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APOBEC3Gおよび同じファミリーの他のタンパク質は、活性化誘導(シチジン)デアミナーゼ([[活性化誘導シチジンデアミナーゼ|AID]])として機能できる。APOBEC3Gが逆転写を阻害する機序はHIV DNAへの無数の[[デオキシシチジン]]から[[デオキシウリジン]]への変異誘導によるもであるが、この反応は主に[[相補的DNA]](cDNA)の形で発現されるHIV DNAのマイナス鎖に対して3’→5’方向に起こる。<ref>{{Cite journal|last=Mbisa|first=Jean L.|last2=Barr|first2=Rebekah|last3=Thomas|first3=James A.|last4=Vandegraaff|first4=Nick|last5=Dorweiler|first5=Irene J.|last6=Svarovskaia|first6=Evguenia S.|last7=Brown|first7=William L.|last8=Mansky|first8=Louis M.|last9=Gorelick|first9=Robert J.|date=2007-07-01|title=Human Immunodeficiency Virus Type 1 cDNAs Produced in the Presence of APOBEC3G Exhibit Defects in Plus-Strand DNA Transfer and Integration|url=https://jvi.asm.org/content/81/13/7099|journal=Journal of Virology|volume=81|issue=13|pages=7099–7110|language=en|doi=10.1128/JVI.00272-07|issn=0022-538X|pmid=17428871|pmc=PMC1933301}}</ref>APOBEC3GはAPOBECスーパーファミリーに属しており、AIDとして機能するため、シチジン脱アミノ化のためにAPOBEC3Gによって媒介されるメカニズムは、[[大腸菌]]のシチジンデアミナーゼのメカニズムと類似しうる。大腸菌のシチジンデアミナーゼはヌクレオチドと亜鉛結合領域周辺でAPOBEC1やAIDと高い相同性を持つことが知られている。現在予測されてる脱アミノ化反応の機序は、亜鉛配位酵素によるシチジンピリミジン環の4位への直接求核的な攻撃によって引き起こされるものである。水は、[[水素原子]]とヒドロキシル基ドナーの両方の供給源として必要である。<ref name=":2">{{Cite journal|last=Neuberger|first=Michael S.|last2=Harris|first2=Reuben S.|last3=Di Noia|first3=Javier|last4=Petersen-Mahrt|first4=Svend K.|date=2003-06|title=Immunity through DNA deamination|url=https://doi.org/10.1016/S0968-0004(03)00111-7|journal=Trends in Biochemical Sciences|volume=28|issue=6|pages=305–312|doi=10.1016/s0968-0004(03)00111-7|issn=0968-0004}}</ref>(図2)4位での脱アミノ化(および結果として生じる酸化)により、[[カルボニル基]]が生成され、シチジンからウリジンへの変化が起こる。 |
APOBEC3Gおよび同じファミリーの他のタンパク質は、活性化誘導(シチジン)デアミナーゼ([[活性化誘導シチジンデアミナーゼ|AID]])として機能できる。APOBEC3Gが逆転写を阻害する機序はHIV DNAへの無数の[[デオキシシチジン]]から[[デオキシウリジン]]への変異誘導によるもであるが、この反応は主に[[相補的DNA]](cDNA)の形で発現されるHIV DNAのマイナス鎖に対して3’→5’方向に起こる。<ref>{{Cite journal|last=Mbisa|first=Jean L.|last2=Barr|first2=Rebekah|last3=Thomas|first3=James A.|last4=Vandegraaff|first4=Nick|last5=Dorweiler|first5=Irene J.|last6=Svarovskaia|first6=Evguenia S.|last7=Brown|first7=William L.|last8=Mansky|first8=Louis M.|last9=Gorelick|first9=Robert J.