HSPA8

HSPA8
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	3AGY, 3AGZ, 3ESK, 3FZF, 3FZH, 3FZK, 3FZL, 3FZM, 4HWI, 3LDQ, 3M3Z, 4H5N, 4H5R, 4H5T, 4H5V, 4H5W, 4KBQ
識別子
記号	HSPA8, HEL-33, HEL-S-72p, HSC54, HSC70, HSC71, HSP71, HSP73, HSPA10, LAP-1, LAP1, NIP71, heat shock protein family A (Hsp70) member 8
外部ID	OMIM: 600816 MGI: 105384 HomoloGene: 68524 GeneCards: HSPA8
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	11番染色体 (ヒト)
終点	123,063,230 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	9番染色体 (マウス)
終点	40,721,383 bp
RNA発現パターン
	; ; ; ;
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• ヌクレオチド結合; • 熱ショックタンパク質結合; • unfolded protein binding; • phosphatidylserine binding; • C3HC4-type RING finger domain binding; • 血漿タンパク結合; • MHC class II protein complex binding; • 酵素結合; • G protein-coupled receptor binding; • ATP binding; • ubiquitin protein ligase binding; • ATPアーゼ活性; • RNA結合; • cadherin binding; • protein-macromolecule adaptor activity; • protein folding chaperone activity; • シャペロン結合; • misfolded protein binding; • clathrin-uncoating ATPase activity;
細胞の構成要素	• 細胞質; • 細胞質基質; • late endosome; • blood microparticle; • 膜; • 焦点接着; • ubiquitin ligase complex; • メラノソーム; • ミエリン鞘; • 細胞膜; • clathrin-sculpted gamma-aminobutyric acid transport vesicle membrane; • 細胞内; • Prp19 complex; • 核質; • lysosomal membrane; • lysosomal lumen; • 核小体; • spliceosomal complex; • lumenal side of lysosomal membrane; • エキソソーム; • 細胞核; • presynapse; • 細胞外マトリックス; • 細胞外領域; • 細胞外空間; • secretory granule lumen; • ficolin-1-rich granule lumen; • リソソーム; • オートファゴソーム; • 神経繊維; • 樹状突起; • 終末ボタン; • presynaptic cytosol; • postsynaptic cytosol; • chaperone complex; • リボ核タンパク質;
生物学的プロセス	• chaperone-mediated autophagy; • mRNA splicing, via spliceosome; • late endosomal microautophagy; • regulation of transcription, DNA-templated; • タンパク質安定性の制御; • regulation of mRNA stability; • positive regulation of mRNA splicing, via spliceosome; • cellular response to starvation; • mRNA processing; • chaperone-mediated autophagy translocation complex disassembly; • transcription, DNA-templated; • chaperone cofactor-dependent protein refolding; • regulation of cell cycle; • regulation of protein complex stability; • ATP metabolic process; • response to unfolded protein; • clathrin coat disassembly; • フォールディング; • protein refolding; • regulation of cellular response to heat; • viral process; • negative regulation of transcription, DNA-templated; • neurotransmitter secretion; • regulation of protein-containing complex assembly; • negative regulation of supramolecular fiber organization; • regulation of protein import; • RNAスプライシング; • protein methylation; • 好中球脱顆粒; • modulation by host of viral process; • positive regulation by host of viral genome replication; • membrane organization; • protein targeting to lysosome involved in chaperone-mediated autophagy; • axo-dendritic transport; • vesicle-mediated transport; • サイトカイン媒介シグナル伝達経路; • cellular response to heat; • Unfolded Protein Response; • slow axonal transport;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	3312
	15481
	ENSG00000109971
	ENSMUSG00000015656
	P11142,E9PI65
	P63017
	NM_006597; NM_153201
	NM_031165; NM_001364480
	NP_006588; NP_694881
	NP_112442; NP_001351409
	ウィキデータ
閲覧/編集ヒト	閲覧/編集マウス

HSPA8（heat shock protein family A (Hsp70) member 8）またはHsc70（heat shock cognate 71 kDa protein）は、ヒトでは11番染色体（英語版）に位置するHSPA8遺伝子にコードされる熱ショックタンパク質である^[5]。Hsp70ファミリーのメンバー、そしてシャペロンタンパク質として、新たに翻訳されたタンパク質や誤ったフォールディングをしたタンパク質が正しくフォールディングするよう促進するとともに、変異タンパク質の安定化または分解も促進する^[5]^[6]。このタンパク質の機能はシグナル伝達、アポトーシス、オートファジー、タンパク質恒常性、細胞成長や分化などの生物学的過程に寄与しており^[6]^[7]^[8]、多くの種類のがん、神経変性疾患、細胞老化や加齢と関連している^[6]^[7]。

構造[編集]

