抗結核薬

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抗結核薬とは結核の化学療法で用いる薬物である。

抗結核薬の歴史[編集]

結核の最初の有効な治療薬は1944年にワクスマンらが放線菌の培養濾液から抽出したストレプトマイシンであった。それまでの結核の治療は自然治癒力を助長し、それを妨害するものを防ぐという原則に基づき大気、安静、栄養療法が主な柱となっていた。ストレプトマイシンの発見に引き続きパラアミノサリチル酸が合成され、1950年にはイソニアジド、1952年にピラジナミドの抗結核作用が発見された。1961年にエタンブトール、1961年に放線菌の培養濾液より抽出したリファマイシンに手を加えた半合成抗菌薬リファンピシンが登場した。リファンピシンは重症肺結核に対しても菌陰性化を可能とした画期的な薬剤であった。従来のストレプトマイシン、イソニアジド、パラアミノサリチル酸の3剤併用療法では初回治療に約3年の治療期間が必要であったが、リファンピシンの登場でリファンピシンとイソニアジドを軸とする多剤併用療法で9ヶ月で治療が可能となった。さらにピラジナミドを加えた場合は6ヶ月で治療可能となった。

分類[編集]

抗結核薬は抗菌力が強く初回治療に標準的に用いるべき一次抗結核薬と、抗菌力が劣るが一次薬が使用できない場合に用いる二次高結核薬に分けられる。

一次抗結核薬[編集]

イソニアジド(INH)[編集]

イソニアジド(イスコチン®)は細胞壁のミコール酸の合成阻害によって抗菌活性を有する。経口摂取した場合は内服後1〜2時間後に最高血中濃度に達する。組織への移行性は良好であり胸水腹水血液脳関門を通過する。

リファンピシン(RFP)[編集]

リファンピシン(リファジン®)はRNAポリメラーゼ阻害によって殺菌効果をしめす。肺、喀痰、炎症のある髄膜などへの組織移行性も良好である。

リファブチン(RBT)[編集]

リファブチン(ミコブティン®)はリファンピシンと同様にリファマイシン系抗生物質でありRNA合成阻害で殺菌効果を示す。リファンピシン耐性菌の30〜40%に有効である。ぶどう膜炎副作用に注意が必要である。

ピラジナミド(PZA)[編集]

ピラジナミド(ピラマイド®)の作用機序は不明な点が多い。肝臓で代謝をうけてピラジン酸となり抗菌活性を示すと考えられている。ピラジナミドの特性としてpH5.0〜5.5の酸性環境で強い抗菌力を示すこと、細胞膜透過性が強いことがあげられる。このためマクロファージファゴソーム内に取り込まれた結核菌に滅菌的に作用する。

エタンブトール(EB)[編集]

エタンブトール(エブトール®)は静菌的にしか作用しない抗結核薬である。エタンブトールの作用は細胞壁アラビナン合成阻害である。エタンブトールかストレプトマイシンかの選択では、エタンブトールは錠剤であるがストレプトマイシンは注射薬しかないため、エタンブトールが選ばれる傾向がある。

ストレプトマイシン(SM)[編集]

ストレプトマイシンは細胞のリボゾームに結合し蛋白質合成阻害を作用機序とする。アミノグリコシド系の抗生物質である。胃腸からの吸収が悪く注射薬のみである。

二次抗結核薬[編集]

カナマイシン(KM)[編集]

カナマイシンはストレプトマイシンと同様の用量と用法である。アミノグリコシド系抗生物質でありタンパク質合成阻害薬である。カナマイシンに耐性の菌はストレプトマイシンにも耐性である。

エンビオマイシン(EVM)[編集]

エンビオマイシン(ツベラクチン®)もアミノグリコシド系抗生物質である。

エチオナミド(TH)[編集]

エチオナミド(ツベルミン®)はDNAおよび蛋白質合成阻害薬である。

サイクロセリン(CS)[編集]

サイクロセリンも抗結核薬である。細胞壁の合成を阻害する。

パラアミノサリチル酸(PAS)[編集]

パラアミノサリチル酸(ニッパスカルシウム®)も抗結核薬である。機序としては葉酸合成を阻害する。

レボフロキサシン(LVFX)およびその他のニューキノロン抗菌剤[編集]

