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'''自然リンパ球'''（'''Innate lymphoid cells''',''' '''ILCs) とは共通のリンパ系前駆細胞（CLP）に由来する自然免疫系細胞である。病原性の組織損傷に反応してシグナル分子を分泌し、自然免疫細胞と適応免疫細胞の両方を制御している。ILCは主に組織内に存在する細胞で、リンパ系組織（免疫関連組織）と非リンパ系組織の両方に存在し、稀に末梢血にも存在する。特に粘膜表面に多く局在し、粘膜の免疫と恒常性の維持に重要な役割を果たしている。リンパ球系に属する自然免疫細胞であるが、抗体特異的な応答はせず、B細胞、および[[T細胞受容体]]を持たない（RAG遺伝子がない為）<ref name=":0">{{Cite journal|last=Walker|first=Jennifer A.|last2=Barlow|first2=Jillian L.|last3=McKenzie|first3=Andrew N. J.|date=2013-02|title=Innate lymphoid cells — how did we miss them?|url=http://www.nature.com/articles/nri3349|journal=Nature Reviews Immunology|volume=13|issue=2|pages=75–87|language=en|doi=10.1038/nri3349|issn=1474-1733|PMID=23292121}}</ref>。通常のリンパ系の形態を持たず、通常の骨髄系細胞や樹状細胞に見られる表現型マーカーを持つ<ref>{{Cite journal|last=Spits|first=Hergen|last2=Cupedo|first2=Tom|date=2012-04-23|title=Innate Lymphoid Cells: Emerging Insights in Development, Lineage Relationships, and Function|url=https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-immunol-020711-075053|journal=Annual Review of Immunology|volume=30|issue=1|pages=647–675|language=en|doi=10.1146/annurev-immunol-020711-075053|issn=0732-0582|PMID=22224763}}</ref>。
'''自然リンパ球 (Innate lymphoid cells, '''ILCs) とはリンパ球系に属する自然免疫細胞であるが、抗体特異的な応答はせず、B細胞、および[[T細胞受容体]]を持たない.<ref name=":0">Walker, Jennifer A.; Jillian L. Barlow; Andrew N. J. McKenzie (February 2013).</ref> この細胞群は様々な生理的機能を持っており、あるものはヘルパーT細胞類似である一方、細胞傷害性の[[ナチュラルキラー細胞]]（NK細胞）も含む。従って、これらは免疫系において[[恒常性]]維持や[[炎症]]反応に重要な役割を持っており、異常な場合には[[アレルギー]]や[[自己免疫疾患]]のような免疫疾患を引き起こす<ref name=":0">Walker, Jennifer A.; Jillian L. Barlow; Andrew N. J. McKenzie (February 2013).</ref>。

ILCは、発生経路、表現型、産生されるシグナル分子の違いから、2013年には1、2、3の3つのグループに分けられていたが<ref>{{Cite journal|last=Spits|first=Hergen|last2=Artis|first2=David|last3=Colonna|first3=Marco|last4=Diefenbach|first4=Andreas|last5=Di Santo|first5=James P.|last6=Eberl|first6=Gerard|last7=Koyasu|first7=Shigeo|last8=Locksley|first8=Richard M.|last9=McKenzie|first9=Andrew N. J.|date=2013-02|title=Innate lymphoid cells — a proposal for uniform nomenclature|url=http://www.nature.com/articles/nri3365|journal=Nature Reviews Immunology|volume=13|issue=2|pages=145–149|language=en|doi=10.1038/nri3365|issn=1474-1733}} </ref>、さらなる調査の結果、[[ナチュラルキラー細胞|NK細胞]]、ILC1、ILC2、ILC3、LTi（Lymphoid tissue inducer、リンパ組織誘導細胞）細胞の5つのグループに分類されている。

この細胞群は様々な生理的機能を持っており、組織の[[恒常性]]維持、形態形成、[[炎症]]反応、[[代謝]]、修復、再生など、複数の生理機能に関与している。ILCの役割の多くは[[T細胞]]と類似しており、ILCは獲得免疫系のT細胞と同等の役割を持つ自然免疫系細胞であると考えられる<ref name="PandaColonna2019">{{cite journal|year=2019|title=Innate Lymphoid Cells in Mucosal Immunity|journal=Frontiers in Immunology|volume=10|pages=861|doi=10.3389/fimmu.2019.00861|pmid=31134050|pmc=6515929|vauthors=Panda SK, Colonna M|doi-access=free}}</ref>。 ILCの調節不全は、[[アレルギー]]、[[気管支喘息]]、[[自己免疫疾患]]のような免疫疾患を引き起こす<ref name=":0" />。


== 分類 ==
== 分類 ==
ILCの分化は、[[サイトカイン]]、[[Notchシグナリング|ノッチリガンド]]、[[概日リズム]]など、周囲の微小環境因子の存在によってスイッチが入る転写因子の存在に応じて開始される。成熟するとILCはサイトカインを放出する。ILCの分類はこれらに基づき、異なるILCサブタイプの発生と機能に関連する転写因子とサイトカインの種類の違いに着目している<ref name="KloseKiss2013">{{cite journal|date=February 2013|title=A T-bet gradient controls the fate and function of CCR6-RORγt+ innate lymphoid cells|journal=Nature|volume=494|issue=7436|pages=261–5|bibcode=2013Natur.494..261K|doi=10.1038/nature11813|pmid=23334414|vauthors=Klose CS, Kiss EA, Schwierzeck V, Ebert K, Hoyler T, d'Hargues Y, Göppert N, Croxford AL, Waisman A, Tanriver Y, Diefenbach A|s2cid=4390857|display-authors=6}}</ref>。
自然リンパ球は産生する[[サイトカイン]]、およびその発生と機能を制御する[[転写因子]]により分類される。いずれの系列においても、新しく発見された細胞の分類には最終分化した細胞であるか、分化途中のものであるかを決定することが重要である<ref name="lanier73">Lanier, Lewis L. (25 January 2013).</ref> 。
{| class="wikitable" style="text-align:left;"
|+ILCの分類
! style="font-weight:bold;" |刺激因子
! style="font-weight:bold;" |刺激シグナル
! style="font-weight:bold;" |細胞種
! style="font-weight:bold;" |放出サイトカイン
! style="font-weight:bold;" |免疫学的機能
|-
|[[腫瘍]]
細胞内微生物（ウイルス、細菌、寄生虫）
|[[インターロイキン-12|IL-12]]
{{仮リンク|インターロイキン-15|en|Interleukin 15|label=IL-15}},


[[インターロイキン-1β|IL-1β]]
既存の自然リンパ球を３つのグループに分けることが提案されている<ref>Spits,&nbsp;H. et&nbsp;al. </ref>。
|[[ファイル:Cell-1.png|代替文=Graphic of an ILC1/NK cell|サムネイル|50x50ピクセル]]
|{{仮リンク|インターフェロンγ|en|Interferon gamma|label=IFN-γ}}
{{仮リンク|グランザイム|en|Granzyme}},

{{仮リンク|パーフォリン|en|Perforin}}
|1型免疫（[[マクロファージ]]活性化、[[細胞毒性|細胞傷害性]]、[[酸素ラジカル]]）
|-
|大きな細胞外分子（寄生虫、アレルゲン）
|{{仮リンク|インターロイキン-25|en|Interleukin 25|label=IL-25}}
{{仮リンク|インターロイキン-33|en|Interleukin 33|label=IL-33}},

{{仮リンク|胸腺間質性リンパ球新生因子|en|Thymic stromal lymphopoietin|label=TSLP}}
|[[ファイル:ILC_Cell_3.png|代替文=Graphic of an ILC2 cell|サムネイル|50x50ピクセル]]
|[[インターロイキン-4|IL-4]], [[インターロイキン-5|IL-5]], {{仮リンク|インターロイキン-9|en|Interleukin 9|label=IL-9}}, {{仮リンク|インターロイキン-13|en|Interleukin 13|label=IL-13}}
{{仮リンク|アンフィレグリン|en|Amphiregulin|label=AREG}}
|2型免疫（[[粘液]]産生、マクロファージ活性化、[[細胞外マトリックス]]・組織修復、[[血管拡張薬|血管拡張]]、[[体温調節]]）
|-
|細胞外微生物（細菌、真菌）
|[[インターロイキン-1β|IL-1β]]
[[インターロイキン-23|IL-23]]
|[[ファイル:ILC_Cell_1.png|代替文=Graphic of an ILC3 cell|サムネイル|50x50ピクセル]]
|[[インターロイキン-22|IL-22]], [[インターロイキン-17|IL-17]]
[[GM-CSF]],

