輸血後移植片対宿主病

輸血後移植片対宿主病あるいは輸血後GVHD（ゆけつごいしょくへんたいしゅくしゅびょう 英名:Post transfusion-graft versus host disease または Transfusion-associated graft versus host disease)とは、輸血後に受血者の体内で供血者のリンパ球が増殖し、増殖した供血者のリンパ球が輸血を受けた患者（受血者）を攻撃する病態である。免疫不全状態の患者で起きることがあるほか、供血者のHLA型ハプロタイプがホモ接合体である場合は受血者の免疫力が健全であっても起きることがある。輸血後GVHDの発生頻度は高くはないが、もしも輸血後GVHDが起きてしまった場合には受血者はほぼすべて死亡する。家族間の輸血で確率が高いが、まったくの他人からの輸血でも低い確率ではあるが起きる可能性があり、その為に現在では、輸血用血液に放射線を照射することによって供血者のリンパ球を殺して輸血後GVHDを予防する。PT-GVHDまたはTA-GVHDと略称する。なお、骨髄移植や臍帯血移植の後に起きるGVHDとは異なるものである。骨髄移植や臍帯血移植の後に起きるGVHDは程度の差はさまざまであるが、ほぼすべての移植で起き、しかし、治療の術はある。骨髄移植や臍帯血移植では移植後に作られる血液細胞はドナー由来の物であるので、ドナー由来の血液細胞は同じドナー由来のリンパ球に攻撃されることはない。しかし、輸血後GVHDではドナー由来のリンパ球が、受血者のほぼすべての細胞を攻撃し、治療の術はない。輸血後GVHDを発症するとほぼすべて、99.9％以上の患者が死亡し、治療する術がないので予防が重要である。

歴史

輸血後GVHDのメカニズムが分かっていなかった時代、輸血を伴う外科手術を受けた患者の中に、高熱・全身性紅斑・白血球減少を伴う手術後紅皮症が発生することがあった。免疫に異常のない患者であっても発症することがあり、輸血後GVHDのメカニズムが分かっていなかった時代の日本では年間100〜300人ほどが発症し、一旦発症するとほぼ全員が死亡していた。その時代には輸血は他人の血液より近親者の血液の方が安全であると信じられ、血縁者間の新鮮な血液が輸血されていた（当時は分かっていなかったが、実は血縁者間や新鮮な血液の方が輸血後GVHDを起こす確率が高い）。

輸血用血液に放射線照射が行われるようになってからは輸血後GVHDは予防できるようになった。

経過

輸血後GVHD患者では、供血者由来のリンパ球が増加しながら患者のすべての細胞を異物と認識して一方的に攻撃するのでさまざまな症状が現れる。造血細胞を攻撃するので汎血球減少を示し、白血球や血小板の減少で感染症や出血、皮膚の細胞を攻撃して紅斑、さまざまな臓器を攻撃するので肝障害や腎不全などの多臓器障害も現れる。

一般的な経過では輸血後ただちに症状が現れるわけでない（供血者リンパ球が増えるための時間が必要である）。典型例では輸血後10〜11日後に発熱し、その1〜2日後に赤斑が現れ、赤斑はまもなく全身に及ぶ。赤斑は進行すると表皮剥離に及ぶ。さらに肝障害や下痢になる。その後輸血後16〜18日後には白血球や血小板などの減少が明白になり、輸血後20〜22日ごろに死亡する。死因では、輸血後GVHDでは造血が傷害され、白血球（特に好中球）が減少して細菌感染を防げなくなり重症の感染症（高熱）、血小板が減少することで出血を止められなくなり大量出血、あるいは凝固障害による多臓器不全が多い。

症状

輸血後1〜2週間ほどで高熱・紅斑・下痢が現れたら輸血後GVHDの可能性がある。

骨髄が供血者リンパ球に攻撃されるため骨髄は低形成（造血細胞が少なくスカスカになる）となり白血球や血小板が減少するが、輸血後GVHDでは死亡するまでの期間が短いため貧血は目立たない。白血球や血小板の減少の為、感染症（高熱）や出血、多臓器不全による諸症状が起こりうる。