|date=2007-07-01|title=Human Immunodeficiency Virus Type 1 cDNAs Produced in the Presence of APOBEC3G Exhibit Defects in Plus-Strand DNA Transfer and Integration|url=https://jvi.asm.org/content/81/13/7099|journal=Journal of Virology|volume=81|issue=13|pages=7099–7110|language=en|doi=10.1128/JVI.00272-07|issn=0022-538X|pmid=17428871|pmc=PMC1933301}}</ref>APOBEC3GはAPOBECスーパーファミリーに属しており、AIDとして機能するため、シチジン脱アミノ化のためにAPOBEC3Gによって媒介されるメカニズムは、[[大腸菌]]のシチジンデアミナーゼのメカニズムと類似しうる。大腸菌のシチジンデアミナーゼはヌクレオチドと亜鉛結合領域周辺でAPOBEC1やAIDと高い相同性を持つことが知られている。現在予測されてる脱アミノ化反応の機序は、亜鉛配位酵素によるシチジンピリミジン環の4位への直接求核的な攻撃によって引き起こされるものである。水は、[[水素原子]]とヒドロキシル基ドナーの両方の供給源として必要である。<ref name=":2">{{Cite journal|last=Neuberger|first=Michael S.|last2=Harris|first2=Reuben S.|last3=Di Noia|first3=Javier|last4=Petersen-Mahrt|first4=Svend K.|date=2003-06|title=Immunity through DNA deamination|url=https://doi.org/10.1016/S0968-0004(03)00111-7|journal=Trends in Biochemical Sciences|volume=28|issue=6|pages=305–312|doi=10.1016/s0968-0004(03)00111-7|issn=0968-0004}}</ref>(図2)4位での脱アミノ化(および結果として生じる酸化)により、[[カルボニル基]]が生成され、シチジンからウリジンへの変化が起こる。 |
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脱アミノ化活性は最終的に、プロウイルスDNAの「ホットスポット」でG→Aの超変異をもたらす。このような超変異は、最終的にウイルスの遺伝コードおよび複製能力を破壊し、結果として多くの不活化ウイルスをもたらす。<ref>{{Cite journal|last=Sadler|first=Holly A.|last2=Stenglein|first2=Mark D.|last3=Harris|first3=Reuben S.|last4=Mansky|first4=Louis M.|date=2010-07-15|title=APOBEC3G Contributes to HIV-1 Variation through Sublethal Mutagenesis|url=https://jvi.asm.org/content/84/14/7396|journal=Journal of Virology|volume=84|issue=14|pages=7396–7404|language=en|doi=10.1128/JVI.00056-10|issn=0022-538X|pmid=20463080|pmc=PMC2898230}}</ref> <ref name="pmid184992122">{{cite journal|date=July 2008|title=The HIV-1 Vif PPLP motif is necessary for human APOBEC3G binding and degradation|journal=Virology|volume=377|issue=1|pages=49–53|doi=10.1016/j.virol.2008.04.017|pmid=18499212|pmc=2474554|vauthors=Donahue JP, Vetter ML, Mukhtar NA, D'Aquila RT}}</ref>APOBEC3Gは、その活性部位が変異してもはやレトロウイルスDNAを変異誘導できなくなった場合には、抗ウイルス効果は激減する。<ref>{{Cite journal|last=Goila-Gaur|first=Ritu|last2=Strebel|first2=Klaus|date=2008-06-24|title=HIV-1 Vif, APOBEC, and Intrinsic Immunity|url=https://doi.org/10.1186/1742-4690-5-51|journal=Retrovirology|volume=5|issue=1|pages=51|doi=10.1186/1742-4690-5-51|issn=1742-4690|pmid=18577210|pmc=PMC2443170}}</ref>APOBEC3Gが介在する脱アミノ化は、変異した残基に引き付けられたDNA修復系によって、間接的にウイルスDNAの分解にもつながると、もともとは考えられていた。