{{仮リンク|リンホトキシン|en|Lymphotoxin}}
|3型免疫（[[食作用]]、[[抗微生物ペプチド|抗菌ペプチド]]、[[上皮細胞]]生存）
|-
|間葉系組織細胞（[[レチノイン酸]]、{{仮リンク|CXCL13|en|CXCL13}}、{{仮リンク|RANK-L|en|RANKL}}）
|[[インターロイキン-1β|IL-1β]]
[[インターロイキン-23|IL-23]],

[[インターロイキン-6|IL-6]]
|[[ファイル:ILC_Cell_4.png|代替文=Graphic of an LTi cell|サムネイル|50x50ピクセル]]
|{{仮リンク|RANK|en|RANK}}, [[TNF]], {{仮リンク|リンホトキシン|en|Lymphotoxin}}
[[インターロイキン-17|IL-17]], [[インターロイキン-22|IL-22]]
|[[二次リンパ組織]]形成
|}


=== グループ1 ===
=== グループ1 ===
グループ1に属するILCは[[インターフェロン]]γおよび[[TNF]]に代表される1型サイトカイン群を産生し、NK細胞およびILC1を含む。
グループ1に属するILCは'''[[NK細胞]]'''（ナチュラルキラー細胞）および'''ILC1'''であり、[[インターフェロン]]γ（IFN-γ）および[[腫瘍壊死因子]]（TNF）に代表される1型サイトカイン群を産生する。NK細胞系統とILC1系統は、発生経路の早い段階で分岐し、転写因子への依存性、細胞毒性、常駐マーカーの発現などの違いによって区別される。

* '''ILC1'''は弱い細胞傷害性を持つ細胞で、ILC3に類似しており、それらから誘導されうる。
NK細胞は、血流中を循環し、ウイルスに感染した細胞や腫瘍細胞を殺傷する[[細胞傷害性]]細胞である。ILC1は、細胞毒性を持たない、あるいは弱い細胞障害性を持つ組織内常在細胞で、ウイルスや特定の細菌の感染を防御する機能を持つ。

ILC1とNK細胞には共通の特徴と非共通の特徴がある。どちらの細胞もIFN-γを主なサイトカインとして産生し、その為に転写因子{{仮リンク|Tボックス転写因子|en|TBX21|label=T-bet}}を必要とする<ref name="VivierArtis2018">{{cite journal|date=August 2018|title=Innate Lymphoid Cells: 10 Years On|journal=Cell|volume=174|issue=5|pages=1054–1066|doi=10.1016/j.cell.2018.07.017|pmid=30142344|vauthors=Vivier E, Artis D, Colonna M, Diefenbach A, Di Santo JP, Eberl G, Koyasu S, Locksley RM, McKenzie AN, Mebius RE, Powrie F, Spits H|display-authors=6|doi-access=free}}</ref>。またどちらも、感染や損傷後の組織でサイトカイン{{仮リンク|インターロイキン-15|en|Interleukin 15|label=IL-15}}や[[インターロイキン-12|IL-12]]が上昇した場合にもIFN-γを産生し、刺激を受けるとIFN-γと同時に[[TGF-β|TGFβ1]]を分泌する。これにより、腸の上皮や細胞外マトリックスのリモデリングが促進される<ref>{{Cite journal|last1=Jowett|first1=Geraldine M.|last2=Norman|first2=Michael D. A.|last3=Yu|first3=Tracy T. L.|last4=Rosell Arévalo|first4=Patricia|last5=Hoogland|first5=Dominique|last6=Lust|first6=Suzette T.|last7=Read|first7=Emily|last8=Hamrud|first8=Eva|last9=Walters|first9=Nick J.|date=2020-09-07|title=ILC1 drive intestinal epithelial and matrix remodelling|journal=Nature Materials|volume=20|issue=2|pages=250–259|language=en|doi=10.1038/s41563-020-0783-8|issn=1476-4660|pmid=32895507|pmc=7611574|last10=Niazi|first10=Umar|last11=Chung|first11=Matthew Wai Heng|s2cid=221521946}}</ref>。[[インターロイキン-18|IL-18]]の共刺激でもIFN-γレベルが有意に上昇する<ref name="DaussyFaure2014">{{cite journal|date=March 2014|title=T-bet and Eomes instruct the development of two distinct natural killer cell lineages in the liver and in the bone marrow|journal=The Journal of Experimental Medicine|volume=211|issue=3|pages=563–77|doi=10.1084/jem.20131560|pmid=24516120|pmc=3949572|vauthors=Daussy C, Faure F, Mayol K, Viel S, Gasteiger G, Charrier E, Bienvenu J, Henry T, Debien E, Hasan UA, Marvel J, Yoh K, Takahashi S, Prinz I, de Bernard S, Buffat L, Walzer T|display-authors=6|doi-access=free}}</ref>。IFN-γの放出は、マクロファージやその他の単核[[食細胞]]を刺激し、細胞内感染を根絶する為の抗菌作用を誘発する。また、両方の細胞タイプによって生成される[[酸素ラジカル]]も、感染症の根絶を助ける。ILC1とNK細胞は、その分子の発現に応じて、[[TNF-α]]を産生し、炎症反応にさらに貢献する事も出来る。

NK細胞とILC1では、転写因子への依存性に違いがある。どちらの細胞タイプも発生にT-betを使用するが、NK細胞はT-betを欠損した宿主にも存在する一方、ILC1はT-betの存在に完全に依存している事が判っている<ref name="VivierArtis2018" />。逆に、NK細胞の発生は転写因子{{仮リンク|Tボックス脳タンパク質2|en|Eomesodermin|label=Eomes}}の存在に完全に依存しているが、ILC1はEomesの存在とは無関係に発生する事が出来る<ref name="VivierArtis2018" />。つまり、Eomesは一般的にNK細胞のマーカーとして使用する事が出来、成熟したNK細胞はT-bet<sup>+</sup> Eomes<sup>+</sup>であり、ILC1はT-bet<sup>+</sup> Eomes<sup>-</sup>である事を示唆している<ref name="SimonettaPradier2016">{{cite journal|year=2016|title=T-bet and Eomesodermin in NK Cell Development, Maturation, and Function|journal=Frontiers in Immunology|volume=7|pages=241|doi=10.3389/fimmu.2016.00241|pmid=27379101|pmc=4913100|vauthors=Simonetta F, Pradier A, Roosnek E|doi-access=free}}</ref>。

ILC1とNK細胞には共通の表現型マーカーが存在する。ILC1とNK細胞は、マウスの{{仮リンク|KLRB1|en|KLRB1|label=NK1.1}}、ヒトとマウスの{{仮リンク|NCR2|en|NCR2|label=NKp44}}や{{仮リンク|NCR1|en|NCR1|label=NKp46}}等のNK細胞受容体（NCR）などの表現型マーカーが共通している<ref name="LuciVieira2019">{{cite journal|year=2019|title=Natural Killer Cells and Type 1 Innate Lymphoid Cells Are New Actors in Non-alcoholic Fatty Liver Disease|journal=Frontiers in Immunology|volume=10|pages=1192|doi=10.3389/fimmu.2019.01192|pmid=31191550|pmc=6546848|vauthors=Luci C, Vieira E, Perchet T, Gual P, Golub R|doi-access=free}}</ref><ref name="VivierArtis2018" />。一方で、ヒトのILC1には{{仮リンク|インターロイキン-7受容体α|en|Interleukin-7 receptor-α|label=CD127}}が発現しているが、これは全てのNK細胞に存在する訳ではない等の違いもある。更に、ヒトのNK細胞のマーカーである{{仮リンク|KLRF1|uk|KLRF1|label=NKp80}}はILC1には発現していない。マウスでは、{{仮リンク|CD200R|en|CD200R}}がNK細胞とILC1を区別する事が示されている<ref name="WeizmanAdams20172">{{cite journal|date=November 2017|title=ILC1 Confer Early Host Protection at Initial Sites of Viral Infection|journal=Cell|volume=171|issue=4|pages=795–808.e12|doi=10.1016/j.cell.2017.09.052|pmid=29056343|pmc=5687850|vauthors=Weizman OE, Adams NM, Schuster IS, Krishna C, Pritykin Y, Lau C, Degli-Esposti MA, Leslie CS, Sun JC, O'Sullivan TE|display-authors=6|doi-access=free}}</ref>。特定の組織で、あるいは特定の感染症や炎症の後に、一部のNK/ILC1細胞にこれらの特徴的なマーカーが発現していない事から、ILC1とNK細胞の系統の関係はまだ曖昧である。これは組織特異的機能説を支持するものである<ref name="LuciVieira2019" />。例えば、CD127はILC1の大部分で発現しているが、NK細胞の基本的特徴であるEomesを発現する能力も持っている唾液腺常在ILC1からは欠失している<ref name="CortezFuchs2014">{{cite journal|date=May 2014|title=Cutting edge: Salivary gland NK cells develop independently of Nfil3 in steady-state|journal=Journal of Immunology|volume=192|issue=10|pages=4487–91|doi=10.4049/jimmunol.1303469|pmid=24740507|vauthors=Cortez VS, Fuchs A, Cella M, Gilfillan S, Colonna M|doi-access=free}}</ref>。

