能的に模倣するような形で折りたたまれる。そのため、エンハンサーDNAは配列上では遺伝子から遠くに位置していても、空間的にはプロモーターや遺伝子に近接していることがあり、[[基本転写因子]]や[[RNAポリメラーゼII]]との相互作用が可能となる<ref name=":6">{{cite journal|date=2006-01-01|title=Transcriptional regulatory elements in the human genome|journal=Annual Review of Genomics and Human Genetics|volume=7|issue=1|pages=29–59|doi=10.1146/annurev.genom.7.080505.115623|pmid=16719718|vauthors=Maston GA, Evans SK, Green MR|s2cid=12346247}}</ref>。同様の機構は{{仮リンク|サイレンサー (遺伝学)|en|Silencer (genetics)|label=サイレンサー}}にも当てはまる。サイレンサーはエンハンサーの[[アンタゴニスト]]であり、[[リプレッサー]]と呼ばれる[[転写因子]]が結合した際に遺伝子の転写を抑制する。サイレンサーとエンハンサーは互いに近接して位置している場合や、同じ領域に位置し、その領域に結合する転写因子によってのみ両者が区別される場合もある。

エンハンサーは調節標的の遺伝子の上流に位置している場合も下流に位置している場合もある。さらに、エンハンサーは影響を与える転写開始部位に近接して位置している必要はなく、開始部位から数十万塩基対上流または下流に位置しているものもある<ref name=":7">{{cite journal|date=March 2014|title=Obesity-associated variants within FTO form long-range functional connections with IRX3|journal=Nature|volume=507|issue=7492|pages=371–5|doi=10.1038/nature13138|pmid=24646999|pmc=4113484|vauthors=Smemo S, Tena JJ, Kim KH, Gamazon ER, Sakabe NJ, Gómez-Marín C, Aneas I, Credidio FL, Sobreira DR, Wasserman NF, Lee JH, Puviindran V, Tam D, Shen M, Son JE, Vakili NA, Sung HK, Naranjo S, Acemel RD, Manzanares M, Nagy A, Cox NJ, Hui CC, Gomez-Skarmeta JL, Nóbrega MA}}</ref>。エンハンサーはプロモーター領域に直接作用するのではなく、エンハンサー領域にはアクチベータータンパク質が結合する。これらのアクチベーターは{{仮リンク|メディエーター複合体|en|Mediator (coactivator)}}と相互作用し、メディエーターはRNAポリメラーゼIIと基本転写因子をリクルートし、遺伝子の転写が開始される。エンハンサーは無関係な遺伝子の[[エクソン]]領域に存在することもあり<ref name=":8">{{cite journal|date=March 2010|title=Exonic remnants of whole-genome duplication reveal cis-regulatory function of coding exons|journal=Nucleic Acids Research|volume=38|issue=4|pages=1071–85|doi=10.1093/nar/gkp1124|pmid=19969543|pmc=2831330|vauthors=Dong X, Navratilova P, Fredman D, Drivenes Ø, Becker TS, Lenhard B}}</ref><ref name="BirnbaumClowney2012">{{cite journal|date=June 2012|title=Coding exons function as tissue-specific enhancers of nearby genes|journal=Genome Research|volume=22|issue=6|pages=1059–68|doi=10.1101/gr.133546.111|pmid=22442009|pmc=3371700|vauthors=Birnbaum RY, Clowney EJ, Agamy O, Kim MJ, Zhao J, Yamanaka T, Pappalardo Z, Clarke SL, Wenger AM, Nguyen L, Gurrieri F, Everman DB, Schwartz CE, Birk OS, Bejerano G, Lomvardas S, Ahituv N}}</ref><ref name=":9">{{cite journal|date=November 2011|title=De novo genesis of enhancers in vertebrates|journal=PLOS Biology|volume=9|issue=11|pages=e1001188|doi=10.1371/journal.pbio.1001188|pmid=22069375|pmc=3206014|vauthors=Eichenlaub MP, Ettwiller L}}</ref>、他の[[染色体]]の遺伝子に作用することもある<ref name="pmid">{{cite journal|date=June 2005|title=Interchromosomal associations between alternatively expressed loci|journal=Nature|volume=435|issue=7042|pages=637–45|doi=10.1038/nature03574|pmid=15880101|vauthors=Spilianakis CG, Lalioti MD, Town T, Lee GR, Flavell RA|s2cid=1755326}}</ref>。

{{仮リンク|ChIP-seq|en|ChIP sequencing}}などの技術を利用して、{{仮リンク|p300-CBPコアクチベーターファミリー|en|p300-CBP coactivator family}}など特定の因子が結合するエンハンサーの位置の予測が行われている<ref name=":10">{{cite journal|date=September 2009|title=Genome-wide mapping of HATs and HDACs reveals distinct functions in active and inactive genes|journal=Cell|volume=138|issue=5|pages=1019–31|doi=10.1016/j.cell.2009.06.049|pmid=19698979|pmc=2750862|vauthors=Wang Z, Zang C, Cui K, Schones DE, Barski A, Peng W, Zhao K}}</ref><ref name=":11">{{cite journal|date=May 2009|title=Histone modifications at human enhancers reflect global cell-type-specific gene expression|journal=Nature|volume=459|issue=7243|pages=108–12|doi=10.1038/nature07829|pmid=19295514|pmc=2910248|vauthors=Heintzman ND, Hon GC, Hawkins RD, Kheradpour P, Stark A, Harp LF, Ye Z, Lee LK, Stuart RK, Ching CW, Ching KA, Antosiewicz-Bourget JE, Liu H, Zhang X, Green RD, Lobanenkov VV, Stewart R, Thomson JA, Crawford GE, Kellis M, Ren B}}</ref><ref name=":12">{{cite journal|date=February 2009|title=ChIP-seq accurately predicts tissue-specific activity of enhancers|journal=Nature|volume=457|issue=7231|pages=854–8|doi=10.1038/nature07730|pmid=19212405|pmc=2745234|vauthors=Visel A, Blow MJ, Li Z, Zhang T, Akiyama JA, Holt A, Plajzer-Frick I, Shoukry M, Wright C, Chen F, Afzal V, Ren B, Rubin EM, Pennacchio LA}}</ref><ref name=":13">{{cite journal|date=February 2009|title=ChIP-seq accurately predicts tissue-specific activity of enhancers|journal=Nature|volume=457|issue=7231|pages=854–8|doi=10.1038/nature07730|pmid=19212405|pmc=2745234|vauthors=Visel A, Blow MJ, Li Z, Zhang T, Akiyama JA, Holt A, Plajzer-Frick I, Shoukry M, Wright C, Chen F, Afzal V, Ren B, Rubin EM, Pennacchio LA}}</ref>。

=== 哺乳類の転写におけるエンハンサー、転写因子、メディエーター複合体とDNAループの形成===
[[File:Regulation of transcription in mammals.jpg|thumb|left|500px| 哺乳類における転写の調節。活発なエンハンサー領域は染色体ループの形成によって標的遺伝子のプロモーター領域と相互作用することができる。その結果、遺伝子の転写開始部位のプロモーターに結合したRNAポリメラーゼII（RNAP II）によってmRNAの合成が開始される。ループはエンハンサー側に結合したタンパク質とプロモーター側に結合したタンパク質が二量体を形成することで安定化される（赤のジグザグ）。特異的な調節転写因子がエンハンサーのDNA配列モチーフに結合し、基本転写因子がプロモーターに結合する。転写因子が何らかのシグナルによって活性化されると（ここではエンハンサー上の転写因子の星印でリン酸化が表現されている）、エンハンサーが活性化され標的プロモーターを活性化する。活発なエンハンサーでは、そこに結合したRNAP IIによってDNAが双方向に転写される（eRNA）。メディエーター（約26個のタンパク質からなる複合体）はエンハンサーDNAに結合した転写因子からの調節シグナルをプロモーターに伝達する。]]

