HMGB1

HMGB1
PDBに登録されている構造
PDB	Human UniProt検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧
	2LY4, 2RTU, 2YRQ
識別子
記号	HMGB1, HMG1, HMG3, SBP-1, HMG-1, high mobility group box 1, HMGB-1
外部ID	OMIM: 163905 HomoloGene: 110676 GeneCards: HMGB1
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	13番染色体 (ヒト)
終点	30,617,597 bp
RNA発現パターン
	; ; ; ;
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• DNA-binding transcription factor activity; • bubble DNA binding; • DNA polymerase binding; • C-X-C chemokine binding; • 転写因子結合; • phosphatidylserine binding; • リポ多糖結合; • リアーゼ活性; • single-stranded DNA binding; • damaged DNA binding; • 血漿タンパク結合; • DNA binding, bending; • supercoiled DNA binding; • DNA結合; • four-way junction DNA binding; • RAGE receptor binding; • chemoattractant activity; • RNA結合; • 二本鎖DNA結合; • double-stranded RNA binding; • single-stranded RNA binding; • cytokine activity; • calcium-dependent protein kinase regulator activity; • protein kinase activator activity; • transcription coactivator activity; • integrin binding;
細胞の構成要素	• 細胞質; • エンドソーム; • 膜; • transcription repressor complex; • 細胞外領域; • 細胞核; • cell surface; • 細胞膜; • 核質; • 染色体; • condensed chromosome; • endoplasmic reticulum-Golgi intermediate compartment; • secretory granule lumen; • ficolin-1-rich granule lumen; • 細胞外空間; • early endosome; • neuron projection; • alphav-beta3 integrin-HMGB1 complex;
生物学的プロセス	• T-helper 1 cell activation; • アポトーシスによるDNA断片化; • adaptive immune response; • regulation of transcription by RNA polymerase II; • positive regulation of DNA ligation; • positive regulation of JNK cascade; • cellular response to DNA damage stimulus; • apoptotic cell clearance; • positive regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process; • positive regulation of toll-like receptor 9 signaling pathway; • negative regulation of RNA polymerase II transcription preinitiation complex assembly; • positive regulation of dendritic cell differentiation; • positive regulation of DNA binding; • neuron projection development; • negative regulation of blood vessel endothelial cell migration; • positive regulation of interleukin-12 production; • positive regulation of monocyte chemotaxis; • activation of innate immune response; • DNA ligation involved in DNA repair; • 自然免疫; • 炎症反応; • DNA修復; • positive regulation of MAPK cascade; • positive regulation of activated T cell proliferation; • DNA geometric change; • DNA recombination; • inflammatory response to antigenic stimulus; • positive regulation of interleukin-10 production; • 免疫系プロセス; • negative regulation of transcription by RNA polymerase II; • regulation of restriction endodeoxyribonuclease activity; • 走化性; • positive regulation of mismatch repair; • negative regulation of CD4-positive, alpha-beta T cell differentiation; • positive regulation of cytosolic calcium ion concentration; • T-helper 1 cell differentiation; • dendritic cell chemotaxis; • オートファジー; • neutrophil clearance; • V(D)J遺伝子再構成; • positive regulation of apoptotic process; • DNA topological change; • positive chemotaxis; • toll-like receptor signaling pathway; • 好中球脱顆粒; • eye development; • myeloid dendritic cell activation; • positive regulation of protein phosphorylation; • endothelial cell proliferation; • plasmacytoid dendritic cell activation; • macrophage activation involved in immune response; • regulation of tolerance induction; • regulation of T cell mediated immune response to tumor cell; • base-excision repair; • regulation of autophagy; • 肺発生; • activation of protein kinase activity; • positive regulation of interferon-alpha production; • positive regulation of interferon-beta production; • positive regulation of interleukin-6 production; • positive regulation of tumor necrosis factor production; • positive regulation of toll-like receptor 2 signaling pathway; • positive regulation of toll-like receptor 4 signaling pathway; • endothelial cell chemotaxis; • positive regulation of innate immune response; • positive regulation of myeloid cell differentiation; • positive regulation of glycogen catabolic process; • regulation of protein kinase activity; • positive regulation of transcription by RNA polymerase II; • 糖質コルチコイドへの反応; • positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade; • positive regulation of wound healing; • positive regulation of NIK/NF-kappaB signaling; • positive regulation of sprouting angiogenesis; • negative regulation of apoptotic cell clearance; • regulation of nucleotide-excision repair; • regulation of signaling receptor activity; • クロマチンリモデリング; • positive regulation of autophagy; • 発生プロセス; • positive regulation of blood vessel endothelial cell migration; • cell chemotaxis; • cellular response to lipopolysaccharide; • positive regulation of vascular endothelial cell proliferation; • negative regulation of interferon-gamma production; • positive regulation of monocyte chemotactic protein-1 production; • cellular response to interleukin-7;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	3146
	n/a
	ENSG00000189403
	n/a
	P09429,A0A024RDR0
	n/a
	NM_001313892; NM_001313893; NM_002128
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NP_001300821; NP_001300822; NP_002119; NP_001350590; NP_001357268;
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	n/a
	ウィキデータ
閲覧/編集ヒト

