アファチニブ

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』
移動先: 案内検索
アファチニブ
Afatinib2DACS.svg
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 Gilotrif, Giotrif
Drugs.com Multum Consumer Information
ライセンス EMA:リンクUS FDA:リンク
胎児危険度分類
  • AU: C
  • US: D
法的規制
投与方法 Oral
薬物動態データ
生物学的利用能 92%[1]
血漿タンパク結合 95%
代謝 CYP not involved
半減期 37 hours
排泄 Faeces (85%), urine (4%)
識別
CAS番号
(MeSH)
439081-18-2 ×
ATCコード L01XE13 (WHO)
PubChem CID: 10184653
ChemSpider 8360155 チェック
UNII 41UD74L59M チェック
KEGG D09724
ChEBI CHEBI:61390 チェック
ChEMBL CHEMBL1173655 チェック
別名 BIBW 2992
化学的データ
化学式 C24H25ClFN5O3
分子量 485.937 g/mol

アファチニブ(Afatinib)は、EGFR 遺伝子変異陽性の非小細胞肺癌(NSCLC)の治療に用いられるチロシンキナーゼ阻害薬英語版(TKI)の一つである。EGFRおよびerbB-2(HER2)を非可逆的に阻害する。商品名ジオトリフ。米国、欧州、台湾、メキシコ、チリ、日本などで承認されている。

効能・効果[編集]

日本での承認は「EGFR 遺伝子変異陽性の手術不能または再発非小細胞肺癌」である[2]。他国でも非小細胞肺癌の治療に用いられる[3][4][5][6]

臨床試験[編集]

2010年10月、NSCLCを対象とした第III相臨床試験Lux-Lung 5 が開始された[7]。2010年の中間解析では、偽薬に比べて無増悪生存期間英語版が3倍延長したが、全生存期間は延長しなかった[8]。2012年5月、第IIb/III相臨床試験Lux-Lung 1 の結果から同じ結論が得られた[9]

また乳癌などに奏効するという報告もある[10]HER2が過剰発現した乳癌を対象とした第II相臨床試験が報告され、41名の患者中19名でアファチニブによる利益が得られた[10]。その結果を受けて第III相二重盲検臨床試験が企画されている。HER2過剰発現の見られない患者では、効果は期待できない[11]

副作用[編集]

添付文書に重大な副作用として記載されているものは、

  • 間質性肺疾患(間質性肺炎、肺浸潤、肺臓炎、急性呼吸窮迫症候群、アレルギー性胞隔炎など 3.1%)、
  • 重度の皮膚障害(発疹、痤瘡など 22.7%)、皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、中毒性表皮壊死融解症(Toxic Epidermal Necrolysis:TEN)、多形紅斑、
  • 肝不全、肝機能障害(6.3%)、左室駆出率低下、心不全(0.8%)、
  • 重度の下痢(27.3%)、消化管潰瘍、消化管出血、急性膵炎

である[2]。(頻度未記載は頻度不明)

そのほか、10%以上に発現する副作用として、全身性発疹・斑状丘疹性・紅斑性皮疹爪囲炎、皮膚乾燥、痤瘡、瘙痒症、味覚異常、結膜炎、結膜炎、下痢口内炎、悪心、嘔吐、口唇炎、食欲減退、鼻出血、鼻炎、疲労、粘膜炎症、体重減少、肝機能検査値異常がある。太字で示した項目は半数以上の患者で発現するもので、中でも下痢はほぼ必発である。

作用機序[編集]

アファチニブはEGFRの797番のシステインマイケル付加し、共有結合を形成する。(IC50=0.5nM)

ラパチニブネラチニブ英語版同様、アファチニブはヒトEGFR関連物質2(HER2)および上皮成長因子受容体(EGFR)に対する非可逆的阻害薬である。アファチニブは第一世代のTKI(エルロチニブゲフィチニブ)がターゲットとしたEGFRだけでなくHER2にも作用するので、標準治療に反応しない患者にも奏効することがある。EGFRとHER2が発現している乳癌などへの効果も検討中である[12]