哺乳類における遺伝子発現は、遺伝子の転写開始部位の近傍に位置するコアプロモーターやpromoter-proximal element（プロモーター近位エレメント）など、多くの[[シスエレメント]]によって調節される。コアプロモーターは転写開始の指示に十分であるが、一般的にその基礎活性は低い<ref name="pmid29946135">{{cite journal|date=October 2018|title=Eukaryotic core promoters and the functional basis of transcription initiation|url=|journal=Nat Rev Mol Cell Biol|volume=19|issue=10|pages=621–637|doi=10.1038/s41580-018-0028-8|pmid=29946135|pmc=6205604|vauthors=Haberle V, Stark A}}</ref>。他の重要なシス調節モジュールは転写開始部位から離れたDNA領域に位置している。そのようなものとしては、サイレンサー、{{仮リンク|インスレーター (遺伝学)|en|Insulator (genetics)|label=インスレーター}}、テザリングエレメント（tethering element）などがある<ref name="pmid33102493">{{cite journal|date=2020|title=The Why of YY1: Mechanisms of Transcriptional Regulation by Yin Yang 1|url=|journal=Front Cell Dev Biol|volume=8|issue=|pages=592164|doi=10.3389/fcell.2020.592164|pmid=33102493|pmc=7554316|vauthors=Verheul TC, van Hijfte L, Perenthaler E, Barakat TS}}</ref>。こうしたエレメントの中でも、エンハンサーとそこに結合する転写因子は遺伝子発現の調節に主要な役割を果たしている<ref name="pmid22868264">{{cite journal|date=September 2012|title=Transcription factors: from enhancer binding to developmental control|url=|journal=Nat Rev Genet|volume=13|issue=9|pages=613–26|doi=10.1038/nrg3207|pmid=22868264|vauthors=Spitz F, Furlong EE}}</ref>。エンハンサーは遺伝子のプロモーターから離れたDNA領域に位置しているが遺伝子発現には大きな影響を与え、一部の遺伝子では活発なエンハンサーの存在によって発現が最大100倍にまで上昇する<ref name="Beagan">{{cite journal|date=June 2020|title=Three-dimensional genome restructuring across timescales of activity-induced neuronal gene expression|url=|journal=Nat Neurosci|volume=23|issue=6|pages=707–717|doi=10.1038/s41593-020-0634-6|pmid=32451484|pmc=7558717|vauthors=Beagan JA, Pastuzyn ED, Fernandez LR, Guo MH, Feng K, Titus KR, Chandrashekar H, Shepherd JD, Phillips-Cremins JE}}</ref>。

エンハンサーは、ゲノム中の主要な遺伝子調節エレメントである。エンハンサーは細胞種特異的な遺伝子発現プログラムを制御するが、その制御はDNAの長距離のループを形成することで特定のエンハンサーを標的遺伝子のプロモーターに物理的に近接させることによって行われることが多い<ref name="Schoenfelder">{{cite journal|date=August 2019|title=Long-range enhancer-promoter contacts in gene expression control|url=|journal=Nat Rev Genet|volume=20|issue=8|pages=437–455|doi=10.1038/s41576-019-0128-0|pmid=31086298|vauthors=Schoenfelder S, Fraser P}}</ref>。エンハンサーのDNA領域とプロモーターの距離はは数十万塩基対にも及ぶが<ref name="5questions" />、特定の組織では特定のエンハンサーのみが、そのエンハンサーが制御するプロモーターと近接している。[[大脳皮質]]の[[神経細胞]]での研究では、エンハンサーを標的プロモーターに近接させる24,937個のループが発見された<ref name="Beagan" />。複数のエンハンサーは、それぞれ標的遺伝子から数万から数十万ヌクレオチド離れた位置にあることが多いが、標的遺伝子のプロモーターへのループを形成し、互いに協調的に共通の標的遺伝子の発現を制御することができる<ref name="Schoenfelder" />。

ループはコネクタータンパク質の二量体（[[CTCF]]や{{仮リンク|YY1|en|YY1}}の二量体など）によって安定化されており、二量体の一方はエンハンサー上の結合モチーフに、もう一方はプロモーター上の結合モチーフに固定されている<ref name="pmid29224777">{{cite journal|date=December 2017|title=YY1 Is a Structural Regulator of Enhancer-Promoter Loops|url=|journal=Cell|volume=171|issue=7|pages=1573–1588.e28|doi=10.1016/j.cell.2017.11.008|pmid=29224777|pmc=5785279|vauthors=Weintraub AS, Li CH, Zamudio AV, Sigova AA, Hannett NM, Day DS, Abraham BJ, Cohen MA, Nabet B, Buckley DL, Guo YE, Hnisz D, Jaenisch R, Bradner JE, Gray NS, Young RA}}</ref>。細胞機能特異的ないくつかの転写因子（ヒトの細胞内には約1,600種類の転写因子が存在する<ref name="pmid29425488">{{cite journal|date=February 2018|title=The Human Transcription Factors|url=|journal=Cell|volume=172|issue=4|pages=650–665|doi=10.1016/j.cell.2018.01.029|pmid=29425488|vauthors=Lambert SA, Jolma A, Campitelli LF, Das PK, Yin Y, Albu M, Chen X, Taipale J, Hughes TR, Weirauch MT|doi-access=free}}</ref>）は一般的にはエンハンサー上の特定のモチーフに結合し<ref name="pmid29987030">{{cite journal|date=July 2018|title=Positional specificity of different transcription factor classes within enhancers|url=|journal=Proc Natl Acad Sci U S A|volume=115|issue=30|pages=E7222–E7230|doi=10.1073/pnas.1804663115|pmid=29987030|pmc=6065035|vauthors=Grossman SR, Engreitz J, Ray JP, Nguyen TH, Hacohen N, Lander ES}}</ref>、こうしたエンハンサー結合転写因子の小さな組み合わせがDNAのループによってプロモーター近傍にもたらされることによって、標的遺伝子の転写レベルは制御される。メディエーター（通常約26個のタンパク質が相互作用する構造で構成される複合体）は、エンハンサーに結合した転写因子からの調節シグナルを、プロモーターに結合したRNAポリメラーゼIIに直接伝達する<ref name="pmid25693131">{{cite journal|date=March 2015|title=The Mediator complex: a central integrator of transcription|url=|journal=Nat Rev Mol Cell Biol|volume=16|issue=3|pages=155–66|doi=10.1038/nrm3951|pmid=25693131|pmc=4963239|vauthors=Allen BL, Taatjes DJ}}</ref>。

エンハンサーが活性化している場合、一般的にはDNAの双方の鎖からRNAポリメラーゼによる双方向への転写が行われ、2種類の{{仮リンク|エンハンサーRNA|en|Enhancer RNA}}（eRNA）が産生される<ref name="pmid29378788">{{cite journal|date=January 2018|title=The degree of enhancer or promoter activity is reflected by the levels and directionality of eRNA transcription|url=|journal=Genes Dev|volume=32|issue=1|pages=42–57|doi=10.1101/gad.308619.117|pmid=29378788|pmc=5828394|vauthors=Mikhaylichenko O, Bondarenko V, Harnett D, Schor IE, Males M, Viales RR, Furlong EE}}</ref>。不活性なエンハンサーには、不活性な転写因子が結合している場合がある。転写因子の[[リン酸化]]は転写因子を活性化する場合があり、それによって転写因子が結合しているエンハンサーが活性化されることがある<ref name="pmid12514134">{{cite journal|date=January 2003|title=MAP kinase phosphorylation-dependent activation of Elk-1 leads to activation of the co-activator p300|url=|journal=EMBO J|volume=22|issue=2|pages=281–91|doi=10.1093/emboj/cdg028|pmid=12514134|pmc=140103|vauthors=Li QJ, Yang SH, Maeda Y, Sladek FM, Sharrocks AD, Martins-Green M}}</ref>。活性化されたエンハンサーは、標的遺伝子のmRNAの転写を活性化する前に自身のeRNAの転写を開始する<ref name="pmid32810208">{{cite journal|date=September 2020|title=Enhancer RNAs predict enhancer-gene regulatory links and are critical for enhancer function in neuronal systems|url=|journal=Nucleic Acids Res|volume=48|issue=17|pages=9550–9570|doi=10.1093/nar/gkaa671|pmid=32810208|pmc=7515708|vauthors=Carullo NV, Phillips I RA, Simon RC, Soto SA, Hinds JE, Salisbury AJ, Revanna JS, Bunner KD, Ianov L, Sultan FA, Savell KE, Gersbach CA, Day JJ}}</ref>。

