「Toll様受容体」の版間の差分

削除された内容追加された内容

インライン

2006年10月14日 (土) 13:08時点における版

Toll様受容体（トルようじゅようたい、Toll-like receptor：TLRと略す）は動物の細胞表面にある受容体タンパク質で、種々の病原体を感知して自然免疫（獲得免疫と異なり、一般の病原体を排除する非特異的な免疫作用）を作動させる機能がある。脊椎動物では、獲得免疫が働くためにもToll様受容体などを介した自然免疫の作動が必要である。

TLRまたはTLR類似の遺伝子は、哺乳類やその他の脊椎動物（インターロイキン1受容体も含む）、また昆虫などにもあり、最近では植物にも類似のものが見つかっていて、進化的起源はディフェンシン（細胞の出す抗菌性ペプチド）などと並び非常に古いと思われる。さらにTLRの一部分にだけ相同性を示すタンパク質（RP105など）もある。

TLRやその他の自然免疫に関わる受容体は、病原体に常に存在し（進化上保存されたもの）、しかも病原体に特異的な（宿主にはない）パターンを認識するものでなければならない。そのためにTLRは、細菌表面のリポ多糖（LPS）、リポタンパク質、べん毛のフラジェリン、ウイルスの二本鎖RNA、細菌やウイルスのDNAに含まれる非メチル化CpGアイランド（宿主のCpG配列はメチル化されているので区別できる）などを認識するようにできている。

TLRは特定の分子を認識するのでなく、上記のようなある一群の分子を認識するので、パターン認識受容体という言い方もされる。

研究史

Tollは1980年代にショウジョウバエで正常な発生（背腹軸の決定）に必要な遺伝子として発見された（"Toll"はドイツ語で"すごい"の意味）が、1996年には、真菌に対する免疫にも働いていることが明らかになった。

さらに1997年、哺乳類にも相同性の高い遺伝子が見つかり、これがToll-like receptorと命名された。

ほとんどの哺乳動物で10から15種類のTLRが確認されている。ヒトでは10種類（TLR1からTLR10と呼ばれる）があり、他の種でもそれらの多くに対応するものがあるが、一部はない（例えばTLR10に対応する遺伝子はマウスにもあるが、レトロウイルスにより破壊されている）。またヒトにはないが他種にあるものもある。

機能

TLRは特に哺乳動物で詳しく研究されており、この項ではそれについて詳述する。TLRの機能は知られているすべての生物で似ており、基本的には同一モデルで説明できると思われる（ただし少なくとも昆虫では活性化の様式が異なる：昆虫のTLRの項参照）。各TLRは、病原体のもつ特異的分子（または分子の特異的な組合せ）により活性化されて二量体を形成することで機能する。

多くのTLRはホモ二量体（同種分子からなる）として働くが、TLR2はTLR1やTLR6との間でヘテロ二量体をつくり、これらは互いに特異性が異なる。

またTLRは完全な機能を得るのに他の補助因子が必要なこともあり、この例としてはTLR4がある。LPSの認識にはMD-2が必要であり、CD14とLPS結合タンパク質（LBP）はLPSのMD-2への提示を促進することが知られている。

このようにして活性化されたTLRは、細胞内シグナル伝達経路を介して、転写因子であるNF-κBを活性化し、IL-1、IL-6、IL-8などサイトカインを誘導し、獲得免疫、あるいは炎症を発動させる。