出典[編集]

  1. ^ Gilotrif (afatinib) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more”. Medscape Reference. WebMD. 2014年1月28日閲覧。
  2. ^ a b ジオトリフ錠20mg/ジオトリフ錠30mg/ジオトリフ錠40mg/ジオトリフ錠50mg 添付文書” (2016年9月). 2016年11月4日閲覧。
  3. ^ “[http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/lookup.cfm?setid=fd638e5e-8032-e7ca-0179-95e96ab5d387 GILOTRIF (afatinib) tablet, film coated [Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.]]”. DailyMed. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. (2013年11月). 2014年1月28日閲覧。
  4. ^ GIOTRIF Afatinib (as afatinib dimaleate) (PDF)”. TGA eBusiness Services. Boehringer Ingelheim Pty Limited (2013年11月7日). 2014年1月28日閲覧。
  5. ^ Giotrif 20 mg film-coated tablets - Summary of Product Characteristics (SPC)”. electronic Medicines Compendium. Boehringer Ingelheim Limited (2014年1月20日). 2014年1月28日閲覧。
  6. ^ Giotrif : EPAR -Product Information (PDF)”. European Medicines Agency. Boehringer Ingelheim International GmbH (2013年10月16日). 2014年1月28日閲覧。
  7. ^ 臨床試験番号 NCT01085136 研究名 "LUX-Lung 5: BIBW 2992 Plus Weekly Paclitaxel Versus Investigator's Choice of Single Agent Chemotherapy Following BIBW 2992 Monotherapy in Non-small Cell Lung Cancer Patients Failing Erlotinib or Gefitinib" - ClinicalTrials.gov
  8. ^ “Afatinib (BIBW 2992*) Triples Progression Free Survival in Phase III Study in Lung Cancer Patients”. BusinessWire. (2010年10月11日). http://www.businesswire.com/news/home/20101011005810/en/Afatinib-BIBW-2992*-Triples-Progression-Free-Survival 
  9. ^ Miller VA, Hirsh V, Cadranel J, Chen YM, Park K, Kim SW, Zhou C, Su WC, Wang M, Sun Y, Heo DS, Crino L, Tan EH, Chao TY, Shahidi M, Cong XJ, Lorence RM, Yang JC (2012). “Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure of erlotinib, gefitinib, or both, and one or two lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): A phase 2b/3 randomised trial”. The lancet oncology 13 (5): 528–38. doi:10.1016/S1470-2045(12)70087-6. PMID 22452896. 
  10. ^ a b Lin NU, Winer EP, Wheatley D, Carey LA, Houston S, Mendelson D, Munster P, Frakes L, Kelly S, Garcia AA, Cleator S, Uttenreuther-Fischer M, Jones H, Wind S, Vinisko R, Hickish T (2012). “A phase II study of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing after trastuzumab”. Breast Cancer Research and Treatment 133 (3): 1057–65. doi:10.1007/s10549-012-2003-y. PMC 3387495. PMID 22418700. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3387495. 
  11. ^ Schuler M, Awada A, Harter P, Canon JL, Possinger K, Schmidt M, De Grève J, Neven P, Dirix L, Jonat W, Beckmann MW, Schütte J, Fasching PA, Gottschalk N, Besse-Hammer T, Fleischer F, Wind S, Uttenreuther-Fischer M, Piccart M, Harbeck N (2012). “A phase II trial to assess efficacy and safety of afatinib in extensively pretreated patients with HER2-negative metastatic breast cancer”. Breast cancer research and treatment 134 (3): 1149–59. doi:10.1007/s10549-012-2126-1. PMC 3409367. PMID 22763464. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3409367. 
  12. ^ Minkovsky N, Berezov A (December 2008). “BIBW-2992, a dual receptor tyrosine kinase inhibitor for the treatment of solid tumors”. Curr Opin Investig Drugs 9 (12): 1336–46. PMID 19037840.