また輸血後GVHDでは全身性紅斑が特徴である。供血者リンパ球が表皮に浸潤し皮膚細胞を攻撃することで紅斑が起きる。

免疫不全状態の患者の場合

免疫不全状態の患者では輸血された血液の中に含まれるリンパ球（供血者＝他人のリンパ球）を排除できず、受血者の体内で供血者のリンパ球が増え、供血者のリンパ球が受血者を異物と判断して攻撃する。免疫不全症や骨髄移植などで造血能力を破壊された際の輸血で起こりうる。免疫不全患者の輸血後GVHDの予防には放射線照射でリンパ球を破壊した血液製剤を使用する。免疫不全状態の患者では供血者のHLA型が何型であれ起こりうる。

免疫不全でない患者が輸血後GVHDになる場合

免疫系がきちんと機能している患者が輸血を受けた場合でも、供血者リンパ球が一方的に暴れ輸血後GVHDが起きることがある。むしろそのケースの方が事前に発生を予想できないために厄介である。免疫系がきちんと機能している患者が輸血後GVHDを起こすのはHLAの一方向適合が原因である。特に家族間で輸血を行った際に起きる確率が高くなる。これは供血者のHLAハプロタイプがホモ結合だった場合で、受血者のHLA型が供血者のHLA型と一方向的適合すると受血者のリンパ球は供血者のリンパ球を異物と認識できないが、供血者のリンパ球は受血者のリンパ球やその他の細胞・組織を異物と認識し、供血者リンパ球→受血者の一方向の攻撃が起きる為である。リンパ球はそれ自体が増殖能力を持つため、一方向的適合の場合、受血者の体内で供血者リンパ球は攻撃されること無く増殖することが可能である。HLA型の一方向的適合が無い場合は供血者リンパ球と受血者リンパ球は互いに攻撃しあうが、供血者リンパ球の方が少ないために供血者リンパ球は排除され輸血後GVHDは起きない。その昔は輸血後GVHDの仕組みが分かっていなかったために、患者家族からの輸血の方が他人の血液より安全と考えられていたが、実は患者家族からの輸血の方が危険だったのである。

人は両親それぞれから1セット（ハプロタイプ）づつ染色体をもらい2セット1組の染色体を持つ。図中の1枠がそれぞれのHLAのハプロタイプである。両親のHLA型ハプロタイプが半一致の場合、子供は1/4の確率でホモ接合体になる。図中の子1がホモ結合体である。子1の血液が父・母・子2・子3に輸血された場合は輸血後GVHDを起こす。子1→子4や子1が被輸血者になる場合は輸血後GVHDを起こさない。子1が下の図で説明するホモ接合体A/Aに相当し、親や子2・子3がA/Bに相当する。

父と母のHLA型が一致しない場合は、子供にホモ接合体はない。なのでこの家族では輸血後GVHDは起きない。

輸血後GVHDが起きるケース、HLA一方向適合の例　上の図で子1がA/Aに相当する。供血者のHLAハプロタイプがホモ結合、輸血を受ける患者(受血者)のHLAハプロタイプがヘテロ結合でなおかつハプロタイプの片方が供血者のハプロタイプに一致する場合、輸血後GVHDが起きる。供血者のリンパ球は受血者を異物と認識するのに、受血者リンパ球は供血者リンパ球を異物と認識できないので供血者リンパ球→受血者の一方的な攻撃になる。

輸血後GVHDが起きないケース 供血者のHLAハプロタイプがホモ結合でない場合は（輸血のほとんど）は供血者のリンパ球と受血者のリンパ球は互いを異物として攻撃しあう。数でまさる受血者リンパ球が供血者リンパ球を根絶し輸血後GVHDは起きない。

頻度

遠山 博、他、編著『輸血学』改訂第3版、中外医学社、2004年、p.640の表を改変　原典はOhto H,Yasuda H,Noguchi M,et al.Risk of transfusion-associated graft-versus-host disease as a result of directed donations from relatives.Tranfusion 1992;32:691-3.