<ref name=":0">{{Cite journal|last=Guo|first=Fei|last2=Cen|first2=Shan|last3=Niu|first3=Meijuan|last4=Saadatmand|first4=Jenan|last5=Kleiman|first5=Lawrence|date=2006-12-01|title=<nowiki>Inhibition of \(\mathrm{tRNA}_{3}^{\mathrm{Lys}}\) -Primed Reverse Transcription by Human APOBEC3G during Human Immunodeficiency Virus Type 1 Replication</nowiki>|url=https://jvi.asm.org/content/80/23/11710|journal=Journal of Virology|volume=80|issue=23|pages=11710–11722|language=en|doi=10.1128/JVI.01038-06|issn=0022-538X|pmid=16971427|pmc=PMC1642613}}</ref>しかし、ヒトAPOBEC3Gは、DNA修復酵素[[:en:Uracil-DNA_glycosylase|UNG]]および[[:en:SMUG1|SMUG1]]とは独立してウイルスのcDNAレベルを低下させるため、この考えは誤りであると見なされるようになった<ref>{{Cite journal|last=Langlois|first=Marc-André|last2=Neuberger|first2=Michael S.|date=2008-05-01|title=Human APOBEC3G Can Restrict Retroviral Infection in Avian Cells and Acts Independently of both UNG and SMUG1|url=https://jvi.asm.org/content/82/9/4660|journal=Journal of Virology|volume=82|issue=9|pages=4660–4664|language=en|doi=10.1128/JVI.02469-07|issn=0022-538X|pmid=18272574|pmc=PMC2293047}}</ref>。 |
脱アミノ化活性は最終的に、プロウイルスDNAの「ホットスポット」でG→Aの超変異をもたらす。このような超変異は、最終的にウイルスの遺伝コードおよび複製能力を破壊し、結果として多くの不活化ウイルスをもたらす。<ref name=":4">{{Cite journal|last=Sadler|first=Holly A.|last2=Stenglein|first2=Mark D.|last3=Harris|first3=Reuben S.|last4=Mansky|first4=Louis M.|date=2010-07-15|title=APOBEC3G Contributes to HIV-1 Variation through Sublethal Mutagenesis|url=https://jvi.asm.org/content/84/14/7396|journal=Journal of Virology|volume=84|issue=14|pages=7396–7404|language=en|doi=10.1128/JVI.00056-10|issn=0022-538X|pmid=20463080|pmc=PMC2898230}}</ref> <ref name="pmid184992122">{{cite journal|date=July 2008|title=The HIV-1 Vif PPLP motif is necessary for human APOBEC3G binding and degradation|journal=Virology|volume=377|issue=1|pages=49–53|doi=10.1016/j.virol.2008.04.017|pmid=18499212|pmc=2474554|vauthors=Donahue JP, Vetter ML, Mukhtar NA, D'Aquila RT}}</ref>APOBEC3Gは、その活性部位が変異してもはやレトロウイルスDNAを変異誘導できなくなった場合には、抗ウイルス効果は激減する。<ref>{{Cite journal|last=Goila-Gaur|first=Ritu|last2=Strebel|first2=Klaus|date=2008-06-24|title=HIV-1 Vif, APOBEC, and Intrinsic Immunity|url=https://doi.org/10.1186/1742-4690-5-51|journal=Retrovirology|volume=5|issue=1|pages=51|doi=10.1186/1742-4690-5-51|issn=1742-4690|pmid=18577210|pmc=PMC2443170}}</ref>APOBEC3Gが介在する脱アミノ化は、変異した残基に引き付けられたDNA修復系によって、間接的にウイルスDNAの分解にもつながると、もともとは考えられていた。