== 仮説 ==
{{Asof|2005}}、エンハンサーで行われる情報処理に関しては2つの仮説が存在する<ref>{{Cite journal|last=Arnosti|first=David N.|last2=Kulkarni|first2=Meghana M.|date=2005-04-01|title=Transcriptional enhancers: Intelligent enhanceosomes or flexible billboards?|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15696541|journal=Journal of Cellular Biochemistry|volume=94|issue=5|pages=890–898|doi=10.1002/jcb.20352|issn=0730-2312|pmid=15696541}}</ref>。
* {{仮リンク|エンハンセオソーム|en|Enhanceosome}} – エンハンサーの機能は複数のタンパク質による高度に協働的で協調的な作用に依存しており、個々のタンパク質の結合部位を移動したり除去したりする[[点突然変異|点変異]]によって無効化される。
* Flexible billboards – エンハンサーに結合する統合性の低い複数のタンパク質が独立に遺伝子発現を制御しており、それらの影響の総和が基本転写装置によって読み込まれる。

== 発生生物学において==

細胞や組織の発生、分化と成長には、正確に調節された遺伝子発現パターンが必要となる。エンハンサーはシス調節エレメントとして、特定の細胞で転写を活性化したり抑制したりすることで、発生過程の時間的・空間的制御を行う。発生中の組織では、転写因子や他のDNA結合タンパク質の組み合わせによって、その組織でどの遺伝子が発現するかの制御が行われる。エンハンサーによって、時間的・空間的に異なる過程で同じ遺伝子を利用することが可能となる<ref name=":14">{{cite journal|date=November 2012|title=Regulation of eukaryotic gene expression by the untranslated gene regions and other non-coding elements|journal=Cellular and Molecular Life Sciences|volume=69|issue=21|pages=3613–34|doi=10.1007/s00018-012-0990-9|pmid=22538991|pmc=3474909|vauthors=Barrett LW, Fletcher S, Wilton SD}}</ref>。

=== 同定と特徴づけ ===

伝統的に、エンハンサーはレポーター遺伝子を用いた{{仮リンク|エンハンサートラップ|en|Enhancer trap}}によって同定されてきた。[[キイロショウジョウバエ]]''Drosophila melanogaster''などの遺伝的追跡が可能なモデルでは、{{仮リンク|P因子|en|P element}}[[トランスポゾン]]を用いて[[LacZ|''lacZ'']]遺伝子などのレポーターコンストラクトをゲノムにランダムに組み込むことができる。レポーターがエンハンサーの近傍に組み込まれた場合には、レポーターの発現はエンハンサーが駆動する発現パターンを反映したものとなる。そのため、LacZの発現と活性によるハエの染色と、組み込み部位の周囲の配列のクローニングにより、エンハンサー配列を同定することができる<ref name=":15">{{cite journal|date=June 1992|title=Studying Drosophila embryogenesis with P-lacZ enhancer trap lines|journal=Roux's Archives of Developmental Biology|volume=201|issue=4|pages=194–220|doi=10.1007/BF00188752|pmid=28305845|vauthors=Hartenstein V, Jan YN|s2cid=25759655}}</ref>。

[[ゲノミクス]]とエピゲノミクス技術の発展により、シス調節モジュール（CRM）の発見の様相は劇的に変化している。次世代シーケンシング（NGS）技術によって機能的CRMの発見のためのハイスループットなアッセイが可能となったことで、転写因子結合部位モチーフの大規模ライブラリや、アノテーションと検証が行われたCRMのコレクション、多くの細胞種での広範囲にわたる[[エピジェネティクス|エピジェネティック]]なデータなど、利用可能なデータは大幅に増加し、計算によるCRMの正確な発見は達成可能な目標となっている。NGSベースのアプローチの例としては{{仮リンク|DNase-Seq|en|DNase-Seq}}と呼ばれるものがあり、CRMが含まれる可能性のある、[[ヌクレオソーム]]を含まない領域や開いたクロマチン構造の領域の同定が可能である。{{仮リンク|ATAC-seq|en|ATAC-seq}}などのより近年の技術では、より少ない出発物質での解析が可能である。ヌクレオソームを含まない領域は[[Damメチラーゼ]]を発現させることで''in vivo''で同定することができ、細胞種特異的エンハンサーの同定をより良く制御できるようになった<ref name=":16">{{cite journal|date=February 2018|title=CATaDa reveals global remodelling of chromatin accessibility during stem cell differentiation in vivo|journal=eLife|volume=7|doi=10.7554/eLife.32341|pmid=29481322|pmc=5826290|vauthors=Aughey GN, Estacio Gomez A, Thomson J, Yin H, Southall TD}}</ref>。計算的手法には、[[比較ゲノミクス]]、既知または予測された転写因子結合部位のクラスタリング、既知のCRMで学習した教師付き[[機械学習]]アプローチなどがある。これらの手法はいずれもCRMの発見に有効であることが証明されているが、それぞれに考慮すべき点や限界があり、またそれぞれ多かれ少なかれ偽陽性の同定が生じる<ref name=":17">{{cite journal|year=2014|title=Identifying transcriptional cis-regulatory modules in animal genomes|url=|journal=Wiley Interdisciplinary Reviews: Developmental Biology|volume=4|issue=2|pages=59–84|doi=10.1002/wdev.168|pmid=25704908|pmc=4339228|vauthors=Suryamohan K, Halfon MS}}</ref>。比較ゲノミクスの手法では、非コード領域の配列保存性がエンハンサーの指標となる。複数の生物種の配列がアラインメントされ、計算によって保存領域が同定される<ref name="Doisemcdb">{{cite journal|date=February 2007|title=Enhancer identification through comparative genomics|journal=Seminars in Cell & Developmental Biology|volume=18|issue=1|pages=140–52|doi=10.1016/j.semcdb.2006.12.014|pmid=17276707|pmc=1855162|vauthors=Visel A, Bristow J, Pennacchio LA}}</ref>。その後、同定された配列は[[緑色蛍光タンパク質|GFP]]やlacZなどのレポーター遺伝子に付加され、胚に注入することでエンハンサーによる''in vivo''での遺伝子発現パターンが決定される。レポーターの[[伝令RNA|mRNA]]の発現は[[In situ ハイブリダイゼーション|''in situ''ハイブリダイゼーション]]によって可視化することができ、[[翻訳 (生物学)|翻訳]]やタンパク質の[[フォールディング]]などの複雑な過程の影響を受けることなく、より直接的にエンハンサー活性を測定することが可能となる。発生に重要なエンハンサーの配列は保存されていることを示す十分な証拠があるものの、他の研究では、一次配列の保存性がほとんどない場合でもエンハンサーの機能が保存されている場合があることが示されている。例えば、ヒトの''RET''エンハンサーは[[ゼブラフィッシュ]]のものと比較して配列はほとんど保存されていないが、両者の配列をそれぞれ付加したレポーター遺伝子をゼブラフィッシュに導入した場合に駆動される発現パターンはほぼ同じである<ref name="Doisemcdb" />。同様に、高度に多様化した昆虫（約3億5000万年前に分岐したと考えられる）では、いくつかの重要な遺伝子の類似した遺伝子発現パターンは、類似した構成のCRMによって制御されているものの、これらのCRMには[[BLAST]]などの標準的な配列アラインメント法で検出できるほどの配列保存性はみられなかった<ref>{{Cite journal|last=Kazemian|first=Majid|last2=Suryamohan|first2=Kushal|last3=Chen|first3=Jia-Yu|last4=Zhang|first4=Yinan|last5=Samee|first5=Md Abul Hassan|last6=Halfon|first6=Marc S.|last7=Sinha|first7=Saurabh|date=2014-09|title=Evidence for deep regulatory similarities in early developmental programs across highly diverged insects|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25173756|journal=Genome Biology and Evolution|volume=6|issue=9|pages=2301–2320|doi=10.1093/gbe/evu184|issn=1759-6653|pmid=25173756|pmc=4217690}}</ref>。