HMGB1（high mobility group box 1）もしくはHMG-1（high-mobility group protein 1）、アンフォテリン（英: amphoterin）は、ヒトではHMGB1遺伝子にコードされるタンパク質である^[3]^[4]。

HMGB1は高移動度群タンパク質に属し、HMGボックス（英語版）ドメインを持つ。

機能[編集]

HMGB1はクロマチンタンパク質の中で最も重要なものの1つである。核内では、HMGB1はヌクレオソーム、転写因子、ヒストンと相互作用する^[5]。このタンパク質はDNAの組織化と転写調節を担っている^[6]。HMGB1はDNAを屈曲させ^[7]、他のタンパク質の結合を促進する。HMGB1は多くの転写因子と相互作用し、多くの遺伝子の転写を補助する。また、ヌクレオソームとも相互作用してパッキングされたDNAを緩め、クロマチンのリモデリングを行う。コアヒストンとの接触は、ヌクレオソームの構造を変化させる。

HMGB1の核内への局在は翻訳後修飾に依存している。HMGB1がアセチル化されていない場合には核内にとどまるが、リジン残基の高アセチル化によって細胞質基質への移行が引き起こされる^[6]。

HMGB1は、V(D)J組換え時のRAG（英語版）のpaired complex形成を補助する重要な役割を果たすことが示されている^[8]。

炎症における役割[編集]

HMGB1は免疫細胞（マクロファージ、単球、樹状細胞など）から、リーダーレス分泌経路によって分泌される^[6]。活性化されたマクロファージや単球は、炎症のサイトカインメディエーターとしてHMGB1を分泌する^[9]。HMGB1に対する中和抗体は、関節炎、大腸炎、内毒素血症、敗血症、虚血時の損傷に対する保護効果を示す。炎症や損傷の機構にはTLR2（英語版）やTLR4への結合が関与しており、これらはマクロファージからのサイトカイン放出のHMGB1依存的活性化を媒介する^[10]^[11]。

PARP1によるHMGB1のADPリボシル化はアポトーシス細胞の除去を阻害し、それによって炎症を持続させる^[12]。HMGB1またはLPSによるTLR4への結合はPARP1によるHMGB1のADPリボシル化を持続させる、炎症の自己増幅ループとなる^[12]。

DNAワクチンのアジュバントとしてのHMGB1の利用が提案されている^[13]。死滅しかかっている腫瘍細胞から放出されたHMGB1は、骨髄由来膠芽腫浸潤樹状細胞上のTLR2のリガンドとなり、抗腫瘍免疫応答を媒介することが示されている^[14]。