{{仮リンク|グランザイム|en|Granzyme}}や{{仮リンク|パーフォリン|en|Perforin}}を産生する事から、NK細胞は獲得免疫系である[[細胞傷害性T細胞|細胞傷害性CD8+T細胞]]に対応する自然免疫系の機能であると考えられているが、ILC1は細胞傷害活性を伴わずIFN-γを単独で産生する事から、[[ヘルパーT細胞]]に対応する自然免疫系機能と考えられている<ref name="Colonna2018">{{cite journal|date=June 2018|title=Innate Lymphoid Cells: Diversity, Plasticity, and Unique Functions in Immunity|journal=Immunity|volume=48|issue=6|pages=1104–1117|doi=10.1016/j.immuni.2018.05.013|pmid=29924976|pmc=6344351|vauthors=Colonna M|doi-access=free}}</ref>。


=== グループ2 ===
=== グループ2 ===
'''ILC2''' (ナチュラルヘルパー細胞、nuocytes, 自然2型ヘルパー細胞などとも呼ばれる<ref>Neill, Daniel R; See Heng Wong, Agustin Bellosi, Robin J Flynn, Maria Daly, Theresa K A Langford, Christine Bucks, Colleen M Kane, Padraic G Fallon, Richard Pannell, Helen E Jolin, Andrew N J McKenzie (2010-04-29).</ref>) は、{{仮リンク|インターロイキン-25|en|Interleukin 25|label=IL-25}}、{{仮リンク|胸腺間質性リンパ球新生因子|en|Thymic stromal lymphopoietin|label=TSLP}}、{{仮リンク|インターロイキン-33|en|Interleukin 33|label=IL-33}}に反応して、グループ2に属する[[IL-4]]、[[IL-5]]、{{仮リンク|インターロイキン-9|en|Interleukin 9|label=IL-9}}、{{仮リンク|インターロイキン-13|en|Interleukin 13|label=IL-13}}、{{仮リンク|アンフィレグリン|en|Amphiregulin}}のような2型サイトカイン群を産生する<ref name="VivierArtis20182">{{cite journal|date=August 2018|title=Innate Lymphoid Cells: 10 Years On|journal=Cell|volume=174|issue=5|pages=1054–1066|doi=10.1016/j.cell.2018.07.017|pmid=30142344|vauthors=Vivier E, Artis D, Colonna M, Diefenbach A, Di Santo JP, Eberl G, Koyasu S, Locksley RM, McKenzie AN, Mebius RE, Powrie F, Spits H|display-authors=6|doi-access=free}}</ref><ref name="VivierArtis20183">{{cite journal|date=August 2018|title=Innate Lymphoid Cells: 10 Years On|journal=Cell|volume=174|issue=5|pages=1054–1066|doi=10.1016/j.cell.2018.07.017|pmid=30142344|vauthors=Vivier E, Artis D, Colonna M, Diefenbach A, Di Santo JP, Eberl G, Koyasu S, Locksley RM, McKenzie AN, Mebius RE, Powrie F, Spits H|display-authors=6|doi-access=free}}</ref>。
グループ2に属する[[IL-4]]、[[IL-5]]、IL-9、IL-13のような2型サイトカイン群を産生する。


ILC2は、組織に常駐し、[[寄生虫]]に対する2型サイトカイン応答に決定的な役割を果たす。また、[[アレルギー性疾患|アレルギー性]]の[[喘息|肺炎症]]への関与が示唆されている。ILC2は、皮膚<ref>{{cite journal|date=January 2013|title=TSLP elicits IL-33-independent innate lymphoid cell responses to promote skin inflammation|journal=Science Translational Medicine|volume=5|issue=170|pages=170ra16|doi=10.1126/scitranslmed.3005374|pmid=23363980|pmc=3637661|vauthors=Kim BS, Siracusa MC, Saenz SA, Noti M, Monticelli LA, Sonnenberg GF, Hepworth MR, Van Voorhees AS, Comeau MR, Artis D|display-authors=6}}</ref><ref>{{cite journal|date=June 2013|title=Cutaneous immunosurveillance and regulation of inflammation by group 2 innate lymphoid cells|journal=Nature Immunology|volume=14|issue=6|pages=564–73|doi=10.1038/ni.2584|pmid=23603794|pmc=4282745|vauthors=Roediger B, Kyle R, Yip KH, Sumaria N, Guy TV, Kim BS, Mitchell AJ, Tay SS, Jain R, Forbes-Blom E, Chen X, Tong PL, Bolton HA, Artis D, Paul WE, Fazekas de St Groth B, Grimbaldeston MA, Le Gros G, Weninger W|display-authors=6}}</ref>、肺、肝臓、腸などの組織に多く存在する<ref name="VivierArtis20182" /><ref>{{cite journal|date=April 2010|title=Nuocytes represent a new innate effector leukocyte that mediates type-2 immunity|journal=Nature|volume=464|issue=7293|pages=1367–70|bibcode=2010Natur.464.1367N|doi=10.1038/nature08900|pmid=20200518|pmc=2862165|vauthors=Neill DR, Wong SH, Bellosi A, Flynn RJ, Daly M, Langford TK, Bucks C, Kane CM, Fallon PG, Pannell R, Jolin HE, McKenzie AN|display-authors=6}}</ref>。ILC2は特徴的な[[表面マーカー]]および{{仮リンク|ケモカイン受容体|en|Chemokine receptor}}を発現しており、リンパ球の特定臓器への分配に関わる。ヒトでは、ILC2は[[DP2受容体|CRTH2]]、{{仮リンク|KLRG1|en|KLRG1}}、{{仮リンク|ソマトスタチン受容体2|en|Somatostatin receptor 2|label=SST2}}、{{仮リンク|KLRB1|en|KLRB1|label=CD161}}、{{仮リンク|IL2RA|en|IL2RA|label=CD25}}を発現している<ref name="PandaColonna20192">{{cite journal|year=2019|title=Innate Lymphoid Cells in Mucosal Immunity|journal=Frontiers in Immunology|volume=10|pages=861|doi=10.3389/fimmu.2019.00861|pmid=31134050|pmc=6515929|vauthors=Panda SK, Colonna M|doi-access=free}}</ref>。マウスでは、ILC2は{{仮リンク|CD44|en|CD44}}を発現しているが、CD161は発現していない<ref name="PandaColonna20192" />。ILC2の発生時、[[転写因子]]（{{仮リンク|RORα|en|RAR-related orphan receptor alpha}}、および{{仮リンク|GATA3|en|GATA3}}) の活性化に[[インターロイキン-7|IL-7]]が必要である。GATA3はILC2の発生と機能維持に必要とされる。ILC2は肺におけるTh2抗原への応答に必須であるが、全身性のTh2抗原応答には必要ではない<ref>Gold, Matthew J; Antignano, Frann; et al.</ref>。
'''ILC2''' (ナチュラルヘルパー細胞、nuocytes, 自然2型ヘルパー細胞などとも呼ばれる<ref>Neill, Daniel R; See Heng Wong, Agustin Bellosi, Robin J Flynn, Maria Daly, Theresa K A Langford, Christine Bucks, Colleen M Kane, Padraic G Fallon, Richard Pannell, Helen E Jolin, Andrew N J McKenzie (2010-04-29).</ref> ) は[[寄生虫]]に対する2型サイトカイン応答に決定的な役割を示す。また、アレルギー性の肺炎症への関与が示唆されている。ILC2は特徴的な表面マーカーおよびケモカイン受容体を持っており、リンパ球の特定臓器への分配に関わる。発生時、これらの細胞に必要である転写因子（RORα、およびGATA3) の活性化に IL-7 が必要である。ILC2は肺におけるTh2抗原への応答に必須であるが、全身性のTh2抗原応答には必要ではない<ref>Gold, Matthew J; Antignano, Frann; et al.</ref>。