<ref name=":0">{{Cite journal|last=Guo|first=Fei|last2=Cen|first2=Shan|last3=Niu|first3=Meijuan|last4=Saadatmand|first4=Jenan|last5=Kleiman|first5=Lawrence|date=2006-12-01|title=<nowiki>Inhibition of \(\mathrm{tRNA}_{3}^{\mathrm{Lys}}\) -Primed Reverse Transcription by Human APOBEC3G during Human Immunodeficiency Virus Type 1 Replication</nowiki>|url=https://jvi.asm.org/content/80/23/11710|journal=Journal of Virology|volume=80|issue=23|pages=11710–11722|language=en|doi=10.1128/JVI.01038-06|issn=0022-538X|pmid=16971427|pmc=PMC1642613}}</ref>しかし、ヒトAPOBEC3Gは、DNA修復酵素[[:en:Uracil-DNA_glycosylase|UNG]]および[[:en:SMUG1|SMUG1]]とは独立してウイルスのcDNAレベルを低下させるため、この考えは誤りであると見なされるようになった<ref>{{Cite journal|last=Langlois|first=Marc-André|last2=Neuberger|first2=Michael S.|date=2008-05-01|title=Human APOBEC3G Can Restrict Retroviral Infection in Avian Cells and Acts Independently of both UNG and SMUG1|url=https://jvi.asm.org/content/82/9/4660|journal=Journal of Virology|volume=82|issue=9|pages=4660–4664|language=en|doi=10.1128/JVI.02469-07|issn=0022-538X|pmid=18272574|pmc=PMC2293047}}</ref>。 |
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=== 逆転写への干渉 === |
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== 生物学的機能 == |
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[[File:Mechanisms_of_encapsidation.png|左|サムネイル|図3:HIV-1ビリオンにおけるAPOBEC3Gキャプシド形成の4つの提案されたメカニズム。ウイルスRNAとの相互作用およびGagタンパク質との相互作用を含むメカニズムは広く確認されています。 <ref name="pmid18597677">{{Cite journal|date=July 2008|title=APOBEC3G encapsidation into HIV-1 virions: which RNA is it?|journal=Retrovirology|volume=5|issue=55|pages=55|DOI=10.1186/1742-4690-5-55|PMID=18597677|PMC=2491656}}<cite class="citation journal cs1" data-ve-ignore="true" id="CITEREFStrebelKhan2008">Strebel K, Khan MA (July 2008). [//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2491656 "APOBEC3G encapsidation into HIV-1 virions: which RNA is it?"]. ''Retrovirology''. '''5''' (55): 55. [[デジタルオブジェクト識別子|doi]]:[[doi:10.1186/1742-4690-5-55|10.1186/1742-4690-5-55]]. [[PMC (アーカイブ)|PMC]] <span class="cs1-lock-free" title="Freely accessible">[//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2491656 2491656]</span>. [[PubMed|PMID]] [//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18597677 18597677].</cite></ref>|リンク=Special:FilePath/Mechanisms_of_encapsidation.png]]APOBEC3G mRNA が発現している細胞はnon-permissive (非感染許容性)であり、HIV-1はVifの機能なしには正常に感染複製できない。APOBEC3Gを発現する非感染許容性細胞としては生理的環境下における初代[[CD4陽性T細胞]]と[[マクロファージ]]が挙げられる。