相互作用[編集]

HMGB1はp53と相互作用する^[15]^[16]。

HMGB1は細胞から放出されることもある。TLRリガンドやサイトカインとも相互作用して、TLR2、TLR4、RAGE（英語版）など複数の細胞表面受容体を介して細胞を活性化する。

TLR4を介した相互作用[編集]

HMGB1の一部の作用は、TLRによって媒介されている^[17]。HMGB1とTLR4の相互作用はNF-κBのアップレギュレーションを引き起こし、サイトカインの産生と放出の増加をもたらす。HMGB1は好中球上のTLR4との相互作用により、NADPHオキシダーゼによる活性酸素種の産生を刺激することもできる^[6]^[18]。HMGB-LPS複合体はTLR4を活性化してアダプタータンパク質（MyD88など）の結合を引き起こし、さまざまなシグナル伝達カスケードの活性化をもたらす。このシグナルによる下流の影響としてMAPKとNF-κBが活性化され、サイトカインなどの炎症性分子の産生が引き起こされる^[19]^[20]。

臨床的意義[編集]

HMGB1はがん治療の標的^[21]、SARS-CoV-2感染による炎症低減の媒介因子^[22]、COVID-19後遺症のバイオマーカーとしての利用が提唱されている^[23]。

神経変性疾患の1つ脊髄小脳失調症1型（SCA1）は、アタキシン1（英語版）遺伝子の変異によって引き起こされる。SCA1のマウスモデルでは、変異型アタキシン1タンパク質は神経細胞のミトコンドリアにおけるHMGB1の減少または阻害を媒介する^[24]。HMGB1はDNA損傷の修復に必要不可欠なDNAの構造的変化を調節する。SCA1マウスモデルでは、ウイルスベクターの導入によるHMGB1の過剰発現によってミトコンドリアDNA損傷修復が促進され、神経病理や運動障害が緩和され、寿命も伸長する^[24]。このように、SCA1の病理にはHMGB1の機能不全が重要な役割を果たしているようである。

近年では、投薬治療を受けていない高機能自閉症スペクトラム障害（ASD）の小児において、HMGB1の上昇と細部へのattention to detail（細部への注意/関心）やsystemizing（システム化）との関係の証拠が得られており、ASDの認知過程を調節する神経生物学的機構の破壊にHMGB1を介した炎症過程が関与している可能性が示唆されている^[25]。この研究では、ASDの小児の血清中HMGB1濃度は定型発達児と比較して有意に高いことが示された。さらにASD群では、血清中HMGB1濃度は自閉症スペクトラム指数（英語版）（AQ）のattention to detailスコアやシステム化指数（英語版）（SQ）の総スコアとの正相関がみられた^[26]。HMGB1は信頼性の高い炎症マーカーであり、こうした関連は炎症過程といくつかの自閉症特性との関連性を説明できるため、HMGB1がこの神経発達障害の治療標的となる可能性があることが示唆されている。しかしながら、小児における包括的証拠は限定的であり、ASDの中核的特徴とHMGB1とを関連付ける機構の理解へ向けた詳細な研究の必要性が強調される。

出典[編集]