ILC2は、IL-33やIL-25に対する反応性に応じて、自然型ILC2（nILC2）と炎症型ILC2（iILC2）という亜集団に分類される<ref name="PandaColonna2019" />。nILC2は、自然な免疫状態の組織でIL-33に反応するもので、iILC2はIL-25や寄生虫に反応するものである<ref name="PandaColonna2019" />。nILC2は、{{仮リンク|CD90|en|CD90|label=Thy1}}と{{仮リンク|IL1RL1|en|IL1RL1|label=ST2}}を高発現し、{{仮リンク|KLRG1|en|KLRG1}}は低発現である<ref name="PandaColonna2019" />。iILC2は、KLRG1を多く発現し、Thy1とST2は少ない<ref name="PandaColonna2019" />。これらの亜集団に加えて、ILC210細胞と呼ばれる別の集団は、{{仮リンク|インターロイキン-10|en|Interleukin 10|label=IL-10}}を産生する能力を特徴としている<ref name="PandaColonna2019" />。


=== グループ3 ===
=== グループ3 ===
グループ3に属するILCはIL-17Aまたは[[IL-22]]を産生する能力により特徴付けられる。ILC3、およびリンパ組織誘導細胞（lymphoid tissue-inducer (LTi) cells）を含む。
グループ3に属する'''ILC3'''は[[インターロイキン-17|IL-17]]Aまたは[[IL-22]]を産生する能力により特徴付けられる。ILC3はNK細胞マーカーを発現しているにもかかわらず、NK細胞とは大きく異なり、転写因子{{仮リンク|RORγ|en|RAR-related orphan receptor gamma|label=RORγt}}を必要とし、細胞傷害性因子を分泌せず、IFN-γやTNFを産生しない。

* '''ILC3 '''はIL-22を産生し、NKp46 (an NK cell activating receptor) を発現するリンパ球集団である。にも関わらず、ILC3はNK細胞と異なり、転写因子RORγを必要とし、細胞傷害性因子を持たず (perforin, granzymes and death receptors)、IFNγおよびTNFを産生しない。主として粘膜組織に見られ、特に[[消化器]]に見られる。
ILC3は細胞外の細菌や真菌に対する自然免疫反応に関与している。ILC3は、[[腸内細菌]]の恒常性と[[Th17細胞]]の応答の制御に重要な役割を果たしている<ref name="MjösbergBernink2012">{{cite journal|date=October 2012|title=The transcription factor GATA3 is essential for the function of human type 2 innate lymphoid cells|journal=Immunity|volume=37|issue=4|pages=649–59|doi=10.1016/j.immuni.2012.08.015|pmid=23063330|vauthors=Mjösberg J, Bernink J, Golebski K, Karrich JJ, Peters CP, Blom B, te Velde AA, Fokkens WJ, van Drunen CM, Spits H|display-authors=6|doi-access=free}}</ref>。ヒト成人のILC3は、主に腸の[[粘膜固有層]]と扁桃腺に存在する他、[[脾臓]]、[[子宮内膜]]、{{仮リンク|脱落膜|en|Decidua}}、[[皮膚]]にも存在する<ref name="JuelkeRomagnani2016">{{cite journal|date=February 2016|title=Differentiation of human innate lymphoid cells (ILCs)|journal=Current Opinion in Immunology|volume=38|pages=75–85|doi=10.1016/j.coi.2015.11.005|pmid=26707651|vauthors=Juelke K, Romagnani C}}</ref>。

ILC3は、その発生と機能が転写因子RORγtに依存しており<ref name="BuonocoreAhern2010">{{cite journal|date=April 2010|title=Innate lymphoid cells drive interleukin-23-dependent innate intestinal pathology|journal=Nature|volume=464|issue=7293|pages=1371–5|bibcode=2010Natur.464.1371B|doi=10.1038/nature08949|pmid=20393462|pmc=3796764|vauthors=Buonocore S, Ahern PP, Uhlig HH, Ivanov II, Littman DR, Maloy KJ, Powrie F}}</ref>、[[インターロイキン-1β|IL-1β]]やIL-23などの病原性シグナルに応答してRORγtを発現する<ref name="GaffenJain2014">{{cite journal|date=September 2014|title=The IL-23-IL-17 immune axis: from mechanisms to therapeutic testing|journal=Nature Reviews. Immunology|volume=14|issue=9|pages=585–600|doi=10.1038/nri3707|pmid=25145755|pmc=4281037|vauthors=Gaffen SL, Jain R, Garg AV, Cua DJ}}</ref>。 IL-22はILC3が産生する主要なサイトカインであり、腸の恒常性維持に基本的な役割を果たしている。更にILC3は、環境刺激に応じて、IL-17、IL-22、IFN-γ、[[GM-CSF]]等、他の様々なサイトカインを産生する<ref name="PantaziPowell2019">{{cite journal|year=2019|title=Group 3 ILCs: Peacekeepers or Troublemakers? What's Your Gut Telling You?!|journal=Frontiers in Immunology|volume=10|pages=676|doi=10.3389/fimmu.2019.00676|pmid=31024537|pmc=6460375|vauthors=Pantazi E, Powell N|doi-access=free}}</ref>。

ILC3にはNCR<sup>-</sup>とNCR<sup>+</sup>の2つのサブセットがある。マウスのILC3のNCR<ref group="注">Natural Cytotoxicity triggering Receptor</ref>はNKp46であるのに対し、ヒトのILC3のNCRはNKp44である<ref name="PantaziPowell2019" />。 NKp44<sup>+</sup> ILC3はIL-22の独占的供給源として扁桃腺や腸に非常に多く存在する<ref name="PantaziPowell2019" />。ILC3の中には、NKp30やCD56などの他のNK細胞マーカーを発現するものもある<ref name="CupedoCrellin2008">{{cite journal|date=January 2009|title=Human fetal lymphoid tissue-inducer cells are interleukin 17-producing precursors to RORC+ CD127+ natural killer-like cells|journal=Nature Immunology|volume=10|issue=1|pages=66–74|doi=10.1038/ni.1668|pmid=19029905|vauthors=Cupedo T, Crellin NK, Papazian N, Rombouts EJ, Weijer K, Grogan JL, Fibbe WE, Cornelissen JJ, Spits H|s2cid=22864899|display-authors=6}}</ref>。NCR<sup>-</sup> ILC3は主にIL-17AとIL-17Fを産生し、特定の状況下ではIL-22も産生する<ref name="TakatoriKanno2009">{{cite journal|date=January 2009|title=Lymphoid tissue inducer-like cells are an innate source of IL-17 and IL-22|journal=The Journal of Experimental Medicine|volume=206|issue=1|pages=35–41|doi=10.1084/jem.20072713|pmid=19114665|pmc=2626689|vauthors=Takatori H, Kanno Y, Watford WT, Tato CM, Weiss G, Ivanov II, Littman DR, O'Shea JJ|display-authors=6|doi-access=free}}</ref>。NCR<sup>-</sup> ILC3はT-betの発現量が増加するとNCR<sup>+</sup>に分化出来る<ref name="KloseKiss20132">{{cite journal|date=February 2013|title=A T-bet gradient controls the fate and function of CCR6-RORγt+ innate lymphoid cells|journal=Nature|volume=494|issue=7436|pages=261–5|bibcode=2013Natur.494..261K|doi=10.1038/nature11813|pmid=23334414|vauthors=Klose CS, Kiss EA, Schwierzeck V, Ebert K, Hoyler T, d'Hargues Y, Göppert N, Croxford AL, Waisman A, Tanriver Y, Diefenbach A|s2cid=4390857|display-authors=6}}</ref>。