HSPA8遺伝子は、Hsp70ファミリーの一員であるHSPA8タンパク質をコードする^[5]。HSPA8はHsp70タンパク質の1つであるため、C末端に基質結合ドメイン、N末端にATP結合ドメインを有する^[9]^[10]^[11]。基質結合ドメインは2層のβサンドイッチからなるサブドメイン（SBDβ）とαヘリカルサブドメイン（SBDα）の2つのサブドメインから構成され、両者はループL_α,βによって連結されている。SBDβにはペプチド結合ポケットが含まれ、SBDαは基質が結合する溝を覆うふたとして機能する。ATP結合ドメインは4つのサブドメインから構成され、中心に位置するATP/ADP結合ポケットによって2つのローブへと分割される。2つのドメインはループL_L,1と呼ばれる保存された領域によって連結されており、この領域はアロステリック調節に重要である。最もC末端の部分に存在する構造をとらない領域は、コシャペロンのドッキング部位となっていると考えられている^[11]。

機能[編集]

Hsp70ファミリーには、熱誘導性のものと恒常的に発現しているものの双方が含まれている。後者はHsc（heat-shock cognate）タンパク質と呼ばれる。HSPA8はHsc70としても知られ、後者に属するタンパク質である。このタンパク質は新生ポリペプチドに結合して、正しいフォールディングを促進する^[5]。また、非ネイティブ状態のタンパク質を正しくフォールディングさせるため、Hsp70シャペロンはATPに制御された形でタンパク質の疎水性ペプチドと相互作用する。正確な機構はいまだ不明であるものの、kinetic partitioningとlocal unfoldingと呼ばれる、少なくとも2つの代替的作用機構が存在する。Kinetic partitioning機構では、Hsp70は基質の結合と放出のサイクルを繰り返し、遊離している基質の濃度を低く維持する。この機構は凝集を効果的に防ぎ、遊離した基質のネイティブ状態へのフォールディングを可能にする。Local folding機構では、結合と放出のサイクルによって基質の局所的なフォールディングを誘導し、ネイティブ状態へのフォールディングのための速度論的障壁を越えるよう補助する。こうしたタンパク質フォールディング機能は、最終的にはシグナル伝達、アポトーシス、タンパク質恒常性、細胞成長、分化といった機能に寄与する^[6]^[7]。

Hsc70は細胞質基質とリソソームに局在し、そこではシャペロン介在性オートファジー（英語版）に関与している。Hsc70は基質タンパク質のアンフォールディングとリソソーム内腔への移行を補助し、リソソーム経路によって分解されるタンパク質の選択性を付与している^[12]^[13]^[14]。Hsc70はこの経路を介してアポトーシスタンパク質BBC3/PUMA（英語版）の正常条件下での分解に寄与し、細胞を保護している^[13]。

さらに、Hsc70は細胞周期の移行や発がんの正の調節因子としても機能する。一例として、Hsc70はG₁期からS期への移行の重要な因子であるサイクリンD1の核内蓄積を調節している^[15]^[16]。

Hsc70は、膜要素の輸送におけるクラスリン被覆小胞の解体時のATPアーゼとしても機能する^[5]^[14]。Hsc70はオーキシリン（英語版）とともに機能し、被覆小胞からクラスリンを除去する。神経細胞においては、シナプトジャニン（英語版）も小胞の被覆の除去に関与する重要なタンパク質である。

Hsc70と熱誘導性Hsp70との比較[編集]

ヒトのHsc70は、熱誘導性Hsp70と85％が同一である。両者は細胞内で類似した役割を果たしていると考えられてきたが、こうした予測は不正確なものであった。Hsc70は正常条件下でもシャペロン機能を果たしており、また恒常的に発現してタンパク質のユビキチン化や分解など正常な細胞過程と関連した機能を果たしている^[14]^[17]。

臨床的意義[編集]

Hsp70ファミリーのタンパク質は、カスパーゼ依存性経路への作用、そしてTNF-α、スタウロスポリン、ドキソルビシンなどアポトーシス誘導因子に対抗することでアポトーシスを阻害する。こうした役割のため、Hsp70は発がん、神経変性、細胞老化など多くの病理過程に関係している。腫瘍細胞におけるHsp70濃度の上昇は、癌胎児蛋白との複合体形成と安定化、そして細胞内の部位への輸送を行うことで腫瘍細胞の増殖を促進し、腫瘍の悪性度や治療抵抗性を高めている可能性がある^[7]^[18]。こうした理由により、Hsp70を標的としたがんワクチン戦略は動物モデルで高い成功を収めており、臨床試験へ進行している^[7]。一方、Hsp70の過剰発現は心筋細胞における虚血再灌流による損傷や、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、脊髄小脳変性症などの神経変性疾患による損傷、また加齢や細胞老化を緩和する。百寿者では、熱ショック後にHsp70産生の強力な誘導が観察される^[18]^[19]。特に、Hsc70は上述した疾患のほか、統合失調症などの精神神経疾患においても保護的役割を果たしている^[20]。Hsc70は他のHsp70タンパク質とともに幅広いシャペロンインタラクトームのネットワークを形成してタンパク質恒常性を保護する役割を果たしており、また老化した脳やアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病の患者の脳では抑制されている^[21]。

相互作用[編集]

Hsc70は、Hsp40、Hsp90、HIP（英語版）、HOP、BAG1（英語版）と相互作用してシャペロン複合体を形成する^[12]。

HSPA8は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

出典[編集]

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外部リンク[編集]

Hsc70 Protein - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）
PDBe-KB provides an overview of all the structure information available in the PDB for Human Heat shock cognate 71 kDa protein

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