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造影剤Omniscanのビン

MRI造影剤は、MRIにおける体内構造の可視性を向上するために使われる造影剤[1]。コントラストの強調に最も一般的に使われる化合物はガドリニウムをベースにしたものである。このMRI造影剤は経口投与もしくは静脈投与することにより体組織内の核の緩和時間を短縮する。MRIのスキャナの中では体の部分が非常に強い磁場にさらされ、主に組織内の水の水素原子核（「スピン」）が磁場方向に分極される。スピン偏極を検出することのできる受信コイル方向にある水素原子核により生成された磁化を傾けるような強力な高周波パルスが印加されます。核スピンの共鳴周波数と一致するランダムな分子回転振動により、印加磁場と並ぶようにして正味磁化を平衡状態へ戻すような「緩和」機構が与えられる。受信側により検出されたスピン偏極の大きさはMR画像を作るために使われるが、これはT1緩和時間として知られる特有の時定数で減衰する。異なる組織にある水のプロトンは異なるT1の値を持ち、これがMR画像におけるコントラストの主な要因である。造影剤は通常短縮を起こすが、近くの水のプロトンのT1の値を大きくしそれにより画像内のコントラストを変化させるものもある。

種類

臨床的に使われているほとんどのMRI造影剤は、近くの造影剤との相互作用を介して組織内のプロトンのT1緩和時間を短縮することにより作用している。造影剤中の強い常磁性状態である金属イオンの熱的に駆動された運動は、誘導分極の減衰率を高める緩和機構を与える振動磁場を生成する。検査している組織の空間領域にわたるこの偏極の系統的サンプリングにより画像を構成するための基礎が作られる。

MRI造影剤はそのとき関心のある対象に応じて血流への注射もしくは経口で投与することができる。経口投与は消化管のスキャンに向いており、血管内投与は他のスキャンで有用であるとわかっている。2つのタイプの様々な造影剤が常にスキャンを向上させている。

MRI造影剤は次に挙げる方法で分類することができる[2]。

  1. 化学組成
  2. 投与経路
  3. 磁気的特性
  4. 画像における効果
  5. 金属原子の存在および性質
  6. 体内分布および適用性
    1. 細胞外液剤（静脈内造影剤としても知られる）
    2. 血液プール造影剤（血管内造影剤としても知られる）
    3. 臓器特異的造影剤（胃腸造影剤や肝胆道造影剤）
    4. 能動的ターゲッティング/細胞標識造影剤（腫瘍特異的造影剤）
    5. 応答（スマート、生物活性化とも）造影剤
    6. pH感受造影剤

ガドリニウム(Gd): 常磁性

造影剤の画像への影響: 脳卒中後の血液脳関門の欠損がMRIで示されている。T1強調画像、左:造影剤投与なし、右:投与あり

MRI造影剤に含まれているガドリニウム(III)（単に"gado" や "gad"と呼ばれることが多い）は、MRAおける血管の増強や血管脳関門の悪化による脳腫瘍の増強に最も一般的に使われる。大動脈やその枝のような大きな血管に対してはガドリニウム(III)の投与量は体重1kgあたり0.1 mmolと低い量であるが、細い血管系の場合はそれよりも高い濃度で使われることがある[3]。Gd(III)キレートは親水性であるため何も起きていない血液脳関門は通過しない。よってこれらは血液脳関門が損傷しGd(III)が漏れ出す病変および腫瘍を増強するのに有用である。体の他の部分ではGd(III)は最初循環系に残留するがその後は間質腔に分布するか腎臓により排出される。ガドリニウムをベースとした造影剤は妊娠中でも安全なようである[4]。

体の部分別の種類

ガドリニウム(III)造影剤は次のように分けられる[要出典]。

細胞外液造影剤
  • gadoterate (Dotarem, Clariscan)
  • gadodiamide (Omniscan)
  • gadobenate (MultiHance)
  • gadopentetate (Magnevist)
  • gadoteridol (ProHance)
  • gadoversetamide (OptiMARK)
  • ガドブトロール (Gadovist [EU] / Gadavist [US])
  • gadopentetic acid dimeglumine (Magnetol)
血液プール造影剤
  • アルブミン結合ガドリニウム錯体
    • gadofosveset (Ablavar, formerly Vasovist)
    • gadocoletic acid
  • 重合体ガドリニウム錯体
    • gadomelitol
    • gadomer 17
肝胆道（肝臓）造影剤
  • gadoxetic acid (Primovist [EU] / Eovist [US]) は肝胆道造影剤として使われ、50%が肝臓に50%が腎臓に吸収されて排出される。