=== 昆虫の分節 ===

キイロショウジョウバエの胚の初期の分節を決定するエンハンサーは、発生に関するエンハンサーの中で最もよく特徴づけられている。ハエの初期胚では{{仮リンク|ギャップ遺伝子|en|Gap gene}}転写因子が、{{仮リンク|ペアルール遺伝子|en|Pair-rule gene}}など多数の分節遺伝子の活性化や抑制を担う。ギャップ遺伝子は、{{仮リンク|母性効果|en|Maternal effect}}を担う他の転写因子とともに、ハエの前後軸に沿ってブロック状に発現し、その結果、転写因子がさまざまな組み合わせで発現しているさまざまな領域が形成される。ペアルール遺伝子を発現する細胞は非発現細胞によって互いに隔てられ、ストライプ状に位置する。異なるペアルール遺伝子が形成する発現ストライプはそれぞれずれているため、ペアルール遺伝子の発現のユニークな組み合わせによって前後軸に沿った空間的ドメインが形成され、14個のセグメントが設定される。ペアルール遺伝子''even-skipped''（''eve''）のストライプ2での鋭い発現を駆動する480 bpのエンハンサーはよく特徴づけられている。このエンハンサーには、母性効果転写因子やギャップ遺伝子転写因子が結合する12個の異なる結合部位が同定されている。活性部位や抑制部位は配列上で重複している。''eve''は、このエンハンサー配列のアクチベーターが高濃度で存在しリプレッサーが低濃度で存在する、狭いストライプ状の領域でのみ発現する。胚の他の6つのストライプでの''eve''の発現は、他のエンハンサー領域によって駆動される<ref name=":18">{{cite journal|date=January 2010|title=Dissecting the regulatory switches of development: lessons from enhancer evolution in Drosophila|journal=Development|volume=137|issue=1|pages=5–13|doi=10.1242/dev.036160|pmid=20023155|pmc=2796927|vauthors=Borok MJ, Tran DA, Ho MC, Drewell RA}}</ref>。

=== 脊椎動物のパターン形成 ===

動物の発生において、体軸の決定は重要な段階である。マウスの胚発生において、[[TGF-β]]スーパーファミリーのリガンドである{{仮リンク|NODAL|en|NODAL|label=Nodal}}は、初期胚の前後軸と左右軸の双方のパターン形成に関与する重要な因子である。''Nodal''遺伝子には、PEE（Proximal Epiblast Enhancer）とASE（Asymmetric Enhancer）という2つのエンハンサーが含まれる。PEEは''Nodal''遺伝子の上流に位置し、[[原始線条]]の結節へ分化する部分（{{仮リンク|原始結節|en|Primitive node}}とも呼ばれる）での''Nodal''の発現を駆動する<ref name=":19">{{cite journal|date=June 1999|title=Asymmetric and node-specific nodal expression patterns are controlled by two distinct cis-acting regulatory elements|journal=Genes & Development|volume=13|issue=12|pages=1575–88|doi=10.1101/gad.13.12.1575|pmid=10385626|pmc=316799|vauthors=Norris DP, Robertson EJ}}</ref>。PEEは[[Wntシグナル経路|Wntシグナル]]と未知のシグナルとの組み合わせに応答して''Nodal''の発現を駆動する。LEF/TCF転写因子ファミリーが結節内の細胞のTCF結合部位に結合すると考えられる。Nodalの結節からの拡散によって濃度勾配が形成され、胚の前後軸のパターンが確立される<ref name=":20">{{cite journal|date=January 2011|title=Nodal cis-regulatory elements reveal epiblast and primitive endoderm heterogeneity in the peri-implantation mouse embryo|journal=Developmental Biology|volume=349|issue=2|pages=350–62|doi=10.1016/j.ydbio.2010.10.036|pmid=21047506|vauthors=Granier C, Gurchenkov V, Perea-Gomez A, Camus A, Ott S, Papanayotou C, Iranzo J, Moreau A, Reid J, Koentges G, Sabéran-Djoneidi D, Collignon J}}</ref>。ASEはイントロンに位置するエンハンサーで、{{仮リンク|フォークヘッドドメイン|en|Fork head domain}}転写因子Fox1が結合する。発生初期には、Fox1によって駆動される''Nodal''の発現は臓側内胚葉（visceral endoderm）を確立する。より後の段階では、ASEへのFox1の結合は[[側板中胚葉]]の左側での''Nodal''の発現を駆動し、中胚葉での非対称な器官の発生に必要な左右非対称性を確立する<ref name=":21">{{cite journal|date=July 2002|title=The Foxh1-dependent autoregulatory enhancer controls the level of Nodal signals in the mouse embryo|journal=Development|volume=129|issue=14|pages=3455–68|pmid=12091315|vauthors=Norris DP, Brennan J, Bikoff EK, Robertson EJ}}</ref>。

{{仮リンク|原腸形成|en|Gastrulation}}の際の3つの[[胚葉]]の確立は、動物の発生に重要な他の段階である。三胚葉にはそれぞれ、分化と発生を促進する特有の遺伝子発現パターンが存在する。初期発生において、[[内胚葉]]は''{{仮リンク|GATA4|en|GATA4|label=Gata4}}''の発現によって特定され、Gata4は後に腸の形態形成を指揮する。初期胚において、''Gata4''の発現は他のフォークヘッド転写因子、FoxA2が結合するイントロン性エンハンサーによって制御されている。まずエンハンサーは胚全体で幅広く遺伝子発現を駆動するが、発現はすぐに内胚葉に限定されるようになる。そのため、他のリプレッサーが抑制に関与している可能性が示唆される。より後の段階では、同じエンハンサーによって胃と膵臓になる組織に発現が限定される。腸の発生の中間段階での内胚葉での''Gata4''の発現の維持は、さらに他のエンハンサーが担っている<ref name=":22">{{cite journal|date=October 2010|title=Direct transcriptional regulation of Gata4 during early endoderm specification is controlled by FoxA2 binding to an intronic enhancer|journal=Developmental Biology|volume=346|issue=2|pages=346–55|doi=10.1016/j.ydbio.2010.07.032|pmid=20692247|pmc=2945415|vauthors=Rojas A, Schachterle W, Xu SM, Martín F, Black BL}}</ref>。