=== リンパ組織誘導細胞 ===
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'''リンパ組織誘導細胞'''（Lymphoid tissue-inducer cell、'''LTi細胞'''）は[[リンパ系]]の発生に必要な分子群を発現するILCの一群である。これらは、胚発生中のリンパ系の発生に必須であり、出生後もリンパ系の構造維持に必要である。さらに、T細胞の免疫記憶の維持にも関わっている<ref>Withers, David R; Fabrina M Gaspal, Emma C Mackley, Clare L Marriott, Ewan A Ross, Guillaume E Desanti, Natalie A Roberts, Andrea J White, Adriana Flores-Langarica, Fiona M McConnell, Graham Anderson, Peter J L Lane (2012-09-01).</ref>。

LTi細胞は、そのユニークな発生経路から別の系統と考えられているが、多くの類似した特徴を持つことから、ILC3グループの一部と考えられることが多い。ILC3と同様に、LTi細胞はRORγtに依存している。LTi細胞は、[[腫瘍壊死因子|TNFファミリー]]の一員である{{仮リンク|リンホトキシン|en|Lymphotoxin}}の作用により、リンパ組織の発達を促進し、二次[[リンパ節]]や[[パイエル板]]の形成に関与している<ref name="VivierArtis2018" />。LTi細胞は、胚期と成体期の両方における免疫系の発達で重要な役割を果たしており、その為LTi細胞は胚期の早い段階で臓器や組織に存在している<ref name="VivierArtis2018" />。LTi細胞は、一次リンパ組織と二次リンパ組織の組織化、および成体のリンパ組織において、適応免疫反応を制御し、二次リンパ組織の構造を維持するという極めて重要な役割を担っている<ref name="Mebius 493–504">{{cite journal|date=October 1997|title=Developing lymph nodes collect CD4+CD3- LTbeta+ cells that can differentiate to APC, NK cells, and follicular cells but not T or B cells|journal=Immunity|volume=7|issue=4|pages=493–504|doi=10.1016/S1074-7613(00)80371-4|pmid=9354470|vauthors=Mebius RE, Rennert P, Weissman IL|doi-access=free}}</ref>。

その産生は、[[レチノイン酸]]、{{仮リンク|CXCL13|en|CXCL13}}、{{仮リンク|RANK-L|en|RANKL}}、サイトカイン[[インターロイキン-1β|IL-1β]]、[[インターロイキン-23|IL-23]]、[[インターロイキン-6|IL-6]]によって刺激される<ref name="Strober2010">{{cite journal|date=November 2010|title=The LTi cell, an immunologic chameleon|journal=Immunity|volume=33|issue=5|pages=650–2|doi=10.1016/j.immuni.2010.11.016|pmid=21094460|pmc=3426921|vauthors=Strober W}}</ref>。{{仮リンク|KIT (遺伝子)|en|KIT (gene)|label=c-Kit}}、{{仮リンク|ケモカイン受容体6|en|C-C chemokine receptor type 6|label=CCR6}}、{{仮リンク|IL2RA|en|IL2RA|label=CD25}}、{{仮リンク|インターロイキン-7受容体α|en|Interleukin-7 receptor-α|label=CD127}}、{{仮リンク|CD90|en|CD90}}を発現するが、NCRは発現しない<ref name="VivierArtis2018" />。{{仮リンク|OX40リガンド|en|OX40 ligand|label=OX40L}}の発現は、成体マウスおよびヒトにおけるLTi細胞のもう一つの優れたマーカーである<ref name="Withers2011">{{cite journal|date=May 2011|title=Lymphoid tissue inducer cells|journal=Current Biology|volume=21|issue=10|pages=R381-2|doi=10.1016/j.cub.2011.03.022|pmid=21601793|vauthors=Withers DR|doi-access=free}}</ref>。LTi細胞は、CD4<sup>+</sup>/<sup>-</sup>のいずれかになる。ILC3と同様に、LTi細胞は、活性化されると殆どが、[[インターロイキン-17|IL-17]]A、IL-17F、[[インターロイキン-22|IL-22]]を産生する<ref name="TakatoriKanno2009" />。これは、{{仮リンク|RANK|en|RANK}}、[[腫瘍壊死因子|TNF]]、IL-17、IL-22によって媒介される。


LTi細胞は、胚の胸腺上皮細胞の発達を促す事で、リンホトキシン[[:en:Integrin alpha 4|α4]][[:en:Integrin beta 7|β7]]とRANK-Lのシグナルを介して{{仮リンク|自己免疫調節遺伝子|en|Autoimmune regulator}}（''AIRE'' ）の発現を誘導する<ref name="Withers2011" />。 LTi細胞はまた、新しく形成されたリンパ節内で、CD4<sup>+</sup>T細胞にシグナルを送るTNFファミリーのOX40Lと{{仮リンク|CD153|en|CD153|label=CD30L}}を介して[[メモリーT細胞|記憶CD4<sup>+</sup>T細胞]]の生存を可能にし、従って記憶免疫応答を可能にする<ref name="Withers2011" />。この役割は、自己免疫を予防したり、ワクチン接種後の記憶反応を高めたりする為に利用出来る<ref name="Withers2011" />。
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* '''リンパ組織誘導細胞 (LTi細胞）'''は[[リンパ系]]の発生に必要な分子群を発現するILCの一群である。これらは、胚発生中のリンパ系の発生に必須であり、出産後もリンパ系の構造維持に必要である。さらに、T細胞の免疫記憶の維持にも関わっている<ref>Withers, David R; Fabrina M Gaspal, Emma C Mackley, Clare L Marriott, Ewan A Ross, Guillaume E Desanti, Natalie A Roberts, Andrea J White, Adriana Flores-Langarica, Fiona M McConnell, Graham Anderson, Peter J L Lane (2012-09-01).</ref>。


==発生==
==発生==
リンパ球性共通前駆細胞 (CLP) は与えられるシグナルに応じて[[T細胞]]、[[B細胞]]、そしてILCを含む様々な細胞に分化することが出来る。NK細胞を除き、すべてのILCは生存のためにIL-7シグナルが必要である。[[リプレッサー]]ID2はB細胞、およびT細胞分化に拮抗し、ID2依存性前駆体へと分化させる。この前駆体はさらに系統特異的な転写因子により分化する。ILCの異なるグループは共通の前駆細胞を持つことが明らかとなっている
リンパ球性共通前駆細胞 (CLP) は与えられるシグナルに応じて[[T細胞]]、[[B細胞]]、そしてILCを含む様々な細胞に分化することが出来る。NK細胞を除き、すべてのILCは生存のためにIL-7シグナルが必要である。[[リプレッサー]]ID2はB細胞、およびT細胞分化に拮抗し、ID2依存性前駆体へと分化させる。この前駆体はさらに系統特異的な転写因子により分化する。ILCの異なるグループは共通の前駆細胞を持つことが明らかとなっている<ref>{{Cite journal|doi=10.1038/nri3349|issn=1474-1733|volume=13|issue=2|pages=75–87|last=Walker|first=Jennifer A.|author2=Jillian L. Barlow |author3=Andrew N. J. McKenzie|title=Innate lymphoid cells — how did we miss them?|journal=Nature Reviews Immunology|accessdate=2013-08-03|date= February 2013|url = http://www.nature.com/nri/journal/v13/n2/abs/nri3349.html}}</ref>。この共通前駆細胞への初めの分化に [[Notchシグナリング]]が必要である可能性が示唆されているが、ILCの発生は完全には明らかになっていない<ref>{{cite journal|last=Leavy|first=Olive|title=Innate-like lymphocytes: Will the real ILC1 please stand up?|journal=Nature Reviews Immunology|date=25 January 2013|volume=13|issue=2|pages=67–67|doi=10.1038/nri3397}}</ref>。ILC3はILC1の前駆体である可能性がある
<ref>{{Cite journal|doi=10.1038/nri3349|issn=1474-1733|volume=13|issue=2|pages=75–87|last=Walker|first=Jennifer A.|author2=Jillian L. Barlow |author3=Andrew N. J. McKenzie|title=Innate lymphoid cells — how did we miss them?|journal=Nature Reviews Immunology|accessdate=2013-08-03|date= February 2013|url = http://www.nature.com/nri/journal/v13/n2/abs/nri3349.html}}</ref>。
この共通前駆細胞への初めの分化に [[Notchシグナリング]]が必要である可能性が示唆されているが、ILCの発生は完全には明らかになっていない
<ref>{{cite journal|last=Leavy|first=Olive|title=Innate-like lymphocytes: Will the real ILC1 please stand up?|journal=Nature Reviews Immunology|date=25 January 2013|volume=13|issue=2|pages=67–67|doi=10.1038/nri3397}}</ref>。
ILC3はILC1の前駆体である可能性がある
<ref>{{cite journal|last=Spits|first=Hergen|author2=Cupedo, Tom|title=Innate Lymphoid Cells: Emerging Insights in Development, Lineage Relationships, and Function|journal=Annual Review of Immunology|date=23 April 2012|volume=30|issue=1|pages=647–675|doi=10.1146/annurev-immunol-020711-075053}}</ref>。
<ref>{{cite journal|last=Spits|first=Hergen|author2=Cupedo, Tom|title=Innate Lymphoid Cells: Emerging Insights in Development, Lineage Relationships, and Function|journal=Annual Review of Immunology|date=23 April 2012|volume=30|issue=1|pages=647–675|doi=10.1146/annurev-immunol-020711-075053}}</ref>。