ニューキノロン抗菌剤の結核菌に対する抗菌力は、EBやSM並に強いとされる。レボフロキサシンは、WHOの結核治療ガイドラインをはじめ世界の結核治療ガイドラインにおいて、薬剤耐性または副作用のために標準治療ができない場合の必須の薬剤として記載されている[1]。抗菌力や副作用等を考慮してレボフロキサシンモキシフロキサシン、オフロキサシン、ガレノキサシン、パズフロキサシン等の中から選択するが、日本において結核に対する適応は未承認であり、厚生労働省による「結核医療の基準」には記載されておらず、保険適用外であるため適正に使用できない場合がある[2][3]。ただし、結核と他の呼吸器感染症との区別がつかない場合は、軽はずみに処方すると結核であった場合にその診断が遅れ死亡率が増加するおそれがあるため、投薬を避けるべきとの意見もある[4][5]

デラマニド(DLM)[編集]

デラマニド(デルティバ®)は多剤耐性肺結核に対する新たななオプションとして2014年に欧州、日本で承認された。
ミコール酸合成阻害による細胞壁合成阻害を示すが、実際はミコール酸合成活性が低い、潜伏感染する結核菌に対しても有効であることから、ミコール酸合成阻害は本来の作用機序の一部である可能性がある。 同じ系統の他薬(PA-824)を用いた研究により、結核菌特異的なニトロ還元酵素(deazaflavin-dependent nitroreductase; Ddn)による代謝を受けて一酸化窒素を産生し、細胞傷害活性を示すことが示唆されていることから、デラマニドも同様の作用を有すものと考えられる [6]
日本ではリファマイシン系のリファンピシンが1971年に承認されて以来、約40年ぶりの新系統(ニトロイミダゾール系)の抗結核薬[7]

抗結核薬の序列と用量[編集]

薬剤名 剤形 標準量mg/Kg/day 最大量mg/body/day
リファンピシン 経口剤のみ 10 600
イソニアジド 経口剤、注射剤 5 300
ピラジナミド 経口剤のみ 25 1500
ストレプトマイシン 筋注のみ 15 750
エタンブトール 経口剤のみ 15 750
カナマイシン 筋注のみ 15 750
エチオナミド 経口剤のみ 10 600
エンビオマイシン 筋注のみ 20 1000
パラアミノサリチル酸 経口剤のみ 200 12g
サイクロセリン 経口剤のみ 10 500
レボフロキサシン 経口剤、注射剤 500mg/body

活動性結核の化学療法[編集]

活動性結核治療の原則は、治療開始時は感受性薬剤を3剤以上併用する。治療中は患者が確実に薬剤を服用することを確認する、副作用を早期に発見し適切な治療を行うということに尽きる。薬剤感受性が確認できていない初期の治療はイソニアジト(イスコチン®)とリファンピシン(リファジン®)にエタンブトール(エブトール®)またはストレプトマイシンを加えた3剤以上の併用が必要である。ピラジナミド(ピラマイド®)を加える事で薬剤耐性の危険性がさらに低下するとともに治療期間を最短に抑えることができる。これらの3剤または4剤の治療が標準療法となる。標準療法の最大の障害は薬剤による副作用である。標準治療を行った4人に1人は何らかの薬剤変更が必要であったという報告もある。標準療法が行えないと副作用が多く、抗菌力も劣る二次抗結核薬を長期使用することになる。イソニアジトとリファンピシンの発熱や発疹の副作用で使用できない時は減感作療法も検討され、ガイドラインも示されている。

標準治療はピラジナミドの有無によって2つある。標準治療法Aは初期2ヶ月間はイソニアジト、リファンピシン、ピラジナミドにエタンブトールかストレプトマイシンを加えた4剤、以後4ヶ月はリファンピシンとストレプトマイシンの2剤で治療する。標準治療法Bは初期2ヶ月間はイソニアジト、リファンピシンにエタンブトールかストレプトマイシンを加えた3剤、以後7ヶ月はリファンピシンとストレプトマイシンの2剤で治療する。結核が重症の場合、2ヶ月を超えても菌陽性が続く場合、糖尿病、塵肺など免疫低下来す疾患を合併している場合、結核の再発では維持期治療を3ヶ月延長する。エタンブトールまたはストレプトマイシンはイソニアジド、リファンピシンのいずれかに薬物耐性であった場合に両剤耐性となることを防ぐために投与する。イソニアジドとリファンピシン両方に感受性と判明した時点で中止してよい。菌陽性ならば2ヶ月以上では感受性結果判明まで継続する。ピラジナミドを使用しないと必要な治療期間が6ヶ月から9ヶ月と1.5倍になること、薬剤耐性菌であった場合、4剤使用の方が新たな耐性防止のためには安全であること、薬剤性肝障害の出現頻度がピラジナミドの有無によって大差ないことからできるだけピラジナミドは使用することが望ましい。

治療開始時の菌陽性であった場合、菌検査の結果が最も重要な治療効果の判断基準である。標準治療を行った場合、治療開始後2ヶ月後には80〜90%程度が陰性化する。

参考文献[編集]

脚注[編集]

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