=== 複数のエンハンサーによる発生の頑健性の促進===

重要な発生過程に関与する遺伝子の一部には、重複する機能を持つ複数のエンハンサーが存在する。"Secondary enhancer"や"shadow enhancer"と呼ばれるエンハンサーは、"primary enhancer"から数千塩基対も離れた場所に位置している場合がある。この場合、"primary"という語は最初に発見されたエンハンサーを指し、それらは調節する遺伝子に近接して存在していることが多い。どちらのエンハンサーはほぼ同一なパターンの遺伝子発現を駆動するが、近年の研究では、ショウジョウバエがこうした複数のエンハンサーによって温度上昇などの環境変化を生存していることが示されている。高温で生育した場合、単一のエンハンサーでは発現の完全なパターンの駆動に失敗することがあるが、双方のエンハンサーが存在する場合には正常な遺伝子発現が行われることが示されている<ref name=":23">{{cite journal|date=September 2010|title=Shadow enhancers foster robustness of Drosophila gastrulation|journal=Current Biology|volume=20|issue=17|pages=1562–7|doi=10.1016/j.cub.2010.07.043|pmid=20797865|pmc=4257487|vauthors=Perry MW, Boettiger AN, Bothma JP, Levine M}}</ref>。

== 発生機構の進化 ==

=== トゲウオ''Pitx1''遺伝子 ===

近年、[[イトヨ]]の形態変化におけるエンハンサーの役割の研究が行われている。[[トゲウオ科|トゲウオ]]類は海水と淡水の双方の環境に存在するが、トゲウオの多くの淡水個体群は、[[腹鰭]]（[[四肢動物]]の後肢と相同な付属器官）を完全に失っている。<br>''{{仮リンク|PITX1|en|PITX1|label=Pitx1}}''は、脊椎動物で後肢の発生に関与する[[ホメオボックス]]遺伝子である。予備的な遺伝的解析により、この遺伝子の発現の変化がトゲウオでの腹鰭の喪失を担っていることが示されている。''Pitx1''の淡水型[[アレル]]のみを発現する魚は腹鰭を持たず、海水型アレルを発現する魚は腹鰭を持つ。より詳細な特徴づけにより、約500塩基対のエンハンサー配列が腹鰭芽での''Pitx1''の発現の活性化を担っていることが示された。このエンハンサーは、{{仮リンク|染色体脆弱部位|en|Chromosomal fragile site}}（DNAが壊れやすく、不正確な[[DNA修復]]のために変異が生じやすい領域）の近傍に位置している。淡水個体群では腹鰭の棘で''Pitx1''の発現を駆動するエンハンサーの欠損が何度にもわたって独立に生じており、このエンハンサーを持たない淡水魚では腹鰭の棘の発生が行われない<ref name=":24">{{cite journal|date=January 2010|title=Adaptive evolution of pelvic reduction in sticklebacks by recurrent deletion of a Pitx1 enhancer|journal=Science|volume=327|issue=5963|pages=302–5|doi=10.1126/science.1182213|pmid=20007865|pmc=3109066|vauthors=Chan YF, Marks ME, Jones FC, Villarreal G, Shapiro MD, Brady SD, Southwick AM, Absher DM, Grimwood J, Schmutz J, Myers RM, Petrov D, Jónsson B, Schluter D, Bell MA, Kingsley DM}}</ref>。

=== ショウジョウバエの翅パターンの進化 ===

色素沈着のパターンは、異なる動物種の間で最も顕著で容易に評価できる差異の1つである。ショウジョウバエの翅の色素沈着は、色素沈着の複雑な表現型の発生の研究に特に適したシステムであることが示されている。{{仮リンク|ミズタマショウジョウバエ|en|Drosophila guttifera}}''Drosophila guttifera''の翅には、12個の暗いvein-associated spot（翅脈と結合した色素斑）と4個のより明るい灰色のintervein shade（翅脈間のパッチ）が存在する。このspotは黒い[[メラニン]]を産生する遺伝子産物をコードする''yellow''遺伝子の発現によって形成される。近年の研究では、''yellow''遺伝子の2つのエンハンサーが正確にこのパターンの遺伝子発現を引き起こすことが明らかにされた。すなわち、''vein spot''エンハンサーは12個のspotでレポーター遺伝子の発現を駆動し、もう1つの''intervein shade''エンハンサーは4か所のshadeで発現を駆動した。色素沈着が生じたすべての場所で''wingless''が発現しており、''wingless''によってこれら2つのエンハンサーは活性化されていた。複雑な色素沈着の表現型の進化において、''yellow''色素遺伝子はWinglessシグナルに反応するエンハンサーを進化させ、''wingless''は新たな場所での発現を進化させることで、新たな翅のパターンが生み出されていた<ref name=":25">{{cite journal|date=April 2010|title=Generation of a novel wing colour pattern by the Wingless morphogen|journal=Nature|volume=464|issue=7292|pages=1143–8|doi=10.1038/nature08896|pmid=20376004|vauthors=Werner T, Koshikawa S, Williams TM, Carroll SB|s2cid=4407744}}</ref>。

=== 炎症とがん ===

一般的に各細胞には、数百の特殊なクラスのエンハンサーが数kbのDNA配列にわたって並んでいる{{仮リンク|スーパーエンハンサー|en|Super-enhancer}}と呼ばれる領域が存在する<ref name=":26">{{cite journal|date=April 2013|title=Master transcription factors and mediator establish super-enhancers at key cell identity genes|journal=Cell|volume=153|issue=2|pages=307–19|doi=10.1016/j.cell.2013.03.035|pmid=23582322|pmc=3653129|vauthors=Whyte WA, Orlando DA, Hnisz D, Abraham BJ, Lin CY, Kagey MH, Rahl PB, Lee TI, Young RA}}</ref>。こうしたエンハンサーには、配列特異的に遺伝子発現を誘導する転写因子の結合部位が多数含まれており、[[細胞分化]]に関与する遺伝子発現を調節している<ref name=":27">{{cite journal|date=October 2013|title=Chromatin stretch enhancer states drive cell-specific gene regulation and harbor human disease risk variants|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=110|issue=44|pages=17921–6|doi=10.1073/pnas.1317023110|pmid=24127591|pmc=3816444|vauthors=Parker SC, Stitzel ML, Taylor DL, Orozco JM, Erdos MR, Akiyama JA, van Bueren KL, Chines PS, Narisu N, Black BL, Visel A, Pennacchio LA, Collins FS}}</ref>。[[炎症]]時には、転写因子[[NF-κB]]はクロマチンの再編成を促進し、高占有率のエンハンサーからコファクターを選択的に再分配することで、細胞のアイデンティティの維持に関わる遺伝子の発現を抑制する。同時に、NF-κBによって駆動される再編成と再分配は、炎症による細胞機能の変化を誘導する他のエンハンサーを活性化する<ref name=":28">{{cite journal|date=October 2014|title=NF-κB directs dynamic super enhancer formation in inflammation and atherogenesis|journal=Molecular Cell|volume=56|issue=2|pages=219–231|doi=10.1016/j.molcel.2014.08.024|pmid=25263595|pmc=4224636|vauthors=Brown JD, Lin CY, Duan Q, Griffin G, Federation A, Paranal RM, Bair S, Newton G, Lichtman A, Kung A, Yang T, Wang H, Luscinskas FW, Croce K, Bradner JE, Plutzky J}}</ref><ref name=":29">{{cite journal|date=September 2015|title=Acute TNF-induced repression of cell identity genes is mediated by NFκB-directed redistribution of cofactors from super-enhancers|journal=Genome Research|volume=25|issue=9|pages=1281–94|doi=10.1101/gr.188300.114|pmid=26113076|pmc=4561488|vauthors=Schmidt SF, Larsen BD, Loft A, Nielsen R, Madsen JG, Mandrup S}}</ref>。その結果、炎症は細胞を再プログラムし、組織の他の部分や[[免疫系]]との相互作用を変化させる<ref name=":30">{{cite journal|date=December 2016|title=Late-phase synthesis of IκBα insulates the TLR4-activated canonical NF-κB pathway from noncanonical NF-κB signaling in macrophages|journal=Science Signaling|volume=9|issue=457|pages=ra120|doi=10.1126/scisignal.aaf1129|pmid=27923915|pmc=5260935|vauthors=Chatterjee B, Banoth B, Mukherjee T, Taye N, Vijayaragavan B, Chattopadhyay S, Gomes J, Basak S}}</ref><ref name=":31">{{cite journal|date=April 2015|title=Super-enhancers delineate disease-associated regulatory nodes in T cells|journal=Nature|volume=520|issue=7548|pages=558–62|doi=10.1038/nature14154|pmid=25686607|pmc=4409450|vauthors=Vahedi G, Kanno Y, Furumoto Y, Jiang K, Parker SC, Erdos MR, Davis SR, Roychoudhuri R, Restifo NP, Gadina M, Tang Z, Ruan Y, Collins FS, Sartorelli V, O'Shea JJ}}</ref>。[[悪性腫瘍|がん]]ではNF-κB活性を制御するタンパク質の調節異常が生じ、悪性細胞は局所組織との相互作用への依存度を低下させ、免疫系による監視を妨げることが可能となっている<ref name=":32">{{cite journal|date=August 2015|title=Dynamic aberrant NF-κB spurs tumorigenesis: a new model encompassing the microenvironment|journal=Cytokine & Growth Factor Reviews|volume=26|issue=4|pages=389–403|doi=10.1016/j.cytogfr.2015.06.001|pmid=26119834|pmc=4526340|vauthors=Vlahopoulos SA, Cen O, Hengen N, Agan J, Moschovi M, Critselis E, Adamaki M, Bacopoulou F, Copland JA, Boldogh I, Karin M, Chrousos GP}}</ref><ref name=":33">{{cite journal|date=May 2014|title=Brd4 maintains constitutively active NF-κB in cancer cells by binding to acetylated RelA|journal=Oncogene|volume=33|issue=18|pages=2395–404|doi=10.1038/onc.2013.179|pmid=23686307|pmc=3913736|vauthors=Zou Z, Huang B, Wu X, Zhang H, Qi J, Bradner J, Nair S, Chen LF}}</ref>。