ヒトの使用が認められた造影剤

2018年7月現在、9種類のガドリニウムを含む造影剤がさまざまな地域で販売されている。欧州諸国では欧州医薬品庁(EMA)により以下のGdキレート造影剤が承認されている[5]。

  • gadoterate (Dotarem, Clariscan)
  • gadodiamide (Omniscan)
  • gadobenate (MultiHance)
  • gadopentetate (Magnevist, Magnegita, Gado-MRT ratiopharm)
  • gadoteridol (ProHance)
  • gadoversetamide (OptiMARK)
  • gadoxetate (Primovist)
  • gadobutrol (Gadovist)

アメリカ合衆国では、アメリカ食品医薬品局(FDA)により以下のGdキレート造影剤が承認されている[6]。

  • gadoterate (Dotarem)
  • gadodiamide (Omniscan)
  • gadobenate (MultiHance)
  • gadopentetate (Magnevist)
  • gadoteridol (ProHance)
  • gadofosveset (Ablavar, formerly Vasovist)
  • gadoversetamide (OptiMARK)
  • gadoxetate (Eovist)
  • ガドプトロール(Gadavist)

ガドリニウム造影剤の安全性

アナフィラキシー反応はまれであり、およそ0.03–0.1%の確率で起こる[7]。

遊離している可溶化水溶性イオンとしてはガドリニウム(III)は多少有毒であるが、キレート化合物として投与した場合は安全であるとみなされた。動物においては遊離Gd(III)イオンは100–200 mg/kgで半数致死量を示すが、Gd(III)をキレート化することにより半数致死量は100倍になり、ヨウ素化X線造影剤化合物と同じくらいになる[8]。MRI造影に使うためのGdのキレートキャリア分子は、大環状であるか直線構造であるか、そしてイオン性であるか否かにより分類できる。環状イオン性Gd(III) 化合物は、Gd(III)イオンが放出される可能性が最も低いと考えられているため、最も安全である[9]。

しかし、腎臓病患者のGd(III)キレートの使用は、まれではあるが重篤な合併症であるnephrogenic fibrosing dermopathy[10]（腎性全身性繊維症、NSFとしても知られる）と関連があった[11][12]。この全身性の疾患は硬化性粘液水腫やある程度強皮症に似ている。これは造影剤注射後数か月してから起きることもある[13]。 腎機能の低下した患者はNSFのリスクが高く、さらに透析患者は腎不全の患者よりもリスクが高い[14][15]。現在、NSFは4種類のガドリニウムを含むMRI造影剤の使用と関連がある。2009年11月、WHOは「高リスクのガドリニウム含有造影剤(Optimark, Omniscan, Magnevist, Magnegita, Gado-MRT ratiopharm)は重度の腎臓の問題を抱えている患者、肝臓移植を予定している、もしくは最近受けた患者、4週までの新生児では禁忌を示す」と述べ、いくつかのガドリニウム造影剤の使用制限を発表した[16]。

ガドリニウムはたとえ長期間経たあとでも複数のMRIの後に体内に残ることが分かっている。ガドリニウム造影剤が人体に有害であることは分かっていないが、これらの残留物が健康に悪影響を及ぼすかどうかは不明である。FDAはガドリニウム造影剤の使用は必要な情報が使用中に分かるときに制限するように求めている[17]。

造影剤に含まれるガドリニウムへの曝露後の脳や他の組織におけるガドリニウムを保持していることの継続的な証拠は、欧州医薬品庁（EMAおよびヒト用医薬品委員会(CHMP)）による安全審査につながっている。正常な腎機能を有する患者における健康への悪影響には直接結びつかないが、ガドリニウムが低い結合親和性を有することが示されている静脈内直線キレート媒体を使うことによる危険性により、全ての直線キレートガドリニウムベースの媒体に関する市場認可が変化した。