<ref>{{Cite journal|author=Wissing S, Galloway NL, Greene WC|year=2010|title=HIV-1 Vif Versus the APOBEC3 Cytidine Deaminases: An Intracellular Duel Between Pathogen and Host Restriction Factors|journal=Molecular Aspects of Medicine|volume=31|page=383-397|PMID=18597677}}</ref> APOBEC3GのHIV-1粒子内取り込みはAPOBEC3Gの拡散と抗ウイルス作用の発揮のために肝要である。 APOBEC3Gのウイルス粒子内取り込み機序としては '''1.''' APOBEC3Gの非特異的パッケージング、 '''2.''' APOBEC3Gと宿主RNAとの相互作用、 '''3.''' APOBEC3GとウイルスRNAとの相互作用、 '''4.''' APOBEC3G HIV-1 Gag蛋白との相互作用などが考えられるが、実験的に強く支持されるのは後者2つである。<ref name="pmid18597677" /> |
[[File:Mechanisms_of_encapsidation.png|左|サムネイル|図3:HIV-1ビリオンにおけるAPOBEC3Gキャプシド形成の4つの提案されたメカニズム。ウイルスRNAとの相互作用およびGagタンパク質との相互作用を含むメカニズムは広く確認されています。 <ref name="pmid18597677">{{Cite journal|date=July 2008|title=APOBEC3G encapsidation into HIV-1 virions: which RNA is it?|journal=Retrovirology|volume=5|issue=55|pages=55|DOI=10.1186/1742-4690-5-55|PMID=18597677|PMC=2491656}}<cite class="citation journal cs1" data-ve-ignore="true" id="CITEREFStrebelKhan2008">Strebel K, Khan MA (July 2008). [//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2491656 "APOBEC3G encapsidation into HIV-1 virions: which RNA is it?"]. ''Retrovirology''. '''5''' (55): 55. [[デジタルオブジェクト識別子|doi]]:[[doi:10.1186/1742-4690-5-55|10.1186/1742-4690-5-55]]. [[PMC (アーカイブ)|PMC]] <span class="cs1-lock-free" title="Freely accessible">[//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2491656 2491656]</span>. [[PubMed|PMID]] [//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18597677 18597677].</cite></ref>|リンク=Special:FilePath/Mechanisms_of_encapsidation.png]]APOBEC3G mRNA が発現している細胞はnon-permissive (非感染許容性)であり、HIV-1はVifの機能なしには正常に感染複製できない。APOBEC3Gを発現する非感染許容性細胞としては生理的環境下における初代[[CD4陽性T細胞]]と[[マクロファージ]]が挙げられる。<ref name=":5">{{Cite journal|author=Wissing S, Galloway NL, Greene WC|year=2010|title=HIV-1 Vif Versus the APOBEC3 Cytidine Deaminases: An Intracellular Duel Between Pathogen and Host Restriction Factors|journal=Molecular Aspects of Medicine|volume=31|page=383-397|PMID=18597677}}</ref> APOBEC3GのHIV-1粒子内取り込みはAPOBEC3Gの拡散と抗ウイルス作用の発揮のために肝要である。 APOBEC3Gのウイルス粒子内取り込み機序としては '''1.''' APOBEC3Gの非特異的パッケージング、 '''2.''' APOBEC3Gと宿主RNAとの相互作用、 '''3.''' APOBEC3GとウイルスRNAとの相互作用、 '''4.''' APOBEC3G HIV-1 Gag蛋白との相互作用などが考えられるが、実験的に強く支持されるのは後者2つである。<ref name="pmid18597677" /> |