== 脚注 ==
== 脚注 ==
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== 関連項目 ==
== 関連項目 ==
* [[遺伝子発現]]
* [[遺伝子発現]]
* [[調節タンパク質]]


<!-- == 参考文献 == -->
== 外部リンク ==
== 外部リンク ==
*{{脳科学辞典|エンハンサー}}
*{{脳科学辞典|エンハンサー}}
*{{MeshName|Enhancer+Elements,Genetic}}
*[http://www.cbrc.jp/research/db/TFSEARCH.html TFSEARCH]
*[http://jaspar.genereg.net/ JASPAR]
*[http://www.nature.com/encode/#/threads/enhancer-discovery-and-characterization ENCODE threads explorer] Enhancer discovery and characterization. ''[[Nature (journal)|Nature]]''


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[[Category:分子生物学]]
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2021年5月4日 (火) 02:51時点における版

曖昧さ回避 音響機器のエンハンサーについては「エンハンサー (音響機器)」をご覧ください。
エンハンサーの利用の4つのステップ。転写因子と呼ばれるタンパク質がエンハンサーに結合し、プロモーターの活性を高める。1: DNA、2: エンハンサー、3: プロモーター、4: 遺伝子、5: 転写アクチベータータンパク質（転写因子）、6: メディエータータンパク質、7: RNAポリメラーゼ。

遺伝学においてエンハンサー（英: enhancer）は、特定の遺伝子の転写の可能性を高めるためにタンパク質（アクチベーター）が結合する、短い（50–1500塩基対）DNA領域である[1][2]。多くの場合、これらのエンハンサーに結合するタンパク質は転写因子と呼ばれる。エンハンサーはシスに作用し、遺伝子から最大で100万塩基対も離れている場合もあり、転写開始部位の上流に位置する場合も下流に位置する場合もある[2][3]。エンハンサーは原核生物と真核生物の双方に存在し[4]、ヒトのゲノム中には数十万個のエンハンサーが存在する[2]。

真核生物のエンハンサーが最初に発見されたのは1983年、免疫グロブリン軽鎖の遺伝子においてである[5][6][7]。巨大なイントロンの内部に位置するこのエンハンサーによって、遺伝子再構成が起こっていないVhプロモーターは不活性であるのに対し、再構成が起こったVhプロモーターからの転写が活性化されることの説明が可能となった。

位置

真核生物の細胞では、DNAのクロマチン構造は原核生物のDNAの超らせん構造を機能的に模倣するような形で折りたたまれる。そのため、エンハンサーDNAは配列上では遺伝子から遠くに位置していても、空間的にはプロモーターや遺伝子に近接していることがあり、基本転写因子やRNAポリメラーゼIIとの相互作用が可能となる[8]。同様の機構はサイレンサーにも当てはまる。サイレンサーはエンハンサーのアンタゴニストであり、リプレッサーと呼ばれる転写因子が結合した際に遺伝子の転写を抑制する。サイレンサーとエンハンサーは互いに近接して位置している場合や、同じ領域に位置し、その領域に結合する転写因子によってのみ両者が区別される場合もある。

エンハンサーは調節標的の遺伝子の上流に位置している場合も下流に位置している場合もある。さらに、エンハンサーは影響を与える転写開始部位に近接して位置している必要はなく、開始部位から数十万塩基対上流または下流に位置しているものもある[9]。エンハンサーはプロモーター領域に直接作用するのではなく、エンハンサー領域にはアクチベータータンパク質が結合する。これらのアクチベーターはメディエーター複合体（英語版）と相互作用し、メディエーターはRNAポリメラーゼIIと基本転写因子をリクルートし、遺伝子の転写が開始される。エンハンサーは無関係な遺伝子のエクソン領域に存在することもあり[10][11][12]、他の染色体の遺伝子に作用することもある[13]。

ChIP-seq（英語版）などの技術を利用して、p300-CBPコアクチベーターファミリー（英語版）など特定の因子が結合するエンハンサーの位置の予測が行われている[14][15][16][17]。

哺乳類の転写におけるエンハンサー、転写因子、メディエーター複合体とDNAループの形成

哺乳類における転写の調節。活発なエンハンサー領域は染色体ループの形成によって標的遺伝子のプロモーター領域と相互作用することができる。その結果、遺伝子の転写開始部位のプロモーターに結合したRNAポリメラーゼII（RNAP II）によってmRNAの合成が開始される。ループはエンハンサー側に結合したタンパク質とプロモーター側に結合したタンパク質が二量体を形成することで安定化される（赤のジグザグ）。特異的な調節転写因子がエンハンサーのDNA配列モチーフに結合し、基本転写因子がプロモーターに結合する。転写因子が何らかのシグナルによって活性化されると（ここではエンハンサー上の転写因子の星印でリン酸化が表現されている）、エンハンサーが活性化され標的プロモーターを活性化する。活発なエンハンサーでは、そこに結合したRNAP IIによってDNAが双方向に転写される（eRNA）。メディエーター（約26個のタンパク質からなる複合体）はエンハンサーDNAに結合した転写因子からの調節シグナルをプロモーターに伝達する。