アメリカ合衆国では、この研究によりFDAがガドリニウムベースの全ての造影剤に対する警告クラスを修正した。ガドリニウムベースの媒体利用は好ましい媒体の保持特性を慎重に検討したことに基づくことを進めている。生涯にわたり複数回の投与が必要な患者、妊娠中や小児の患者、炎症性疾患のある患者には特に注意が払われている。可能であれば、特に間隔の狭いMRI検査である繰り返しGBCA画像検査を最小限にする必要があるが、必要なGBCA MRIスキャンは回避したり延期したりしてはならない[18]。

酸化鉄: 超常磁性

2種類の酸化鉄造影剤が存在する。: 超常磁性酸化鉄(SPIO)および超小型超常磁性酸化鉄(USPIO)である。これらの造影剤は酸化鉄ナノ粒子の懸濁コロイドからなり、イメージングの際に注入されると吸収した組織のT2信号を減少させる。SPIOとUSPIO造影剤は肝臓腫瘍増強のためにいくつかの例でうまく使われてきている[19]。

  • Feridex I.V. (Endoremやフェルモキシデスとしても知られる）この製品は2008年11月にAMAG Pharmaにより停止された[20]。
  • Resovist (Cliavistとしても知られる). 2001年に欧州市場で承認されたが、2009年に生産が中止された[21]。
  • Sinerem (Combidexとしても知られる). Guerbetが2007年にこの製品の販売承認申請を取り下げた[22]。
  • Lumirem (Gastromarkとしても知られる). Gastromarkは1996年にFDAにより承認され[23]、2012年に製造者により中止された[24][25]。
    • Clariscan (PEG-fero, Feruglose, NC100150としても知られる). この鉄ベースの造影剤は商業的に発売されたことはなく、安全性の問題から開発が2000年代初頭に中止された[26]。2017年にGE HealthcareがClariscanという商品名でガドテル酸メグルミンとしてガドテリン酸を含む大環状細胞外ガドリニウム系造影剤を発売した[27]。

鉄プラチナ: 超常磁性

超常磁性鉄-プラチナ粒子(SIPPs)が報告されており、一般的な酸化鉄ナノ粒子に比べT2緩和能が大幅に向上している。SIPPsはリン脂質でカプセル化され、ヒト前立腺がん細胞をターゲットとする多機能SIPPステルス免疫ミセルが作製された[28]。しかし、これらはまだヒトでは試験されていない治験薬である。近年の研究において、多機能SIPPミセルが合成され、前立腺特異的膜抗原に対する単クローン抗体に結合された[28]。複合体はin vitroでヒト前立腺がん細胞を特異的にターゲットとし、これらの結果はSIPPが将来的に腫瘍特異的造影剤としての役割を果たす可能性を示唆している。

マンガン: 常磁性

他のよく研究されている酸化鉄ベースのナノ粒子とは異なり、Mnベースのナノ粒子に関する研究は比較的初期段階にある[29]。Mn-DPDPのようなマンガンキレートはT1信号を増強し、肝病変の検出に使われている。このキレートはin vivoでマンガンとDPDPに解離し、前者は細胞内に吸収され胆汁中で排泄されるが、後者は腎臓濾過により取り除かれる[30]。

マンガンイオン(Mn2+)はしばしば動物試験において造影剤として使われ、通常MEMRI (Manganese Enhanced MRI)と呼ばれる[31]。Mn2+がCa2+チャネルを通って細胞に入ることができるため、機能的脳イメージングに使われる[32]。

造影剤の経口投与

多種多様な経口造影剤は消化管の画像を向上させることができる。これにはガドリニウムやマンガンのキレート、T1信号増強の鉄塩も含まれる。SPIO、硫酸バリウム、空気や粘土がT2信号の低下に使われてきた。ブルーベリーや緑茶などのマンガン濃度の高い天然物もT1増強コントラスト強調に使われる[33]。

