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クロファジミンが米国で医薬品として承認されたのは1986年である<ref name=AHFS2016>{{cite web|title=Clofazimine|url=https://www.drugs.com/monograph/clofazimine.html|publisher=The American Society of Health-System Pharmacists|accessdate=8 December 2016|deadurl=no|archiveurl=https://web.archive.org/web/20161220231051/https://www.drugs.com/monograph/clofazimine.html|archivedate=20 December 2016|df=}}</ref>。[[WHO必須医薬品モデル・リスト|世界保健機関の必須医薬品リスト]]に掲載されている最も効果的で安全な[[医療制度]]で必要とされる医薬品である<ref name=WHO19th>{{cite web|title=WHO Model List of Essential Medicines (19th List)|url=http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/EML_2015_FINAL_amended_NOV2015.pdf?ua=1|work=World Health Organization|accessdate=8 December 2016|date=April 2015|deadurl=no|archiveurl=https://web.archive.org/web/20161213052708/http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/EML_2015_FINAL_amended_NOV2015.pdf?ua=1|archivedate=13 December 2016|df=}}</ref>。[[開発途上国]]での1か月の治療に必要な薬の卸値は約$24米ドルである<ref name=ERC2014>{{cite web|title=Clofazimine|url=http://mshpriceguide.org/en/single-drug-information/?DMFId=192&searchYear=2014|website=International Drug Price Indicator Guide|accessdate=8 December 2016}}</ref>。米国では一般的に市販されていないが[[アメリカ合衆国保健福祉省]]で入手できる<ref name=AHFS2016/>。
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== 効能・効果 ==
クロファジミンに感性の[[らい菌]]によるハンセン病（[[ハンセン病|多菌型]]、[[ハンセン病#らい反応|らい性結節性紅斑]]）

他の抗真菌薬との併用で、HIV/AIDS患者の''[[ヨーネ菌|Mycobacterium avium paratuberculosis]]'' 感染症の治療薬として研究されている。本剤は、ハンセン病に対する[[ジアフェニルスルホン]]の効果に耐えられない人の代替薬として投与される<ref>{{Cite book|edition=Edition 5|title=Clinical microbiology made ridiculously simple|url=https://www.worldcat.org/oclc/715309564|date=2011|location=Miami|isbn=978-1-935660-03-3|oclc=715309564|others=Bill Trattler|first=Mark|last=Gladwin}}</ref>。

== 副作用 ==
重大な副作用として、[[腸閉塞]]、[[脾臓梗塞]]、[[血栓塞栓症]] がある<ref>{{Cite web|title=ランプレンカプセル50mg 添付文書|url=https://www.info.pmda.go.jp/go/pack/6239001M1022_3_06/?view=frame&style=SGML&lang=ja|website=www.info.pmda.go.jp|accessdate=2021-05-13|publisher=PMDA}}</ref>。腸閉塞では小腸壁や腸間膜リンパ節に、脾臓梗塞では脾臓内にクロファジミン結晶の沈着が見られる<ref name=":0">{{Cite web|url=https://www.info.pmda.go.jp/go/interview/3/270428_6239001M1022_3_L04_1F.pdf|title=ランプレンカプセル50mg インタビューフォーム|accessdate=2021-05-13|publisher=PMDA}}</ref>{{rp|24}}。（高用量の場合）

クロファジミンは、殆どの患者に皮膚の着色が見られる。皮膚の赤変は通常、投与1～4週後に発現する。 皮膚病変部の黒褐色の色素沈着は投与2～3ヵ月後に発現する。これら皮膚の着色は投与中止後に消失するが、投与終了後数ヵ月から数年掛かる事がある<ref name=":0" />{{rp|24}}。その結果、何人かの患者が[[うつ病]]を発症し、中には自殺に至ったと思われるとの報告がある<ref>{{cite book|last1=Brown, Stoudemire|title=Psychiatric Side Effects of Prescription and Over-the-counter Medications: Recognition and Management|date=1998|publisher=American Psychiatric Pub|url=https://books.google.com/books?id=K7kevbILCuQC&q=clofazimine+suicide&pg=RA2-PA1985|url-status=live|archive-url=https://web.archive.org/web/20160305024758/https://books.google.ca/books?id=K7kevbILCuQC&pg=RA2-PA1985&dq=clofazimine+suicide&hl=en&sa=X&redir_esc=y#v=onepage&q=clofazimine%20suicide&f=false|archive-date=2016-03-05|isbn=9780880488686}}</ref>。

消化器症状については、投与開始後、数日から数週間以内に発現する悪心、嘔吐、腹痛等と、数ヵ月から数年後に発現する下痢、体重減少、腹部疝痛等の2種類が見られる。遅発性の症状については、クロファジミン結晶の沈着が関連している<ref name=":0" />{{rp|24}}。