哺乳類における遺伝子発現は、遺伝子の転写開始部位の近傍に位置するコアプロモーターやpromoter-proximal element（プロモーター近位エレメント）など、多くのシスエレメントによって調節される。コアプロモーターは転写開始の指示に十分であるが、一般的にその基礎活性は低い[18]。他の重要なシス調節モジュールは転写開始部位から離れたDNA領域に位置している。そのようなものとしては、サイレンサー、インスレーター、テザリングエレメント（tethering element）などがある[19]。こうしたエレメントの中でも、エンハンサーとそこに結合する転写因子は遺伝子発現の調節に主要な役割を果たしている[20]。エンハンサーは遺伝子のプロモーターから離れたDNA領域に位置しているが遺伝子発現には大きな影響を与え、一部の遺伝子では活発なエンハンサーの存在によって発現が最大100倍にまで上昇する[21]。

エンハンサーは、ゲノム中の主要な遺伝子調節エレメントである。エンハンサーは細胞種特異的な遺伝子発現プログラムを制御するが、その制御はDNAの長距離のループを形成することで特定のエンハンサーを標的遺伝子のプロモーターに物理的に近接させることによって行われることが多い[22]。エンハンサーのDNA領域とプロモーターの距離はは数十万塩基対にも及ぶが[2]、特定の組織では特定のエンハンサーのみが、そのエンハンサーが制御するプロモーターと近接している。大脳皮質の神経細胞での研究では、エンハンサーを標的プロモーターに近接させる24,937個のループが発見された[21]。複数のエンハンサーは、それぞれ標的遺伝子から数万から数十万ヌクレオチド離れた位置にあることが多いが、標的遺伝子のプロモーターへのループを形成し、互いに協調的に共通の標的遺伝子の発現を制御することができる[22]。

ループはコネクタータンパク質の二量体（CTCFやYY1の二量体など）によって安定化されており、二量体の一方はエンハンサー上の結合モチーフに、もう一方はプロモーター上の結合モチーフに固定されている[23]。細胞機能特異的ないくつかの転写因子（ヒトの細胞内には約1,600種類の転写因子が存在する[24]）は一般的にはエンハンサー上の特定のモチーフに結合し[25]、こうしたエンハンサー結合転写因子の小さな組み合わせがDNAのループによってプロモーター近傍にもたらされることによって、標的遺伝子の転写レベルは制御される。メディエーター（通常約26個のタンパク質が相互作用する構造で構成される複合体）は、エンハンサーに結合した転写因子からの調節シグナルを、プロモーターに結合したRNAポリメラーゼIIに直接伝達する[26]。

エンハンサーが活性化している場合、一般的にはDNAの双方の鎖からRNAポリメラーゼによる双方向への転写が行われ、2種類のエンハンサーRNA（英語版）（eRNA）が産生される[27]。不活性なエンハンサーには、不活性な転写因子が結合している場合がある。転写因子のリン酸化は転写因子を活性化する場合があり、それによって転写因子が結合しているエンハンサーが活性化されることがある[28]。活性化されたエンハンサーは、標的遺伝子のmRNAの転写を活性化する前に自身のeRNAの転写を開始する[29]。

仮説

2005年現在、エンハンサーで行われる情報処理に関しては2つの仮説が存在する[30]。

  • エンハンセオソーム（英語版） – エンハンサーの機能は複数のタンパク質による高度に協働的で協調的な作用に依存しており、個々のタンパク質の結合部位を移動したり除去したりする点変異によって無効化される。
  • Flexible billboards – エンハンサーに結合する統合性の低い複数のタンパク質が独立に遺伝子発現を制御しており、それらの影響の総和が基本転写装置によって読み込まれる。

発生生物学において

細胞や組織の発生、分化と成長には、正確に調節された遺伝子発現パターンが必要となる。エンハンサーはシス調節エレメントとして、特定の細胞で転写を活性化したり抑制したりすることで、発生過程の時間的・空間的制御を行う。発生中の組織では、転写因子や他のDNA結合タンパク質の組み合わせによって、その組織でどの遺伝子が発現するかの制御が行われる。エンハンサーによって、時間的・空間的に異なる過程で同じ遺伝子を利用することが可能となる[31]。

同定と特徴づけ

伝統的に、エンハンサーはレポーター遺伝子を用いたエンハンサートラップ（英語版）によって同定されてきた。キイロショウジョウバエDrosophila melanogasterなどの遺伝的追跡が可能なモデルでは、P因子（英語版）トランスポゾンを用いてlacZ遺伝子などのレポーターコンストラクトをゲノムにランダムに組み込むことができる。レポーターがエンハンサーの近傍に組み込まれた場合には、レポーターの発現はエンハンサーが駆動する発現パターンを反映したものとなる。そのため、LacZの発現と活性によるハエの染色と、組み込み部位の周囲の配列のクローニングにより、エンハンサー配列を同定することができる[32]。

ゲノミクスとエピゲノミクス技術の発展により、シス調節モジュール（CRM）の発見の様相は劇的に変化している。次世代シーケンシング（NGS）技術によって機能的CRMの発見のためのハイスループットなアッセイが可能となったことで、転写因子結合部位モチーフの大規模ライブラリや、アノテーションと検証が行われたCRMのコレクション、多くの細胞種での広範囲にわたるエピジェネティックなデータなど、利用可能なデータは大幅に増加し、計算によるCRMの正確な発見は達成可能な目標となっている。NGSベースのアプローチの例としてはDNase-Seq（英語版）と呼ばれるものがあり、CRMが含まれる可能性のある、ヌクレオソームを含まない領域や開いたクロマチン構造の領域の同定が可能である。ATAC-seq（英語版）などのより近年の技術では、より少ない出発物質での解析が可能である。ヌクレオソームを含まない領域はDamメチラーゼを発現させることでin vivoで同定することができ、細胞種特異的エンハンサーの同定をより良く制御できるようになった[33]。計算的手法には、比較ゲノミクス、既知または予測された転写因子結合部位のクラスタリング、既知のCRMで学習した教師付き機械学習アプローチなどがある。これらの手法はいずれもCRMの発見に有効であることが証明されているが、それぞれに考慮すべき点や限界があり、またそれぞれ多かれ少なかれ偽陽性の同定が生じる[34]。比較ゲノミクスの手法では、非コード領域の配列保存性がエンハンサーの指標となる。複数の生物種の配列がアラインメントされ、計算によって保存領域が同定される[35]。その後、同定された配列はGFPやlacZなどのレポーター遺伝子に付加され、胚に注入することでエンハンサーによるin vivoでの遺伝子発現パターンが決定される。レポーターのmRNAの発現はin situハイブリダイゼーションによって可視化することができ、翻訳やタンパク質のフォールディングなどの複雑な過程の影響を受けることなく、より直接的にエンハンサー活性を測定することが可能となる。発生に重要なエンハンサーの配列は保存されていることを示す十分な証拠があるものの、他の研究では、一次配列の保存性がほとんどない場合でもエンハンサーの機能が保存されている場合があることが示されている。例えば、ヒトのRETエンハンサーはゼブラフィッシュのものと比較して配列はほとんど保存されていないが、両者の配列をそれぞれ付加したレポーター遺伝子をゼブラフィッシュに導入した場合に駆動される発現パターンはほぼ同じである[35]。同様に、高度に多様化した昆虫（約3億5000万年前に分岐したと考えられる）では、いくつかの重要な遺伝子の類似した遺伝子発現パターンは、類似した構成のCRMによって制御されているものの、これらのCRMにはBLASTなどの標準的な配列アラインメント法で検出できるほどの配列保存性はみられなかった[36]。