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ウイルス粒子へのAPOBEC3G取り込み量はウイルス産生細胞内でのAPOBEC3G発現レベルに依存する。ある[[末梢血単核球]]を用いた研究においては、Vif非存在下におけるAPOBEC3G取り込み量はウイルス粒子当たり平均7分子であり、それはHIV複製を阻止しうる量であった。<ref>{{Cite journal|author=Xu H, Chertova E, Chen J, Ott DE, Roser JD, Hu WS, Pathak VK|year=2007|title=Stoichiometry of the antiviral protein APOBEC3G in HIV-1 virions|journal=Virology|volume=360|page=247-256|PMID=17126871}}</ref> |
ウイルス粒子へのAPOBEC3G取り込み量はウイルス産生細胞内でのAPOBEC3G発現レベルに依存する。ある[[末梢血単核球]]を用いた研究においては、Vif非存在下におけるAPOBEC3G取り込み量はウイルス粒子当たり平均7分子であり、それはHIV複製を阻止しうる量であった。<ref>{{Cite journal|author=Xu H, Chertova E, Chen J, Ott DE, Roser JD, Hu WS, Pathak VK|year=2007|title=Stoichiometry of the antiviral protein APOBEC3G in HIV-1 virions|journal=Virology|volume=360|page=247-256|PMID=17126871}}</ref> |
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== 疾患との関連性 == |
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APOBEC3G は非感染許容性細胞におけるHIV-1複製と感染性の重要な阻害因子であるが、VifがAPOBEC3Gの抗ウイルス機能を阻害し、APOBEC3Gが発現している細胞においても感染性HIV-1粒子の形成を可能にしている。<ref name=":5" /><ref>{{Cite journal|author=Goncalves J, Santa-Marta M|year=2004|title=HIV-1 Vif and APOBEC3G: Multiple roads to one goal|journal=Retrovirology|volume=1|page=28|PMID=15383144}}</ref>Vifは他のあらゆるHIV-1蛋白から独立して機能し、単独でAPOBEC3GのHIV-1粒子内取り込みを防いでいる。<ref name=":6">{{Cite journal|author=Pillai SK, Wong JK, Barbour JD|year=2008|title=Turning up the volume on mutational pressure: Is more of a good thing always better? (A case study of HIV-1 Vif and APOBEC3)|journal=Retrovirology|volume=5|page=26|PMID=18339206}}</ref> |
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APOBEC3Gは一般にHIV-1に対する抗ウイルス因子として研究されてきているが、一部の最近の研究はAPOBEC3Gが誘導する変異がHIV-1の感染伝播の成立を助けている可能性を見いだしている。まず、APOBEC3Gの標的DNA領域において脱アミノ化される塩基数は1塩基から多数塩基まで様々であるが、APOBEC3Gに曝露される時間に依存する可能性がある。<ref name=":4" /> さらに、細胞内APOBEC3G濃度とウイルス超変異の程度との相関が報告されている。<ref name=":6" /> APOBEC3Gにより変異導入されたHIV-1プロウイルスの中には、ホットスポットおける変異数が少ないために感染性を失わずに生き残るものもあり、またAPOBEC3Gにより致命的変異を受けたプロウイルスと感染性のプロウイルスとの間の組換えが生じることにより生き残るものもある。<ref>{{Cite journal|author=Mulder LC, Harari A, Simon V|year=2008|title=Cytidine deamination induced HIV-1 drug resistance|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America|volume=105|page=5501-5506|PMID=18391217}}</ref> その様なウイルス不活化に至らない程度の変異は逆にHIV-1全体の遺伝的多様性に貢献することになるため、APOBEC3Gが実はHIV-1の環境適応と感染伝播を促進している可能性が示されている。 |
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== 出典 == |
== 出典 == |
2021年2月21日 (日) 06:30時点における版