2021年10月14日 (木) 07:14時点における版

自然リンパ球（Innate lymphoid cells, ILCs) とは共通のリンパ系前駆細胞（CLP）に由来する自然免疫系細胞である。病原性の組織損傷に反応してシグナル分子を分泌し、自然免疫細胞と適応免疫細胞の両方を制御している。ILCは主に組織内に存在する細胞で、リンパ系組織（免疫関連組織）と非リンパ系組織の両方に存在し、稀に末梢血にも存在する。特に粘膜表面に多く局在し、粘膜の免疫と恒常性の維持に重要な役割を果たしている。リンパ球系に属する自然免疫細胞であるが、抗体特異的な応答はせず、B細胞、およびT細胞受容体を持たない（RAG遺伝子がない為）[1]。通常のリンパ系の形態を持たず、通常の骨髄系細胞や樹状細胞に見られる表現型マーカーを持つ[2]。

ILCは、発生経路、表現型、産生されるシグナル分子の違いから、2013年には1、2、3の3つのグループに分けられていたが[3]、さらなる調査の結果、NK細胞、ILC1、ILC2、ILC3、LTi（Lymphoid tissue inducer、リンパ組織誘導細胞）細胞の5つのグループに分類されている。

この細胞群は様々な生理的機能を持っており、組織の恒常性維持、形態形成、炎症反応、代謝、修復、再生など、複数の生理機能に関与している。ILCの役割の多くはT細胞と類似しており、ILCは獲得免疫系のT細胞と同等の役割を持つ自然免疫系細胞であると考えられる[4]。 ILCの調節不全は、アレルギー、気管支喘息、自己免疫疾患のような免疫疾患を引き起こす[1]。

分類

ILCの分化は、サイトカイン、ノッチリガンド、概日リズムなど、周囲の微小環境因子の存在によってスイッチが入る転写因子の存在に応じて開始される。成熟するとILCはサイトカインを放出する。ILCの分類はこれらに基づき、異なるILCサブタイプの発生と機能に関連する転写因子とサイトカインの種類の違いに着目している[5]。

ILCの分類
刺激因子 刺激シグナル 細胞種 放出サイトカイン 免疫学的機能
腫瘍

細胞内微生物（ウイルス、細菌、寄生虫）

IL-12

IL-15（英語版）,

IL-1β

Graphic of an ILC1/NK cell
 IFN-γ

グランザイム,

パーフォリン

1型免疫（マクロファージ活性化、細胞傷害性、酸素ラジカル）
大きな細胞外分子（寄生虫、アレルゲン） IL-25（英語版）

IL-33（英語版）,

TSLP（英語版）

Graphic of an ILC2 cell
 IL-4, IL-5, IL-9（英語版）, IL-13（英語版）

AREG

2型免疫（粘液産生、マクロファージ活性化、細胞外マトリックス・組織修復、血管拡張、体温調節）
細胞外微生物（細菌、真菌） IL-1β

IL-23

Graphic of an ILC3 cell
 IL-22, IL-17

GM-CSF,

リンホトキシン（英語版）

3型免疫（食作用、抗菌ペプチド、上皮細胞生存）
間葉系組織細胞（レチノイン酸、CXCL13（英語版）、RANK-L（英語版）） IL-1β

IL-23,

IL-6

Graphic of an LTi cell
 RANK（英語版）, TNF, リンホトキシン（英語版）

IL-17, IL-22

二次リンパ組織形成

グループ1

グループ1に属するILCはNK細胞（ナチュラルキラー細胞）およびILC1であり、インターフェロンγ（IFN-γ）および腫瘍壊死因子（TNF）に代表される1型サイトカイン群を産生する。NK細胞系統とILC1系統は、発生経路の早い段階で分岐し、転写因子への依存性、細胞毒性、常駐マーカーの発現などの違いによって区別される。

NK細胞は、血流中を循環し、ウイルスに感染した細胞や腫瘍細胞を殺傷する細胞傷害性細胞である。ILC1は、細胞毒性を持たない、あるいは弱い細胞障害性を持つ組織内常在細胞で、ウイルスや特定の細菌の感染を防御する機能を持つ。

ILC1とNK細胞には共通の特徴と非共通の特徴がある。どちらの細胞もIFN-γを主なサイトカインとして産生し、その為に転写因子T-bet（英語版）を必要とする[6]。またどちらも、感染や損傷後の組織でサイトカインIL-15（英語版）やIL-12が上昇した場合にもIFN-γを産生し、刺激を受けるとIFN-γと同時にTGFβ1を分泌する。これにより、腸の上皮や細胞外マトリックスのリモデリングが促進される[7]。IL-18の共刺激でもIFN-γレベルが有意に上昇する[8]。IFN-γの放出は、マクロファージやその他の単核食細胞を刺激し、細胞内感染を根絶する為の抗菌作用を誘発する。また、両方の細胞タイプによって生成される酸素ラジカルも、感染症の根絶を助ける。ILC1とNK細胞は、その分子の発現に応じて、TNF-αを産生し、炎症反応にさらに貢献する事も出来る。

NK細胞とILC1では、転写因子への依存性に違いがある。どちらの細胞タイプも発生にT-betを使用するが、NK細胞はT-betを欠損した宿主にも存在する一方、ILC1はT-betの存在に完全に依存している事が判っている[6]。逆に、NK細胞の発生は転写因子Eomes（英語版）の存在に完全に依存しているが、ILC1はEomesの存在とは無関係に発生する事が出来る[6]。つまり、Eomesは一般的にNK細胞のマーカーとして使用する事が出来、成熟したNK細胞はT-bet+ Eomes+であり、ILC1はT-bet+ Eomes-である事を示唆している[9]。

ILC1とNK細胞には共通の表現型マーカーが存在する。ILC1とNK細胞は、マウスのNK1.1（英語版）、ヒトとマウスのNKp44（英語版）やNKp46（英語版）等のNK細胞受容体（NCR）などの表現型マーカーが共通している[10][6]。一方で、ヒトのILC1にはCD127（英語版）が発現しているが、これは全てのNK細胞に存在する訳ではない等の違いもある。更に、ヒトのNK細胞のマーカーであるNKp80（ウクライナ語版）はILC1には発現していない。マウスでは、CD200R（英語版）がNK細胞とILC1を区別する事が示されている[11]。特定の組織で、あるいは特定の感染症や炎症の後に、一部のNK/ILC1細胞にこれらの特徴的なマーカーが発現していない事から、ILC1とNK細胞の系統の関係はまだ曖昧である。これは組織特異的機能説を支持するものである[10]。例えば、CD127はILC1の大部分で発現しているが、NK細胞の基本的特徴であるEomesを発現する能力も持っている唾液腺常在ILC1からは欠失している[12]。

グランザイムやパーフォリンを産生する事から、NK細胞は獲得免疫系である細胞傷害性CD8+T細胞に対応する自然免疫系の機能であると考えられているが、ILC1は細胞傷害活性を伴わずIFN-γを単独で産生する事から、ヘルパーT細胞に対応する自然免疫系機能と考えられている[13]。

グループ2

ILC2 (ナチュラルヘルパー細胞、nuocytes, 自然2型ヘルパー細胞などとも呼ばれる[14]) は、IL-25（英語版）、TSLP（英語版）、IL-33（英語版）に反応して、グループ2に属するIL-4、IL-5、IL-9（英語版）、IL-13（英語版）、アンフィレグリンのような2型サイトカイン群を産生する[15][16]。