昆虫の分節

キイロショウジョウバエの胚の初期の分節を決定するエンハンサーは、発生に関するエンハンサーの中で最もよく特徴づけられている。ハエの初期胚ではギャップ遺伝子（英語版）転写因子が、ペアルール遺伝子（英語版）など多数の分節遺伝子の活性化や抑制を担う。ギャップ遺伝子は、母性効果（英語版）を担う他の転写因子とともに、ハエの前後軸に沿ってブロック状に発現し、その結果、転写因子がさまざまな組み合わせで発現しているさまざまな領域が形成される。ペアルール遺伝子を発現する細胞は非発現細胞によって互いに隔てられ、ストライプ状に位置する。異なるペアルール遺伝子が形成する発現ストライプはそれぞれずれているため、ペアルール遺伝子の発現のユニークな組み合わせによって前後軸に沿った空間的ドメインが形成され、14個のセグメントが設定される。ペアルール遺伝子even-skipped（eve）のストライプ2での鋭い発現を駆動する480 bpのエンハンサーはよく特徴づけられている。このエンハンサーには、母性効果転写因子やギャップ遺伝子転写因子が結合する12個の異なる結合部位が同定されている。活性部位や抑制部位は配列上で重複している。eveは、このエンハンサー配列のアクチベーターが高濃度で存在しリプレッサーが低濃度で存在する、狭いストライプ状の領域でのみ発現する。胚の他の6つのストライプでのeveの発現は、他のエンハンサー領域によって駆動される[37]。

脊椎動物のパターン形成

動物の発生において、体軸の決定は重要な段階である。マウスの胚発生において、TGF-βスーパーファミリーのリガンドであるNodal（英語版）は、初期胚の前後軸と左右軸の双方のパターン形成に関与する重要な因子である。Nodal遺伝子には、PEE（Proximal Epiblast Enhancer）とASE（Asymmetric Enhancer）という2つのエンハンサーが含まれる。PEEはNodal遺伝子の上流に位置し、原始線条の結節へ分化する部分（原始結節（英語版）とも呼ばれる）でのNodalの発現を駆動する[38]。PEEはWntシグナルと未知のシグナルとの組み合わせに応答してNodalの発現を駆動する。LEF/TCF転写因子ファミリーが結節内の細胞のTCF結合部位に結合すると考えられる。Nodalの結節からの拡散によって濃度勾配が形成され、胚の前後軸のパターンが確立される[39]。ASEはイントロンに位置するエンハンサーで、フォークヘッドドメイン（英語版）転写因子Fox1が結合する。発生初期には、Fox1によって駆動されるNodalの発現は臓側内胚葉（visceral endoderm）を確立する。より後の段階では、ASEへのFox1の結合は側板中胚葉の左側でのNodalの発現を駆動し、中胚葉での非対称な器官の発生に必要な左右非対称性を確立する[40]。

原腸形成の際の3つの胚葉の確立は、動物の発生に重要な他の段階である。三胚葉にはそれぞれ、分化と発生を促進する特有の遺伝子発現パターンが存在する。初期発生において、内胚葉はGata4（英語版）の発現によって特定され、Gata4は後に腸の形態形成を指揮する。初期胚において、Gata4の発現は他のフォークヘッド転写因子、FoxA2が結合するイントロン性エンハンサーによって制御されている。まずエンハンサーは胚全体で幅広く遺伝子発現を駆動するが、発現はすぐに内胚葉に限定されるようになる。そのため、他のリプレッサーが抑制に関与している可能性が示唆される。より後の段階では、同じエンハンサーによって胃と膵臓になる組織に発現が限定される。腸の発生の中間段階での内胚葉でのGata4の発現の維持は、さらに他のエンハンサーが担っている[41]。

複数のエンハンサーによる発生の頑健性の促進

重要な発生過程に関与する遺伝子の一部には、重複する機能を持つ複数のエンハンサーが存在する。"Secondary enhancer"や"shadow enhancer"と呼ばれるエンハンサーは、"primary enhancer"から数千塩基対も離れた場所に位置している場合がある。この場合、"primary"という語は最初に発見されたエンハンサーを指し、それらは調節する遺伝子に近接して存在していることが多い。どちらのエンハンサーはほぼ同一なパターンの遺伝子発現を駆動するが、近年の研究では、ショウジョウバエがこうした複数のエンハンサーによって温度上昇などの環境変化を生存していることが示されている。高温で生育した場合、単一のエンハンサーでは発現の完全なパターンの駆動に失敗することがあるが、双方のエンハンサーが存在する場合には正常な遺伝子発現が行われることが示されている[42]。

発生機構の進化

トゲウオPitx1遺伝子

近年、イトヨの形態変化におけるエンハンサーの役割の研究が行われている。トゲウオ類は海水と淡水の双方の環境に存在するが、トゲウオの多くの淡水個体群は、腹鰭（四肢動物の後肢と相同な付属器官）を完全に失っている。
Pitx1（英語版）は、脊椎動物で後肢の発生に関与するホメオボックス遺伝子である。予備的な遺伝的解析により、この遺伝子の発現の変化がトゲウオでの腹鰭の喪失を担っていることが示されている。Pitx1の淡水型アレルのみを発現する魚は腹鰭を持たず、海水型アレルを発現する魚は腹鰭を持つ。より詳細な特徴づけにより、約500塩基対のエンハンサー配列が腹鰭芽でのPitx1の発現の活性化を担っていることが示された。このエンハンサーは、染色体脆弱部位（英語版）（DNAが壊れやすく、不正確なDNA修復のために変異が生じやすい領域）の近傍に位置している。淡水個体群では腹鰭の棘でPitx1の発現を駆動するエンハンサーの欠損が何度にもわたって独立に生じており、このエンハンサーを持たない淡水魚では腹鰭の棘の発生が行われない[43]。

ショウジョウバエの翅パターンの進化

色素沈着のパターンは、異なる動物種の間で最も顕著で容易に評価できる差異の1つである。ショウジョウバエの翅の色素沈着は、色素沈着の複雑な表現型の発生の研究に特に適したシステムであることが示されている。ミズタマショウジョウバエ（英語版）Drosophila guttiferaの翅には、12個の暗いvein-associated spot（翅脈と結合した色素斑）と4個のより明るい灰色のintervein shade（翅脈間のパッチ）が存在する。このspotは黒いメラニンを産生する遺伝子産物をコードするyellow遺伝子の発現によって形成される。近年の研究では、yellow遺伝子の2つのエンハンサーが正確にこのパターンの遺伝子発現を引き起こすことが明らかにされた。すなわち、vein spotエンハンサーは12個のspotでレポーター遺伝子の発現を駆動し、もう1つのintervein shadeエンハンサーは4か所のshadeで発現を駆動した。色素沈着が生じたすべての場所でwinglessが発現しており、winglessによってこれら2つのエンハンサーは活性化されていた。複雑な色素沈着の表現型の進化において、yellow色素遺伝子はWinglessシグナルに反応するエンハンサーを進化させ、winglessは新たな場所での発現を進化させることで、新たな翅のパターンが生み出されていた[44]。

炎症とがん

一般的に各細胞には、数百の特殊なクラスのエンハンサーが数kbのDNA配列にわたって並んでいるスーパーエンハンサー（英語版）と呼ばれる領域が存在する[45]。こうしたエンハンサーには、配列特異的に遺伝子発現を誘導する転写因子の結合部位が多数含まれており、細胞分化に関与する遺伝子発現を調節している[46]。炎症時には、転写因子NF-κBはクロマチンの再編成を促進し、高占有率のエンハンサーからコファクターを選択的に再分配することで、細胞のアイデンティティの維持に関わる遺伝子の発現を抑制する。同時に、NF-κBによって駆動される再編成と再分配は、炎症による細胞機能の変化を誘導する他のエンハンサーを活性化する[47][48]。その結果、炎症は細胞を再プログラムし、組織の他の部分や免疫系との相互作用を変化させる[49][50]。がんではNF-κB活性を制御するタンパク質の調節異常が生じ、悪性細胞は局所組織との相互作用への依存度を低下させ、免疫系による監視を妨げることが可能となっている[51][52]。

脚注

[脚注の使い方]
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関連項目

外部リンク

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