== 作用機序 ==
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また、クロファジミンは{{仮リンク|FIASMA|en|FIASMA}}（{{仮リンク|酸性スフィンゴミエリナーゼ|en|Sphingomyelin phosphodiesterase}}の機能的阻害剤）でもある<ref name="pmid18504571">{{cite journal|year=2011|title=Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase|journal=PLOS ONE|volume=6|issue=8|pages=e23852|bibcode=2011PLoSO...623852K|doi=10.1371/journal.pone.0023852|pmid=21909365|pmc=3166082|vauthors=Kornhuber J, Muehlbacher M, Trapp S, Pechmann S, Friedl A, Reichel M, Mühle C, Terfloth L, Groemer T, Spitzer G, Liedl K, Gulbins E, Tripal P}}</ref>。

Clofazimine works by binding to the guanine bases of bacterial DNA, thereby blocking the template function of the DNA and inhibiting bacterial proliferation. It also increases activity of bacterial phospholipase A2, leading to release and accumulation of lysophospholipids, which are toxic and inhibit bacterial proliferation.

Clofazimine is also a [[FIASMA]] (functional inhibitor of [[Sphingomyelin phosphodiesterase|acid sphingomyelinase]]).

== 代謝 ==
クロファジミンの生物学的半減期は約70日である。 クロファジミン服用中に死亡した者の剖検では、腸管粘膜、[[肝臓]]、[[脾臓]]、[[リンパ節]]に[[結晶|結晶状]]の[[凝集|凝集物]]が認められた<ref name="Baik">{{cite journal|last=Baik|first=J.|date=2011-07-29|title=Molecular Imaging of Intracellular Drug–Membrane Aggregate Formation|journal=[[Molecular Pharmaceutics]]|volume=8|issue=5|pages=1742–1749|doi=10.1021/mp200101b|pmid=21800872|pmc=3185106|author2=Rosania, G. R.}}</ref>。


== 出典 ==
== 出典 ==

2021年5月13日 (木) 11:11時点における版

クロファジミン
Structural formula of clofazimine
Space-filling model of the clofazimine molecule
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 Lamprene
Drugs.com monograph
MedlinePlus a682128
薬物動態データ
半減期70 days
識別
CAS番号
 2030-63-9 チェック
ATCコード J04BA01 (WHO)
PubChem CID: 2794
DrugBank DB00845 チェック
ChemSpider 21159573 ×
UNII D959AE5USF チェック
KEGG D00278  チェック
ChEMBL CHEMBL1292 チェック
別名 N,5-bis(4-chlorophenyl)-3-(1-methylethylimino)-5H-phenazin-2-amine
化学的データ
化学式C27H22Cl2N4
分子量473.396 g/mol
物理的データ
融点210 - 212 °C (410 - 414 °F)
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クロファジミン(Clofazimine)は商標名のランプレン(Lamprene)で売られており、リファンピシンとジアフェニルスルホンと併用されるハンセン病の治療に用いられる医薬品である[1]。具体的には多菌型(multibacillary:MB)ハンセン病とらい性結節性赤斑に適用される[2]。他の病型へ用いた治療効果の証拠は不十分である[1]。投与法は経口である[1]。

よく診られる副作用は腹痛、下痢、かゆみ、乾燥肌、皮膚の変色である[1]。また、消化管内膜の腫れ、高血糖症、光線過敏症の原因になることもある[2]。妊娠中の投与の安全性は不明確である[1]。クロファミジンはフェナジン色素であり病原菌のDNA複製を阻害する作用により効果があると思われる[1]。

クロファジミンが米国で医薬品として承認されたのは1986年である[1]。世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている最も効果的で安全な医療制度で必要とされる医薬品である[3]。開発途上国での1か月の治療に必要な薬の卸値は約$24米ドルである[4]。米国では一般的に市販されていないがアメリカ合衆国保健福祉省で入手できる[1]。

効能・効果

クロファジミンに感性のらい菌によるハンセン病（多菌型、らい性結節性紅斑）

他の抗真菌薬との併用で、HIV/AIDS患者のMycobacterium avium paratuberculosis 感染症の治療薬として研究されている。本剤は、ハンセン病に対するジアフェニルスルホンの効果に耐えられない人の代替薬として投与される[5]。

副作用

重大な副作用として、腸閉塞、脾臓梗塞、血栓塞栓症 がある[6]。腸閉塞では小腸壁や腸間膜リンパ節に、脾臓梗塞では脾臓内にクロファジミン結晶の沈着が見られる[7]:24。（高用量の場合）

クロファジミンは、殆どの患者に皮膚の着色が見られる。皮膚の赤変は通常、投与1～4週後に発現する。 皮膚病変部の黒褐色の色素沈着は投与2～3ヵ月後に発現する。これら皮膚の着色は投与中止後に消失するが、投与終了後数ヵ月から数年掛かる事がある[7]:24。その結果、何人かの患者がうつ病を発症し、中には自殺に至ったと思われるとの報告がある[8]。