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APOBEC3G (アポリポプロテインB mRNA編集酵素、触媒ポリペプチド様3G APOBEC3G(apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide-like 3G) は、ヒトのAPOBEC3G遺伝子によってコードされる酵素であり、APOBECファミリー蛋白の一種である[4]。APOBECファミリー蛋白は、自然免疫において重要な役割を果たすことが示唆されている[5]。APOBEC3Gはシチジンデアミナーゼの一種であり、一本鎖DNAに作用してシチジンをウリジンに変換(脱アミノ化)する反応を触媒する。APOBEC3GのC末端ドメインが触媒活性を付与しているが、これはNMR(核磁気共鳴)および結晶構造が基質特異性や触媒活性を示していることからも分かる[6][7][8][9][10][11][12][13]。
APOBEC3Gは、ウイルス複製を阻害することにより、レトロウイルス(特にHIV)に対して自然免疫活性を示す。しかし、HIVなどのレンチウイルスは、この影響を打ち消すためにウイルス感染因子タンパク質(Vif)を進化させた。VifはAPOBEC3Gと相互作用し、プロテアソームを介したAPOBEC3Gのユビキチン化と分解を引き起こす[14]。一方、フォーミーウイルスは、アクセサリータンパク質のBet(P89873)を産生するが、それはAPOBEC3Gの細胞質溶解性を阻害する性質を持つ[15]。BetとVifは異なる分子機序であるがAPOBEC3Gを抑制するという点は同じである。そのため、フォーミーウイルスのBet遺伝子をVif遺伝子に置き換えたウイルスを作成すると、Betの代わりにVIfが働き、APOBEC3を抑制し、組み換えウイルスは感染複製能を維持する[16]。
発見
APOBEC3Gは2002年にJarmuzらによって初めて発見され、[17]22番染色体上のタンパク質APOBEC3A~Gのファミリーの仲間であることがわかった。その後ウイルスアクセサリータンパク質Vifを欠くHIV-1の複製を制限することができる細胞因子であると分かった。そしてその後すぐに、APOBEC3GはシチジンデアミナーゼのAPOBEC1との相同性が認められたため、同じAPOBECファミリー蛋白の仲間であることが明らかとなった。
構造
APOBEC3Gは対称構造を持っており、2つの相同な触媒領域、すなわちN末端領域(CD1)とC末端領域(CD2)がある。CD1、CD2のそれぞれに亜鉛イオンが含まれている。[19]また、各領域は、シチジンデアミナーゼの典型的なHis / Cys-X-Glu-X23–28-Pro-Cys-X2-Cysモチーフを有している。しかし、典型的なシチジンデアミナーゼとは異なり、APOBEC3Gは触媒内の2つのベータシートの間に固有のアルファヘリックスを有している。このアルファヘリックスが補酵素結合部位となり得る。[20](図1)
CD2は触媒的としてアクティブであり、脱アミノ化と基質結合部位(モチーフ)の構造的特異性に不可欠である。CD1は触媒として非アクティブであるが、DNAおよびRNAへの結合にとって非常に重要であり、APOBEC3G脱アミノ化の5 '→ 3'の処理能力の原動力である。[21]また、CD2はCD1が存在しないとデアミナーゼ活性を持たない。[22]
生体内のAPOBEC3Gは、単量体、2量体、3量体、4量体、および高次のオリゴマーで構成されている。APOBEC3Gは2量体として機能すると考えられているが、実際には単量体とオリゴマーの混合物として機能する可能性がある。[21]
APOBEC3Gの128番目のアミノ酸残基はD(アスパラギン酸)であり、CD1 (図1)に含まれる。これが K (リシン)に変異 (D128K) した APOBEC3G が Vifによる変性を免れることが分かっており、両者の相互作用において特に重要であるらしい。[23][24]さらに、APOBEC3Gのアミノ酸残基128は、負に帯電したモチーフを形成する。そのモチーフはVifとの相互作用およびAPOBEC3G-Vif複合体の形成に重要である。また、残基124-127は、APOBEC3GのHIV-1粒子内への取り込みおよびその結果として生じる抗レトロウイルス活性にとって重要である[25]。
作用機序
APOBEC3Gは広く研究されており、HIV-1複製に悪影響を及ぼすいくつかのメカニズムが同定されている。
シチジンの脱アミノ化と超変異
APOBEC3Gおよび同じファミリーの他のタンパク質は、活性化誘導(シチジン)デアミナーゼ(AID)として機能できる。APOBEC3Gが逆転写を阻害する機序はHIV DNAへの無数のデオキシシチジンからデオキシウリジンへの変異誘導によるもであるが、この反応は主に相補的DNA(cDNA)の形で発現されるHIV DNAのマイナス鎖に対して3’→5’方向に起こる。[28]APOBEC3GはAPOBECスーパーファミリーに属しており、AIDとして機能するため、シチジン脱アミノ化のためにAPOBEC3Gによって媒介されるメカニズムは、大腸菌のシチジンデアミナーゼのメカニズムと類似しうる。大腸菌のシチジンデアミナーゼはヌクレオチドと亜鉛結合領域周辺でAPOBEC1やAIDと高い相同性を持つことが知られている。現在予測されてる脱アミノ化反応の機序は、亜鉛配位酵素によるシチジンピリミジン環の4位への直接求核的な攻撃によって引き起こされるものである。水は、水素原子とヒドロキシル基ドナーの両方の供給源として必要である。[29](図2)4位での脱アミノ化(および結果として生じる酸化)により、カルボニル基が生成され、シチジンからウリジンへの変化が起こる。
