RUNX1

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コア結合因子(CBF)とDNAの複合体。赤色がRunx1を示し、青色がCBFβを表している。

Runx1(英:Runt-related transcription factor 1)はRUNX1遺伝子にコードされる転写因子である。ヒトでは21番染色体長腕上にある(21q22.12)。AML1(acute myeloid leukemia 1 protein)、CBFA2(core-binding factor subunit alpha-2)とも呼ばれる。Runx1は、CBFβとヘテロ二量体を形成し、DNAと結合し転写を調節することで、造血系の分化において重要な役割を担っている。

機能[編集]

Runx1は骨髄系・リンパ系に広く発現し[1]、転写因子としてIL-3GM-CSFミエロペルオキシダーゼT細胞受容体、CSF-1Rなどの骨髄球・リンパ球の分化に関わる遺伝子のプロモーターを調節している[2][3]

構造[編集]

Runx1はp53様転写因子(p53-like transcription factors)の1つで、ショウジョウバエで性分化や神経発生に関わっているRuntホモログであり、DNAに結合する部分はRunt homologyドメイン(RHD)と呼ばれる。ヘテロ二量体を構成するCBFβはDNAに直接作用せず、Runx1と相互作用することで、アロステリックに調節している[4]。RunxのアイソフォームはRunx1のほかにRunx2とRunx3があるが、RHDに関しては90%以上の相同性があり、同じような仕組みでDNAに結合していると考えられている。Runx1が認識するDNA配列は(5') Py-G-Py-G-G-T-Py (3')(Pyにはピリミジン塩基すなわちCまたはTがくる)であるが、X線結晶構造解析により特にその配列の中のG(グアノシン)3つが重要であり、それぞれ3つアルギニン(R)を介してRunx1と相互作用していることがわかっている[4][5]

Runx1-CBFβ-DNA複合体の拡大図。DNAのうち黄色で結合に関わるグアノシン(G)を示す。


疾患関連[編集]

t(8:21)の転座によって生じた急性骨髄性白血病(AML)のM2での骨髄塗沫標本。

Runx1の異常は白血病に関わっており、t(8:21)の転座によって生じるFAB分類でM2の急性骨髄性白血病(AML)は有名である。この転座によって生じるキメラタンパク質AML1-ETO(AML1-MTG8, Runx1-Runx1T1)は、主としてCBFβと非機能性複合体を形成することで、CBFβが枯渇するために正常型のコア結合因子の機能不全を起こし、造血系が分化障害を起こして白血病に至ると考えられている。ただし、AML1-ETOは、通常コア結合因子(CBF)が転写調節に関わらないp21BCL-2の活性化に関わっており、これらが白血病化に貢献している可能性がある[6]

Runx1の標的遺伝子にSNPがあることで疾患につながることもある。例えば、リンパ球の自己寛容に関わる遺伝子のPDCD1(programmed cell death 1)の4番目のイントロンにあるRunx結合部位に変異(TGCGGTC→TGCAGTC)があると自己寛容に破綻を生じSLEを起こすことが知られている[7]

出典[編集]

  1. ^ Robert B. Lorsbach, Jennifer Moore, Sonny O. Ang, Weili Sun, Noel Lenny, and James R. Downing (2003). “Role of RUNX1 in adult hematopoiesis: analysis of RUNX1-IRES-GFP knock-in mice reveals differential lineage expression”. Blood 103 (7). doi:10.1182/blood-2003-07-2439. PMID 14630789. 
  2. ^ Speck NA, Stacy T, Wang Q, North T, Gu TL, Miller J, Binder M, Marín-Padilla M (1999). “Core-binding factor: a central player in hematopoiesis and leukemia.”. Cancer Research 59. PMID 10197598. http://cancerres.aacrjournals.org/content/59/7_Supplement/1789s.full.pdf. 
  3. ^ B Lutterbach, S.W Hiebert (2000). “Role of the transcription factor AML-1 in acute leukemia and hematopoietic differentiation.”. Gene 245 (2). doi:10.1016/S0378-1119(00)00014-7. PMID 10717473. 
  4. ^ a b Tahir H. Tahirov, Taiko Inoue-Bungo, Hisayuki Morii et al (2001). “Structural analyses of DNA recognition by the AML1/Runx-1 Runt domain and its allosteric control by CBFbeta.”. Cell 104 (5). doi:10.1016/S0092-8674(01)00271-9. PMID 11257229. 
  5. ^ Jerónimo Bravo, Zhe Li, Nancy A. Speck & Alan J. Warren (2001). “The leukemia-associated AML1 (Runx1)--CBF beta complex functions as a DNA-induced molecular clamp.”. Nature Structure Biology 8 (371). doi:10.1038/86264. PMID 11276260. 
  6. ^ R. Katherine Hyde and P. Paul Liu (2010). “RUNX1 Repression Independent Mechanisms of Leukemogenesis by Fusion Genes CBFB-MYH11 and AML1-ETO (RUNX1-RUNX1T1)”. Journal of Cellular Biochemistry 110 (5): 1039-1045. doi:10.1002/jcb.22596. PMID 20589720. 
  7. ^ Ludmila Prokunina et al (2002). “A regulatory polymorphism in PDCD1 is associated with susceptibility to systemic lupus erythematosus in humans”. Nature Genetics 32 (4): 666-669. doi:10.1038/ng1020. PMID 12402038.