ILC2は、組織に常駐し、寄生虫に対する2型サイトカイン応答に決定的な役割を果たす。また、アレルギー性の肺炎症への関与が示唆されている。ILC2は、皮膚[17][18]、肺、肝臓、腸などの組織に多く存在する[15][19]。ILC2は特徴的な表面マーカーおよびケモカイン受容体（英語版）を発現しており、リンパ球の特定臓器への分配に関わる。ヒトでは、ILC2はCRTH2、KLRG1（英語版）、SST2（英語版）、CD161（英語版）、CD25（英語版）を発現している[20]。マウスでは、ILC2はCD44を発現しているが、CD161は発現していない[20]。ILC2の発生時、転写因子（RORα（英語版）、およびGATA3（英語版）) の活性化にIL-7が必要である。GATA3はILC2の発生と機能維持に必要とされる。ILC2は肺におけるTh2抗原への応答に必須であるが、全身性のTh2抗原応答には必要ではない[21]。

ILC2は、IL-33やIL-25に対する反応性に応じて、自然型ILC2（nILC2）と炎症型ILC2（iILC2）という亜集団に分類される[4]。nILC2は、自然な免疫状態の組織でIL-33に反応するもので、iILC2はIL-25や寄生虫に反応するものである[4]。nILC2は、Thy1（英語版）とST2（英語版）を高発現し、KLRG1（英語版）は低発現である[4]。iILC2は、KLRG1を多く発現し、Thy1とST2は少ない[4]。これらの亜集団に加えて、ILC210細胞と呼ばれる別の集団は、IL-10（英語版）を産生する能力を特徴としている[4]。

グループ3

グループ3に属するILC3はIL-17AまたはIL-22を産生する能力により特徴付けられる。ILC3はNK細胞マーカーを発現しているにもかかわらず、NK細胞とは大きく異なり、転写因子RORγt（英語版）を必要とし、細胞傷害性因子を分泌せず、IFN-γやTNFを産生しない。

ILC3は細胞外の細菌や真菌に対する自然免疫反応に関与している。ILC3は、腸内細菌の恒常性とTh17細胞の応答の制御に重要な役割を果たしている[22]。ヒト成人のILC3は、主に腸の粘膜固有層と扁桃腺に存在する他、脾臓、子宮内膜、脱落膜（英語版）、皮膚にも存在する[23]。

ILC3は、その発生と機能が転写因子RORγtに依存しており[24]、IL-1βやIL-23などの病原性シグナルに応答してRORγtを発現する[25]。 IL-22はILC3が産生する主要なサイトカインであり、腸の恒常性維持に基本的な役割を果たしている。更にILC3は、環境刺激に応じて、IL-17、IL-22、IFN-γ、GM-CSF等、他の様々なサイトカインを産生する[26]。

ILC3にはNCR-とNCR+の2つのサブセットがある。マウスのILC3のNCR[注 1]はNKp46であるのに対し、ヒトのILC3のNCRはNKp44である[26]。 NKp44+ ILC3はIL-22の独占的供給源として扁桃腺や腸に非常に多く存在する[26]。ILC3の中には、NKp30やCD56などの他のNK細胞マーカーを発現するものもある[27]。NCR- ILC3は主にIL-17AとIL-17Fを産生し、特定の状況下ではIL-22も産生する[28]。NCR- ILC3はT-betの発現量が増加するとNCR+に分化出来る[29]。

リンパ組織誘導細胞

リンパ組織誘導細胞（Lymphoid tissue-inducer cell、LTi細胞）はリンパ系の発生に必要な分子群を発現するILCの一群である。これらは、胚発生中のリンパ系の発生に必須であり、出生後もリンパ系の構造維持に必要である。さらに、T細胞の免疫記憶の維持にも関わっている[30]。

LTi細胞は、そのユニークな発生経路から別の系統と考えられているが、多くの類似した特徴を持つことから、ILC3グループの一部と考えられることが多い。ILC3と同様に、LTi細胞はRORγtに依存している。LTi細胞は、TNFファミリーの一員であるリンホトキシン（英語版）の作用により、リンパ組織の発達を促進し、二次リンパ節やパイエル板の形成に関与している[6]。LTi細胞は、胚期と成体期の両方における免疫系の発達で重要な役割を果たしており、その為LTi細胞は胚期の早い段階で臓器や組織に存在している[6]。LTi細胞は、一次リンパ組織と二次リンパ組織の組織化、および成体のリンパ組織において、適応免疫反応を制御し、二次リンパ組織の構造を維持するという極めて重要な役割を担っている[31]。

その産生は、レチノイン酸、CXCL13（英語版）、RANK-L（英語版）、サイトカインIL-1β、IL-23、IL-6によって刺激される[32]。c-Kit（英語版）、CCR6（英語版）、CD25（英語版）、CD127（英語版）、CD90（英語版）を発現するが、NCRは発現しない[6]。OX40L（英語版）の発現は、成体マウスおよびヒトにおけるLTi細胞のもう一つの優れたマーカーである[33]。LTi細胞は、CD4+/-のいずれかになる。ILC3と同様に、LTi細胞は、活性化されると殆どが、IL-17A、IL-17F、IL-22を産生する[28]。これは、RANK（英語版）、TNF、IL-17、IL-22によって媒介される。

LTi細胞は、胚の胸腺上皮細胞の発達を促す事で、リンホトキシンα4β7とRANK-Lのシグナルを介して自己免疫調節遺伝子（英語版）（AIRE ）の発現を誘導する[33]。 LTi細胞はまた、新しく形成されたリンパ節内で、CD4+T細胞にシグナルを送るTNFファミリーのOX40LとCD30L（英語版）を介して記憶CD4+T細胞の生存を可能にし、従って記憶免疫応答を可能にする[33]。この役割は、自己免疫を予防したり、ワクチン接種後の記憶反応を高めたりする為に利用出来る[33]。

発生

リンパ球性共通前駆細胞 (CLP) は与えられるシグナルに応じてT細胞、B細胞、そしてILCを含む様々な細胞に分化することが出来る。NK細胞を除き、すべてのILCは生存のためにIL-7シグナルが必要である。リプレッサーID2はB細胞、およびT細胞分化に拮抗し、ID2依存性前駆体へと分化させる。この前駆体はさらに系統特異的な転写因子により分化する。ILCの異なるグループは共通の前駆細胞を持つことが明らかとなっている[34]。この共通前駆細胞への初めの分化に Notchシグナリングが必要である可能性が示唆されているが、ILCの発生は完全には明らかになっていない[35]。ILC3はILC1の前駆体である可能性がある [36]。