輸血後GVHDが発生する頻度は民族によって違い、均一性の低い民族ではHLAハプロタイプが一致する確率が低いために輸血後GVHDも少ない。しかし、日本人などは民族学的に均一性が高く、（白血球の除去や放射線照射を行わないと）輸血の0.1％〜1％ほどで起きると考えられている。また、新鮮な血液ではリンパ球の活性が高く、それだけ発症しやすいと考えられている。

島国に住み他民族との接触が少なかった日本人は民族的に均一性が高く、HLA型の多型性に乏しくHLAハプロタイプがホモ結合になる確率が高い。ホモ結合の子の血液を親に輸血した場合は確実に一方向適合になる。他人であっても、ホモ結合の供血者の血液と半一致する確率はHLA型の多型性に乏しい日本人では高くなる。見た目は日本人に似ている韓国人はHLA型の多型性と言う点では日本人より多様性に富みドイツ人並みである。多民族からなる移民国家であるアメリカ人ではHLAハプロタイプがホモ結合になる確率は低い。供血者がHLAハプロタイプがホモ結合者でなければ輸血後GVHDが起きないので、すなわち輸血後GVHDの起きやすさは民族的均一性と比例する。

親子・新族間の輸血では、赤の他人からの輸血に比べて輸血後GVHDが起きる確率は高い。供血者はHLAハプロタイプがホモ結合者であっても赤の他人ではハプロタイプが2つとも供血者と異なる確率が高いが、親子では確実に、親族間でも高率に一つのハプロタイプが一致するためである。HLA型が一方向適合になる確率は親子と赤の他人では日本人で8倍、アメリカ白人では15倍になる。

診断

典型例では臨床像から（輸血後2週間程度で高熱・紅斑・下痢）輸血後GVHDを疑うのは容易であるが、確定診断には患者の血液中に供血者リンパ球が増殖していることを証明しなければならない。

輸血後GVHD患者では、供血者由来のリンパ球が患者のリンパ球を一方的に攻撃しながら増えるので、輸血後GVHD患者の血液ではリンパ球は供血者由来の物に置き換わっている。供血者と受血者の性別が異なると判断は容易である。男性の供血者から血液をもらった女性患者が輸血後GVHDを発症した場合、血液中のリンパ球からはY染色体が見つかる。女性の供血者から男性の受血者への輸血での輸血後GVHDではリンパ球の染色体がXXになっている。供血者と受血者の性別が同じである場合はDNAを精査して判定しなければならない。

治療

供血者リンパ球を押えるためにステロイドや各種の免疫抑制剤、抗Tリンパ球抗体、抗CD52抗体などが試みられているが、効果が認められた治療は無い。

シクロスポリンAや骨髄移植で命を救ったわずかな例が報告されているにすぎない。輸血後GVHDでは発症から死亡まで数週程度（多くは2週間程度）なので移植治療は時間的に難しい。

予防

輸血後GVHDの治療は困難で発症するとほぼ全員が死亡するので予防が重要になる。

もっとも効果が確実なのは輸血用血液製剤に15〜50Gyの放射線照射をし、血液製剤に含まれるリンパ球を排除することである。ただし採血後15日以上経っている血液製剤ではリンパ球は活性を失っているので放射線照射は必ずしも必要ない。採血後15日以上経っている血液製剤ではカリウム値が高くなっているので、さらにカリウム値を上げる放射線照射はむしろ害になることもある。非照射血液製剤を購入し輸血直前に院内で放射線照射するほうが高カリウム血を避けることができる。緊急時や血小板輸血、高カリウム血が使えない場合などを除くと新鮮血を積極的に使う必要はないので輸血後GVHD予防の観点からは新鮮血は避ける。

不必要な輸血は避ける。特に血縁者からの新鮮血の輸血は避ける必要がある。また、もしも自己血が使えるならばより良い。

白血球フィルターで白血球を除去する手段もあるが、確実ではない。緊急時などで放射線照射をしていない新鮮血をやむを得ず使う場合には次善策として白血球除去を行う。