消化器症状については、投与開始後、数日から数週間以内に発現する悪心、嘔吐、腹痛等と、数ヵ月から数年後に発現する下痢、体重減少、腹部疝痛等の2種類が見られる。遅発性の症状については、クロファジミン結晶の沈着が関連している[7]:24。

作用機序

クロファジミンは、細菌のDNAのグアニン塩基に結合することで、DNAの鋳型機能を阻害し、細菌の増殖を抑制する[9][10]。また、細菌のホスホリパーゼA2の活性を高め、毒性のあるリゾリン脂質を放出・蓄積させ[9][10]、細菌の増殖を抑制する[11][12]。

また、クロファジミンはFIASMA（英語版）（酸性スフィンゴミエリナーゼ（英語版）の機能的阻害剤）でもある[13]。

Clofazimine works by binding to the guanine bases of bacterial DNA, thereby blocking the template function of the DNA and inhibiting bacterial proliferation. It also increases activity of bacterial phospholipase A2, leading to release and accumulation of lysophospholipids, which are toxic and inhibit bacterial proliferation.

Clofazimine is also a FIASMA (functional inhibitor of acid sphingomyelinase).

代謝

クロファジミンの生物学的半減期は約70日である。 クロファジミン服用中に死亡した者の剖検では、腸管粘膜、肝臓、脾臓、リンパ節に結晶状の凝集物が認められた[14]。

出典

  1. ^ a b c d e f g h “Clofazimine”. The American Society of Health-System Pharmacists. 2016年12月20日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年12月8日閲覧。
  2. ^ a b WHO Model Formulary 2008. World Health Organization. (2009). p. 132. ISBN 9789241547659. オリジナルの13 December 2016時点におけるアーカイブ。. http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s16879e/s16879e.pdf 2016年12月8日閲覧。 
  3. ^ “WHO Model List of Essential Medicines (19th List)”. World Health Organization (2015年4月). 2016年12月13日時点のオリジナルよりアーカイブ。2016年12月8日閲覧。
  4. ^ “Clofazimine”. International Drug Price Indicator Guide. 2016年12月8日閲覧。
  5. ^ Gladwin, Mark (2011). Clinical microbiology made ridiculously simple. Bill Trattler (Edition 5 ed.). Miami. ISBN 978-1-935660-03-3. OCLC 715309564. https://www.worldcat.org/oclc/715309564 
  6. ^ “ランプレンカプセル50mg 添付文書”. www.info.pmda.go.jp. PMDA. 2021年5月13日閲覧。
  7. ^ a b c “ランプレンカプセル50mg インタビューフォーム”. PMDA. 2021年5月13日閲覧。
  8. ^ Brown, Stoudemire (1998). Psychiatric Side Effects of Prescription and Over-the-counter Medications: Recognition and Management. American Psychiatric Pub. ISBN 9780880488686. オリジナルの2016-03-05時点におけるアーカイブ。. https://web.archive.org/web/20160305024758/https://books.google.ca/books?id=K7kevbILCuQC&pg=RA2-PA1985&dq=clofazimine+suicide&hl=en&sa=X&redir_esc=y#v=onepage&q=clofazimine%20suicide&f=false 
  9. ^ a b “Clofazimine: a review of its medical uses and mechanisms of action”. J Am Acad Dermatol 32 (2 Pt 1): 241–7. (Feb 1995). doi:10.1016/0190-9622(95)90134-5. PMID 7829710. 
  10. ^ a b Morrison N. E.; Morley G. M. (1976). “The mode of action of clofazimine: DNA binding studies”. Int. J. Lepr. 44 (1–2): 133–135. PMID 945233. 
  11. ^ Dennis, E. A. 1983. Phospholipases, p. 307-353. In P. D. Boyer (ed.), The enzymes, 3rd ed., vol. 16. Lipid enzymology. Academic Press, Inc., New York.
  12. ^ Kagan V. E. (1989). “Tocopherol stabilizes membrane against phospholipase A, free fatty acids and lysophospholipids”. Ann. N.Y. Acad. Sci. 570 (1): 121–135. Bibcode: 1989NYASA.570..121K. doi:10.1111/j.1749-6632.1989.tb14913.x. PMID 2698101. 
  13. ^ “Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase”. PLOS ONE 6 (8): e23852. (2011). Bibcode: 2011PLoSO...623852K. doi:10.1371/journal.pone.0023852. PMC 3166082. PMID 21909365. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3166082/. 
  14. ^ Baik, J.; Rosania, G. R. (2011-07-29). “Molecular Imaging of Intracellular Drug–Membrane Aggregate Formation”. Molecular Pharmaceutics 8 (5): 1742–1749. doi:10.1021/mp200101b. PMC 3185106. PMID 21800872. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3185106/. 
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