細菌は、ファゴサイトーシスで取り込まれて消化され、その抗原はヘルパーT細胞（CD4+ T細胞）に呈示される。

ウイルス因子に対しては、インターフェロン（抗ウイルス因子）を産生する。感染細胞はタンパク質産生を中止し、アポトーシスに至る。

現在知られているTLRの活性を下の表にまとめた。

既知の哺乳類Toll様受容体
受容体	リガンド	下流のシグナル伝達経路
TLR 1	トリアシルリポタンパク質	不明
TLR 2	リポタンパク質; グラム陽性菌のペプチドグリカン; リポテイコ酸; 真菌の多糖; ウイルスの糖タンパク質	MyD88依存性TIRAP
TLR 3	二本鎖RNA（一部のウイルスにある）、ポリI:C（合成核酸）	MyD88非依存性TRIF/TICAM
TLR 4	リポ多糖; ウイルスの糖タンパク質	MyD88依存性TIRAP; MyD88非依存性TRIF/TICAM/TRAM
TLR 5	フラジェリン	MyD88依存性IRAK
TLR 6	ジアシルリポタンパク質	不明
TLR 7	合成低分子化合物（抗ウイルス剤イミダゾキノリンなど）; 一本鎖RNA	MyD88依存性IRAK
TLR 8	合成低分子化合物; 一本鎖RNA	MyD88依存性IRAK
TLR 9	非メチル化CpG DNA	MyD88依存性IRAK
TLR 10	不明	不明
TLR 11	尿道感染細菌にある分子（詳細不明）	MyD88依存性IRAK

昆虫のTLR

ショウジョウバエではTLRが元来のTollを含め9種見つかっている。しかしいずれも脊椎動物とは異なり、病原体分子を直接結合するものではない。現在知られているところでは、体液中にあるパターン認識タンパク質（PGRP、GNBPなど）に標的が結合するとプロテアーゼカスケードが活性化され、最終的にSpätzleというタンパク質が活性化され、これがToll受容体に結合して機能する。

@@ 3行目: / 3行目: @@
 TLRまたはTLR類似の[[遺伝子]]は、[[哺乳類]]やその他の[[脊椎動物]]（[[インターロイキン]]1受容体も含む）、また[[昆虫]]などにもあり、最近では[[植物]]にも類似のものが見つかっていて、[[進化]]的起源は[[ディフェンシン]]（細胞の出す抗菌性ペプチド）などと並び非常に古いと思われる。さらにTLRの一部分にだけ相同性を示すタンパク質（RP105など）もある。
-TLRやその他の自然免疫に関わる受容体は、病原体に常に存在し（進化上保存されたもの）、しかも病原体に特異的な（宿主にはない）パターンを認識するものでなければならない。そのためにTLRは、[[細菌]]表面の[[リポ多糖]]（LPS）、[[リポタンパク質]]、[[べん毛]]の[[フラジェリン]]、[[ウイルス]]の二本鎖[[RNA]]、細菌やウイルスの[[DNA]]に含まれる非メチル化CpGアイランド（宿主のCpG配列はメチル化されているので区別できる）などを認識するようにできている。
+TLRやその他の自然免疫に関わる受容体は、病原体に常に存在し（進化上保存されたもの）、しかも病原体に特異的な（宿主にはない）パターンを認識するものでなければならない。そのためにTLRは、[[細菌]]表面の[[リポ多糖]]（LPS）、[[リポタンパク質]]、[[べん毛]]の[[フラジェリン]]、[[ウイルス]]の二本鎖[[リボ核酸|RNA]]、細菌やウイルスの[[DNA]]に含まれる非メチル化CpGアイランド（宿主のCpG配列はメチル化されているので区別できる）などを認識するようにできている。
 TLRは特定の[[分子]]を認識するのでなく、上記のようなある一群の分子を認識するので、'''パターン認識受容体'''という言い方もされる。
@@ 38行目: / 38行目: @@
 | TLR 2 || [[リポタンパク質]]; [[グラム陽性菌]]の[[ペプチドグリカン]]; [[リポテイコ酸]]; [[真菌]]の[[多糖]]; [[ウイルス]]の[[糖タンパク質]] || MyD88依存性TIRAP
 |-
-| TLR 3 || 二本鎖[[RNA]]（一部のウイルスにある）、ポリI:C（合成[[核酸]]） ||
+| TLR 3 || 二本鎖[[リボ核酸|RNA]]（一部のウイルスにある）、ポリI:C（合成[[核酸]]） ||
 MyD88非依存性TRIF/TICAM
 |-