^ ^a ^b ^c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000189403 - Ensembl, May 2017
^ Human PubMed Reference:
^ “The active gene that encodes human high mobility group 1 protein (HMG1) contains introns and maps to chromosome 13”. Genomics 35 (2): 367–71. (July 1996). doi:10.1006/geno.1996.0369. PMID 8661151.
^ “Identity of nuclear high-mobility-group protein, HMG-1, and sulfoglucuronyl carbohydrate-binding protein, SBP-1, in brain”. Journal of Neurochemistry 77 (1): 120–31. (April 2001). doi:10.1046/j.1471-4159.2001.t01-1-00209.x. PMID 11279268.
^ “HMG proteins: dynamic players in gene regulation and differentiation”. Current Opinion in Genetics & Development 15 (5): 496–506. (October 2005). doi:10.1016/j.gde.2005.08.007. PMID 16102963.
^ ^a ^b ^c ^d “HMGB1: endogenous danger signaling”. Molecular Medicine 14 (7–8): 476–84. (2008). doi:10.2119/2008-00034.Klune. PMC 2323334. PMID 18431461.
^ “Single-molecule studies of high-mobility group B architectural DNA bending proteins”. Biophysical Reviews 9 (1): 17–40. (February 2017). doi:10.1007/s12551-016-0236-4. PMC 5331113. PMID 28303166.
^ “RAG and HMGB1 create a large bend in the 23RSS in the V(D)J recombination synaptic complexes”. Nucleic Acids Research 41 (4): 2437–54. (February 2013). doi:10.1093/nar/gks1294. PMC 3575807. PMID 23293004.
^ “HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice”. Science 285 (5425): 248–51. (July 1999). doi:10.1126/science.285.5425.248. PMID 10398600.
^ “A critical cysteine is required for HMGB1 binding to Toll-like receptor 4 and activation of macrophage cytokine release”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (26): 11942–7. (June 2010). Bibcode: 2010PNAS..10711942Y. doi:10.1073/pnas.1003893107. PMC 2900689. PMID 20547845.
^ “Targeting HMGB1 in inflammation”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms 1799 (1–2): 149–56. (2010). doi:10.1016/j.bbagrm.2009.11.019. PMC 4533842. PMID 19948257.
^ ^a ^b “Multifaceted Role of PARP-1 in DNA Repair and Inflammation: Pathological and Therapeutic Implications in Cancer and Non-Cancer Diseases”. Cells 9 (1): 41. (2019). doi:10.3390/cells9010041. PMC 7017201. PMID 31877876.
^ “Molecular adjuvant HMGB1 enhances anti-influenza immunity during DNA vaccination”. Gene Therapy 18 (11): 1070–7. (November 2011). doi:10.1038/gt.2011.59. PMC 4141626. PMID 21544096.
^ “HMGB1 mediates endogenous TLR2 activation and brain tumor regression”. PLOS Medicine 6 (1): e10. (January 2009). doi:10.1371/journal.pmed.1000010. PMC 2621261. PMID 19143470.
^ “Interaction with p53 enhances binding of cisplatin-modified DNA by high mobility group 1 protein”. The Journal of Biological Chemistry 276 (10): 7534–40. (March 2001). doi:10.1074/jbc.M008143200. PMID 11106654.
^ “HMGB1 interacts with many apparently unrelated proteins by recognizing short amino acid sequences”. The Journal of Biological Chemistry 277 (9): 7021–8. (March 2002). doi:10.1074/jbc.M108417200. PMID 11748221.
^ “RAGE and TLRs: relatives, friends or neighbours?”. Molecular Immunology 56 (4): 739–44. (December 2013). doi:10.1016/j.molimm.2013.07.008. PMID 23954397.
^ “High mobility group box 1 protein interacts with multiple Toll-like receptors”. American Journal of Physiology. Cell Physiology 290 (3): C917-24. (March 2006). doi:10.1152/ajpcell.00401.2005. PMID 16267105.
^ “HMGB1 loves company”. Journal of Leukocyte Biology 86 (3): 573–6. (September 2009). doi:10.1189/jlb.1008585. PMID 19414536.
^ “High mobility group box protein 1 (HMGB1)-partner molecule complexes enhance cytokine production by signaling through the partner molecule receptor”. Molecular Medicine 18 (2): 224–30. (March 2012). doi:10.2119/molmed.2011.00327. PMC 3320135. PMID 22076468.
^ “Dealing with death: HMGB1 as a novel target for cancer therapy”. Current Opinion in Investigational Drugs 4 (12): 1405–1409. (December 2003). PMID 14763124.
^ “Extracellular HMGB1: a therapeutic target in severe pulmonary inflammation including COVID-19?”. Molecular Medicine 26 (1): 42. (May 2020). doi:10.1186/s10020-020-00172-4. PMC 7203545. PMID 32380958.
^ “Long-term perturbation of the peripheral immune system months after SARS-CoV-2 infection”. BMC Medicine 20 (1): 26. (January 2022). doi:10.1186/s12916-021-02228-6. PMC 8758383. PMID 35027067.
^ ^a ^b “HMGB1 facilitates repair of mitochondrial DNA damage and extends the lifespan of mutant ataxin-1 knock-in mice”. EMBO Molecular Medicine 7 (1): 78–101. (January 2015). doi:10.15252/emmm.201404392. PMC 4309669. PMID 25510912.
^ “Increased serum concentrations of high mobility group box 1 (HMGB1) protein in children with Autism Spectrum Disorder”. Children 8 (6): 478. (2021). doi:10.3390/children8060478. PMC 8228126. PMID 34198762.
^ “Increased serum concentrations of high mobility group box 1 (HMGB1) protein in children with Autism Spectrum Disorder”. Children 8 (6): 478. (2021). doi:10.3390/children8060478. PMC 8228126. PMID 34198762.