脱アミノ化活性は最終的に、プロウイルスDNAの「ホットスポット」でG→Aの超変異をもたらす。このような超変異は、最終的にウイルスの遺伝コードおよび複製能力を破壊し、結果として多くの不活化ウイルスをもたらす。[30] [31]APOBEC3Gは、その活性部位が変異してもはやレトロウイルスDNAを変異誘導できなくなった場合には、抗ウイルス効果は激減する。[32]APOBEC3Gが介在する脱アミノ化は、変異した残基に引き付けられたDNA修復系によって、間接的にウイルスDNAの分解にもつながると、もともとは考えられていた。[33]しかし、ヒトAPOBEC3Gは、DNA修復酵素UNGおよびSMUG1とは独立してウイルスのcDNAレベルを低下させるため、この考えは誤りであると見なされるようになった[34]。
逆転写への干渉
APOBEC3GはDNA脱アミノ化とは無関係にHIV-1の逆転写を阻害する。tRNA 3Lysは通常、HIV-1のプライマーに結合して逆転写を開始する。APOBEC3GはtRNA3Lysのプライミングを阻害し、それによってウイルスのssDNA産生およびウイルス感染を妨げることができる。[35]逆転写は、APOBEC3GがウイルスRNAに結合し、立体変化を引き起こすことによっても悪影響を受けると予測されている[36]。
ウイルスDNA統合への干渉
APOBEC3Gは、機能的な触媒領域とデアミナーゼ活性に依存する形で、ウイルスDNAの宿主ゲノムへの組み込みの干渉と関連していた。Mbisaらは、APOBEC3GがDNAマイナス鎖からのプライマーtRNAの処理と除去を妨害し、その結果として異常なウイルスの3' LTR(long terminal repeat)DNA末端につながることを発見した。これらのウイルスDNA末端は、統合やプラス鎖DNA転移をするのには非効率的な基質である。その結果、HIV-1プロウイルスの形成が阻害される[37]。
生物学的機能
APOBEC3G mRNA が発現している細胞はnon-permissive (非感染許容性)であり、HIV-1はVifの機能なしには正常に感染複製できない。APOBEC3Gを発現する非感染許容性細胞としては生理的環境下における初代CD4陽性T細胞とマクロファージが挙げられる。[38] APOBEC3GのHIV-1粒子内取り込みはAPOBEC3Gの拡散と抗ウイルス作用の発揮のために肝要である。 APOBEC3Gのウイルス粒子内取り込み機序としては 1. APOBEC3Gの非特異的パッケージング、 2. APOBEC3Gと宿主RNAとの相互作用、 3. APOBEC3GとウイルスRNAとの相互作用、 4. APOBEC3G HIV-1 Gag蛋白との相互作用などが考えられるが、実験的に強く支持されるのは後者2つである。[27]
ウイルス粒子へのAPOBEC3G取り込み量はウイルス産生細胞内でのAPOBEC3G発現レベルに依存する。ある末梢血単核球を用いた研究においては、Vif非存在下におけるAPOBEC3G取り込み量はウイルス粒子当たり平均7分子であり、それはHIV複製を阻止しうる量であった。[39]
APOBEC3Gの役割は外因性レトロウイルスの複製阻害にとどまらず、ヒト内在性レトロウイルスにも作用しうることが、内在性レトロウイルスのDNA配列に残る超変異の形跡から分かる。[40][41]
疾患との関連性
APOBEC3G は非感染許容性細胞におけるHIV-1複製と感染性の重要な阻害因子であるが、VifがAPOBEC3Gの抗ウイルス機能を阻害し、APOBEC3Gが発現している細胞においても感染性HIV-1粒子の形成を可能にしている。[38][42]Vifは他のあらゆるHIV-1蛋白から独立して機能し、単独でAPOBEC3GのHIV-1粒子内取り込みを防いでいる。[43]
APOBEC3Gは一般にHIV-1に対する抗ウイルス因子として研究されてきているが、一部の最近の研究はAPOBEC3Gが誘導する変異がHIV-1の感染伝播の成立を助けている可能性を見いだしている。まず、APOBEC3Gの標的DNA領域において脱アミノ化される塩基数は1塩基から多数塩基まで様々であるが、APOBEC3Gに曝露される時間に依存する可能性がある。[30] さらに、細胞内APOBEC3G濃度とウイルス超変異の程度との相関が報告されている。[43] APOBEC3Gにより変異導入されたHIV-1プロウイルスの中には、ホットスポットおける変異数が少ないために感染性を失わずに生き残るものもあり、またAPOBEC3Gにより致命的変異を受けたプロウイルスと感染性のプロウイルスとの間の組換えが生じることにより生き残るものもある。[44] その様なウイルス不活化に至らない程度の変異は逆にHIV-1全体の遺伝的多様性に貢献することになるため、APOBEC3Gが実はHIV-1の環境適応と感染伝播を促進している可能性が示されている。
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外部リンク
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