パーフルオロカーボンの一種であるPerflubronは、小児イメージング用の胃腸MRI造影剤として使われてきた[34]。 この造影剤は体腔内の水素イオンの数を減らし画像で暗く見えるようにする。

タンパク質ベースのMRI造影剤

より最近の研究ではいくつかのアミノ酸がガドリニウムに結合できることに基づき、タンパク質ベースの造影剤の可能性が示唆されている[35][36][37][38]。

  • Lanthanide probes

脚注

  1. ^ “MR Contrast Agents” (2014年). Template:Cite webの呼び出しエラー：引数 accessdate は必須です。
  2. ^ Geraldes, Carlos F. G. C.; Laurent, Sophie (2009). “Classification and basic properties of contrast agents for magnetic resonance imaging”. Contrast Media & Molecular Imaging 4 (1): 1–23. doi:10.1002/cmmi.265. PMID 19156706. 
  3. ^ Lentschig, MG; Reimer, P; Rausch-Lentschig, UL; Allkemper, T; Oelerich, M; Laub, G (1998). “Breath-hold gadolinium-enhanced MR angiography of the major vessels at 1.0 T: Dose-response findings and angiographic correlation”. Radiology 208 (2): 353–7. doi:10.1148/radiology.208.2.9680558. PMID 9680558. 
  4. ^ “Safety of gadolinium during pregnancy”. Can Fam Physician 52: 309–10. (2006). PMC 1479713. PMID 16572573. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1479713/. 
  5. ^ “EMA recommendations on Gadolinium-containing contrast agents”. ema.europa.eu. 2018年7月12日閲覧。
  6. ^ “Information on Gadolinium-Containing Contrast Agents”. Fda.gov. 2018年7月12日閲覧。
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  8. ^ Penfield, Jeffrey G; Reilly, Robert F (2007). “What nephrologists need to know about gadolinium”. Nature Clinical Practice Nephrology 3 (12): 654–68. doi:10.1038/ncpneph0660. PMID 18033225. 
  9. ^ “Questions and Answers”. International Society for Magnetic Resonance in Medicine. Template:Cite webの呼び出しエラー：引数 accessdate は必須です。
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  11. ^ Marckmann, P.; Skov, L; Rossen, K; Dupont, A; Damholt, MB; Heaf, JG; Thomsen, HS (2006). “Nephrogenic Systemic Fibrosis: Suspected Causative Role of Gadodiamide Used for Contrast-Enhanced Magnetic Resonance Imaging”. Journal of the American Society of Nephrology 17 (9): 2359–62. doi:10.1681/ASN.2006060601. PMID 16885403. 
  12. ^ Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2007). “Nephrogenic fibrosing dermopathy associated with exposure to gadolinium-containing contrast agents--St. Louis, Missouri, 2002-2006”. MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report 56 (7): 137–41. PMID 17318112. 
  13. ^ Thomsen, H.S.; Morcos, S.K.; Dawson, P. (2006). “Is there a causal relation between the administration of gadolinium based contrast media and the development of nephrogenic systemic fibrosis (NSF)?”. Clinical Radiology 61 (11): 905–6. doi:10.1016/j.crad.2006.09.003. PMID 17018301. 
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  15. ^ “Gadolinium and NSF What is fact and what is theory?” (2008年). Template:Cite webの呼び出しエラー：引数 accessdate は必須です。
  16. ^ “Pharmaceuticals: Restrictions in Use and Availability”. World Health Organization. p. 14 (2010年). Template:Cite webの呼び出しエラー：引数 accessdate は必須です。
  17. ^ http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm455386.htm
  18. ^ “FDA warns that gadolinium-based contrast agents (GBCAs) are retained in the body; requires new class warnings”. United States Food and Drug Administration (2017年12月19日). Template:Cite webの呼び出しエラー：引数 accessdate は必須です。
  19. ^ Nakamura, Hiroshi; Ito, Naoki; Kotake, Fumio; Mizokami, Yuji; Matsuoka, Takeshi (2000). “Tumor-detecting capacity and clinical usefulness of SPIO-MRI in patients with hepatocellular carcinoma”. Journal of Gastroenterology 35 (11): 849–55. doi:10.1007/s005350070022. PMID 11085494. 
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外部リンク


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