外部リンク[編集]

HMGB1 protein, human - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）
Pancreatic Cancer Research and HMGB1 Signaling Pathway
PDBe-KB provides an overview of all the structure information available in the PDB for Human High mobility group protein B1 (HMGB1)
PDBe-KB provides an overview of all the structure information available in the PDB for Rat High mobility group protein B1 (HMGB1)

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000189403 - Ensembl, May 2017

[2] Human PubMed Reference:

[pmid8661151-3] “The active gene that encodes human high mobility group 1 protein (HMG1) contains introns and maps to chromosome 13”. Genomics 35 (2): 367–71. (July 1996). doi:10.1006/geno.1996.0369. PMID 8661151.

[pmid11279268-4] “Identity of nuclear high-mobility-group protein, HMG-1, and sulfoglucuronyl carbohydrate-binding protein, SBP-1, in brain”. Journal of Neurochemistry 77 (1): 120–31. (April 2001). doi:10.1046/j.1471-4159.2001.t01-1-00209.x. PMID 11279268.

[pmid16102963-5] “HMG proteins: dynamic players in gene regulation and differentiation”. Current Opinion in Genetics & Development 15 (5): 496–506. (October 2005). doi:10.1016/j.gde.2005.08.007. PMID 16102963.

[pmid18431461-6] “HMGB1: endogenous danger signaling”. Molecular Medicine 14 (7–8): 476–84. (2008). doi:10.2119/2008-00034.Klune. PMC 2323334. PMID 18431461.

[:0-7] “Single-molecule studies of high-mobility group B architectural DNA bending proteins”. Biophysical Reviews 9 (1): 17–40. (February 2017). doi:10.1007/s12551-016-0236-4. PMC 5331113. PMID 28303166.

[pmid23293004-8] “RAG and HMGB1 create a large bend in the 23RSS in the V(D)J recombination synaptic complexes”. Nucleic Acids Research 41 (4): 2437–54. (February 2013). doi:10.1093/nar/gks1294. PMC 3575807. PMID 23293004.

[pmid10398600-9] “HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice”. Science 285 (5425): 248–51. (July 1999). doi:10.1126/science.285.5425.248. PMID 10398600.

[pmid20547845-10] “A critical cysteine is required for HMGB1 binding to Toll-like receptor 4 and activation of macrophage cytokine release”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (26): 11942–7. (June 2010). Bibcode: 2010PNAS..10711942Y. doi:10.1073/pnas.1003893107. PMC 2900689. PMID 20547845.

[pmid19948257-11] “Targeting HMGB1 in inflammation”. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms 1799 (1–2): 149–56. (2010). doi:10.1016/j.bbagrm.2009.11.019. PMC 4533842. PMID 19948257.