参考文献

  1. ^ a b Walker, Jennifer A.; Barlow, Jillian L.; McKenzie, Andrew N. J. (2013-02). “Innate lymphoid cells — how did we miss them?” (英語). Nature Reviews Immunology 13 (2): 75–87. doi:10.1038/nri3349. ISSN 1474-1733. PMID 23292121. http://www.nature.com/articles/nri3349. 
  2. ^ Spits, Hergen; Cupedo, Tom (2012-04-23). “Innate Lymphoid Cells: Emerging Insights in Development, Lineage Relationships, and Function” (英語). Annual Review of Immunology 30 (1): 647–675. doi:10.1146/annurev-immunol-020711-075053. ISSN 0732-0582. PMID 22224763. https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-immunol-020711-075053. 
  3. ^ Spits, Hergen; Artis, David; Colonna, Marco; Diefenbach, Andreas; Di Santo, James P.; Eberl, Gerard; Koyasu, Shigeo; Locksley, Richard M. et al. (2013-02). “Innate lymphoid cells — a proposal for uniform nomenclature” (英語). Nature Reviews Immunology 13 (2): 145–149. doi:10.1038/nri3365. ISSN 1474-1733. http://www.nature.com/articles/nri3365. 
  4. ^ a b c d e f “Innate Lymphoid Cells in Mucosal Immunity”. Frontiers in Immunology 10: 861. (2019). doi:10.3389/fimmu.2019.00861. PMC 6515929. PMID 31134050. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6515929/. 
  5. ^ “A T-bet gradient controls the fate and function of CCR6-RORγt+ innate lymphoid cells”. Nature 494 (7436): 261–5. (February 2013). Bibcode: 2013Natur.494..261K. doi:10.1038/nature11813. PMID 23334414. 
  6. ^ a b c d e f g “Innate Lymphoid Cells: 10 Years On”. Cell 174 (5): 1054–1066. (August 2018). doi:10.1016/j.cell.2018.07.017. PMID 30142344. 
  7. ^ Jowett, Geraldine M.; Norman, Michael D. A.; Yu, Tracy T. L.; Rosell Arévalo, Patricia; Hoogland, Dominique; Lust, Suzette T.; Read, Emily; Hamrud, Eva et al. (2020-09-07). “ILC1 drive intestinal epithelial and matrix remodelling” (英語). Nature Materials 20 (2): 250–259. doi:10.1038/s41563-020-0783-8. ISSN 1476-4660. PMC 7611574. PMID 32895507. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7611574/. 
  8. ^ “T-bet and Eomes instruct the development of two distinct natural killer cell lineages in the liver and in the bone marrow”. The Journal of Experimental Medicine 211 (3): 563–77. (March 2014). doi:10.1084/jem.20131560. PMC 3949572. PMID 24516120. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3949572/. 
  9. ^ “T-bet and Eomesodermin in NK Cell Development, Maturation, and Function”. Frontiers in Immunology 7: 241. (2016). doi:10.3389/fimmu.2016.00241. PMC 4913100. PMID 27379101. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4913100/. 
  10. ^ a b “Natural Killer Cells and Type 1 Innate Lymphoid Cells Are New Actors in Non-alcoholic Fatty Liver Disease”. Frontiers in Immunology 10: 1192. (2019). doi:10.3389/fimmu.2019.01192. PMC 6546848. PMID 31191550. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6546848/. 
  11. ^ “ILC1 Confer Early Host Protection at Initial Sites of Viral Infection”. Cell 171 (4): 795–808.e12. (November 2017). doi:10.1016/j.cell.2017.09.052. PMC 5687850. PMID 29056343. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5687850/. 
  12. ^ “Cutting edge: Salivary gland NK cells develop independently of Nfil3 in steady-state”. Journal of Immunology 192 (10): 4487–91. (May 2014). doi:10.4049/jimmunol.1303469. PMID 24740507. 
  13. ^ “Innate Lymphoid Cells: Diversity, Plasticity, and Unique Functions in Immunity”. Immunity 48 (6): 1104–1117. (June 2018). doi:10.1016/j.immuni.2018.05.013. PMC 6344351. PMID 29924976. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6344351/. 
  14. ^ Neill, Daniel R; See Heng Wong, Agustin Bellosi, Robin J Flynn, Maria Daly, Theresa K A Langford, Christine Bucks, Colleen M Kane, Padraic G Fallon, Richard Pannell, Helen E Jolin, Andrew N J McKenzie (2010-04-29).
  15. ^ a b “Innate Lymphoid Cells: 10 Years On”. Cell 174 (5): 1054–1066. (August 2018). doi:10.1016/j.cell.2018.07.017. PMID 30142344. 
  16. ^ “Innate Lymphoid Cells: 10 Years On”. Cell 174 (5): 1054–1066. (August 2018). doi:10.1016/j.cell.2018.07.017. PMID 30142344. 
  17. ^ “TSLP elicits IL-33-independent innate lymphoid cell responses to promote skin inflammation”. Science Translational Medicine 5 (170): 170ra16. (January 2013). doi:10.1126/scitranslmed.3005374. PMC 3637661. PMID 23363980. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3637661/. 
  18. ^ “Cutaneous immunosurveillance and regulation of inflammation by group 2 innate lymphoid cells”. Nature Immunology 14 (6): 564–73. (June 2013). doi:10.1038/ni.2584. PMC 4282745. PMID 23603794. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4282745/. 
  19. ^ “Nuocytes represent a new innate effector leukocyte that mediates type-2 immunity”. Nature 464 (7293): 1367–70. (April 2010). Bibcode: 2010Natur.464.1367N. doi:10.1038/nature08900. PMC 2862165. PMID 20200518. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2862165/. 
  20. ^ a b “Innate Lymphoid Cells in Mucosal Immunity”. Frontiers in Immunology 10: 861. (2019). doi:10.3389/fimmu.2019.00861. PMC 6515929. PMID 31134050. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6515929/. 
  21. ^ Gold, Matthew J; Antignano, Frann; et al.
  22. ^ “The transcription factor GATA3 is essential for the function of human type 2 innate lymphoid cells”. Immunity 37 (4): 649–59. (October 2012). doi:10.1016/j.immuni.2012.08.015. PMID 23063330. 
  23. ^ “Differentiation of human innate lymphoid cells (ILCs)”. Current Opinion in Immunology 38: 75–85. (February 2016). doi:10.1016/j.coi.2015.11.005. PMID 26707651. 
  24. ^ “Innate lymphoid cells drive interleukin-23-dependent innate intestinal pathology”. Nature 464 (7293): 1371–5. (April 2010). Bibcode: 2010Natur.464.1371B. doi:10.1038/nature08949. PMC 3796764. PMID 20393462. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3796764/. 
  25. ^ “The IL-23-IL-17 immune axis: from mechanisms to therapeutic testing”. Nature Reviews. Immunology 14 (9): 585–600. (September 2014). doi:10.1038/nri3707. PMC 4281037. PMID 25145755. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4281037/. 
  26. ^ a b c “Group 3 ILCs: Peacekeepers or Troublemakers? What's Your Gut Telling You?!”. Frontiers in Immunology 10: 676. (2019). doi:10.3389/fimmu.2019.00676. PMC 6460375. PMID 31024537. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6460375/. 
  27. ^ “Human fetal lymphoid tissue-inducer cells are interleukin 17-producing precursors to RORC+ CD127+ natural killer-like cells”. Nature Immunology 10 (1): 66–74. (January 2009). doi:10.1038/ni.1668. PMID 19029905. 
  28. ^ a b “Lymphoid tissue inducer-like cells are an innate source of IL-17 and IL-22”. The Journal of Experimental Medicine 206 (1): 35–41. (January 2009). doi:10.1084/jem.20072713. PMC 2626689. PMID 19114665. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2626689/. 
  29. ^ “A T-bet gradient controls the fate and function of CCR6-RORγt+ innate lymphoid cells”. Nature 494 (7436): 261–5. (February 2013). Bibcode: 2013Natur.494..261K. doi:10.1038/nature11813. PMID 23334414. 
  30. ^ Withers, David R; Fabrina M Gaspal, Emma C Mackley, Clare L Marriott, Ewan A Ross, Guillaume E Desanti, Natalie A Roberts, Andrea J White, Adriana Flores-Langarica, Fiona M McConnell, Graham Anderson, Peter J L Lane (2012-09-01).
  31. ^ “Developing lymph nodes collect CD4+CD3- LTbeta+ cells that can differentiate to APC, NK cells, and follicular cells but not T or B cells”. Immunity 7 (4): 493–504. (October 1997). doi:10.1016/S1074-7613(00)80371-4. PMID 9354470. 
  32. ^ “The LTi cell, an immunologic chameleon”. Immunity 33 (5): 650–2. (November 2010). doi:10.1016/j.immuni.2010.11.016. PMC 3426921. PMID 21094460. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3426921/. 
  33. ^ a b c d “Lymphoid tissue inducer cells”. Current Biology 21 (10): R381-2. (May 2011). doi:10.1016/j.cub.2011.03.022. PMID 21601793. 
  34. ^ Walker, Jennifer A.; Jillian L. Barlow; Andrew N. J. McKenzie (February 2013). “Innate lymphoid cells — how did we miss them?”. Nature Reviews Immunology 13 (2): 75–87. doi:10.1038/nri3349. ISSN 1474-1733. http://www.nature.com/nri/journal/v13/n2/abs/nri3349.html 2013年8月3日閲覧。. 
  35. ^ Leavy, Olive (25 January 2013). “Innate-like lymphocytes: Will the real ILC1 please stand up?”. Nature Reviews Immunology 13 (2): 67–67. doi:10.1038/nri3397. 
  36. ^ Spits, Hergen; Cupedo, Tom (23 April 2012). “Innate Lymphoid Cells: Emerging Insights in Development, Lineage Relationships, and Function”. Annual Review of Immunology 30 (1): 647–675. doi:10.1146/annurev-immunol-020711-075053. 

関連項目


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