[pmid31877876-12] “Multifaceted Role of PARP-1 in DNA Repair and Inflammation: Pathological and Therapeutic Implications in Cancer and Non-Cancer Diseases”. Cells 9 (1): 41. (2019). doi:10.3390/cells9010041. PMC 7017201. PMID 31877876.

[pmid21544096-13] “Molecular adjuvant HMGB1 enhances anti-influenza immunity during DNA vaccination”. Gene Therapy 18 (11): 1070–7. (November 2011). doi:10.1038/gt.2011.59. PMC 4141626. PMID 21544096.

[:1-14] “HMGB1 mediates endogenous TLR2 activation and brain tumor regression”. PLOS Medicine 6 (1): e10. (January 2009). doi:10.1371/journal.pmed.1000010. PMC 2621261. PMID 19143470.

[pmid11106654-15] “Interaction with p53 enhances binding of cisplatin-modified DNA by high mobility group 1 protein”. The Journal of Biological Chemistry 276 (10): 7534–40. (March 2001). doi:10.1074/jbc.M008143200. PMID 11106654.

[pmid11748221-16] “HMGB1 interacts with many apparently unrelated proteins by recognizing short amino acid sequences”. The Journal of Biological Chemistry 277 (9): 7021–8. (March 2002). doi:10.1074/jbc.M108417200. PMID 11748221.

[pmid23954397-17] “RAGE and TLRs: relatives, friends or neighbours?”. Molecular Immunology 56 (4): 739–44. (December 2013). doi:10.1016/j.molimm.2013.07.008. PMID 23954397.

[pmid16267105-18] “High mobility group box 1 protein interacts with multiple Toll-like receptors”. American Journal of Physiology. Cell Physiology 290 (3): C917-24. (March 2006). doi:10.1152/ajpcell.00401.2005. PMID 16267105.

[pmid19414536-19] “HMGB1 loves company”. Journal of Leukocyte Biology 86 (3): 573–6. (September 2009). doi:10.1189/jlb.1008585. PMID 19414536.

[pmid22076468-20] “High mobility group box protein 1 (HMGB1)-partner molecule complexes enhance cytokine production by signaling through the partner molecule receptor”. Molecular Medicine 18 (2): 224–30. (March 2012). doi:10.2119/molmed.2011.00327. PMC 3320135. PMID 22076468.

[pmid14763124-21] “Dealing with death: HMGB1 as a novel target for cancer therapy”. Current Opinion in Investigational Drugs 4 (12): 1405–1409. (December 2003). PMID 14763124.

[pmid32380958-22] “Extracellular HMGB1: a therapeutic target in severe pulmonary inflammation including COVID-19?”. Molecular Medicine 26 (1): 42. (May 2020). doi:10.1186/s10020-020-00172-4. PMC 7203545. PMID 32380958.

[:2-23] “Long-term perturbation of the peripheral immune system months after SARS-CoV-2 infection”. BMC Medicine 20 (1): 26. (January 2022). doi:10.1186/s12916-021-02228-6. PMC 8758383. PMID 35027067.

[pmid25510912-24] “HMGB1 facilitates repair of mitochondrial DNA damage and extends the lifespan of mutant ataxin-1 knock-in mice”. EMBO Molecular Medicine 7 (1): 78–101. (January 2015). doi:10.15252/emmm.201404392. PMC 4309669. PMID 25510912.

[:3-25] “Increased serum concentrations of high mobility group box 1 (HMGB1) protein in children with Autism Spectrum Disorder”. Children 8 (6): 478. (2021). doi:10.3390/children8060478. PMC 8228126. PMID 34198762.

[:4-26] “Increased serum concentrations of high mobility group box 1 (HMGB1) protein in children with Autism Spectrum Disorder”. Children 8 (6): 478. (2021). doi:10.3390/children8060478. PMC 8228126. PMID 34198762.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]