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レベチラセタム
IUPAC命名法による物質名
臨床データ
販売名 Keppra
Drugs.com monograph
MedlinePlus a699059
胎児危険度分類
法的規制
投与経路 Oral, intravenous
薬物動態データ
生物学的利用能~100%
血漿タンパク結合<10%
代謝Enzymatic hydrolysis of acetamide group
半減期6 - 8 hr
排泄Urinary
識別
CAS番号
 102767-28-2 チェック
ATCコード N03AX14 (WHO)
PubChem CID: 5284583
DrugBank DB01202en:Template:drugbankcite
ChemSpider 4447633 チェック
UNII 44YRR34555 チェック
KEGG D00709 en:Template:keggcite
ChEBI CHEBI:6437en:Template:ebicite
ChEMBL CHEMBL1286en:Template:ebicite
化学的データ
化学式C8H14N2O2
分子量170.209 g/mol
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レベチラセタム（Levetiracetam、商品名：イーケプラ）は癲癇の部分発作に用いる抗癲癇薬である[1]。S-エナンチオマーであり、ラセミ体はエチラセタムと呼ばれる。

効能・効果

レベチラセタムは米国で1999年、欧州で2000年に癲癇部分発作、ミオクロニー発作、強直間代発作に対する併用療法に対して認可され[2][3]、後に全般発作（併用療法）や小児へと適応が拡大されている[4]。獣医学分野でも同様の用途に用いられる。

日本では1995年から臨床試験が実施され[5]:1、2010年7月に「他の抗癲癇薬で十分な効果が認められない癲癇患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）に対する抗癲癇薬との併用療法」について承認された[2]後、2013年5月には4歳以上の小児に対する使用が承認された[6]。又、2015年1月30日の薬食審医薬品第一部会で単剤療法での使用が認められる旨が報告された[7]。

レベチラセタムは他の精神神経症状（トゥレット障害、自閉症、双極性障害、不安障害、アルツハイマー型認知症）にも有効である可能性が有る[8][9]。然し重篤な副作用が発現する為、ベネフィット－リスク バランスを熟慮の上投与する必要が有るが、最善の投与法は未だ知られていない[8]。

ガバペンチンの様な抗痙攣薬と共に神経因性疼痛の治療に用いられる事が有る。本態性振戦への有用性は明らかではない[10]。

副作用

一般にレベチラセタムの忍容性は高い[11]。

添付文書に記載されている重大な副作用には、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群：SJS）、薬剤性過敏症症候群、重篤な血液障害（汎血球減少、無顆粒球症、白血球減少、好中球減少、血小板減少）、肝不全、肝炎、膵炎、攻撃性、自殺企図、横紋筋融解症が有る[12]。

その他3％以上発現する副作用として、浮動性めまい、頭痛、不眠症、傾眠、痙攣、抑鬱、複視、結膜炎、白血球数減少、好中球数減少、腹痛、便秘、下痢、胃腸炎、悪心、口内炎、嘔吐、齲歯、歯痛、肝機能異常、月経困難症、鼻咽頭炎、咽頭炎、咽喉頭疼痛、上気道の炎症、インフルエンザ、鼻炎、食欲不振、湿疹、発疹、座瘡、関節痛、背部痛、倦怠感、発熱、体重減少、体重増加が挙げられている。

自殺念慮：抗癲癇薬を服用している患者は自殺企図・実施率が上昇する。偽薬と比較して2倍（0.2％が0.4％に上昇）したとの報告が有る[5]:59。主に服用開始後1週間以内に発現し、投与を中止すると改善する。2005年の臨床試験で、ピリドキシン（ビタミンB6）を併用する事で精神神経系の副作用を低減出来る事が示された[13]。

傾眠：傾眠の発現率は、偽薬群：2.5％に対してレベチラセタム群：7.8％であった。自動車を運転したり機械を操作する際は、症状が無い事を確認する必要が有る。

重篤な皮膚障害：稀に、スティーブンス・ジョンソン症候群やToxic Epidermal Necrolysisが発現する事が有る。原因不明の発疹が現れたらこれらの症状を疑い服用を中止すべきである。発現率は1⁄3000程度である[14]。

血算値異常：或る研究では、レベチラセタムは偽薬に比べてヘマトクリット値とヘモグロビン値を減少させたが、自覚症状を示した患者は無く、試験は継続された。

2008年にNeuropsychiatric Disease and Treatment誌に発表されたメタアナリシス[11]では、2000年に実施された3つの臨床試験を挙げ、副作用の種類を調査した。769名の患者を調査した結果[15][16][17]は、

  • 脱力感（15％）
  • 傾眠（15％）
  • 頭痛（14％）
  • 感染症（13％）
  • 眩暈（9％）
  • 抑鬱（4％）

であった。

過量投与

臨床試験で投与された最大量は6,000mg/日であり、添付文書に記載されている上限の2倍である。同試験では、眠気以外の副作用は報告されなかった。市販直後には、傾眠、易刺激性、攻撃性、意識低下、呼吸抑制、昏睡が発現した症例が報告されている。

禁忌

一般的な記載「本剤の成分又はピロリドン誘導体に対し過敏症の既往歴の有る患者」以外の禁忌は無い[12]。

注意を要する患者

妊婦：米国では胎児危険度分類はカテゴリーCである。ヒトで妊婦への臨床試験は実施されていない。雌の妊娠ラットにヒトの最高用量相当を投与した結果、骨格変異及び軽度の骨格異常の増加、成長遅延、児の死亡率増加が認められている[12]。

Neurology誌に掲載された研究に拠ると、671名の妊婦を後向き調査した結果、レベチラセタム単剤投与の場合は先天性大奇形[注 1]を有意には増加させない事が明らかとなった。然し、患者の多くは他剤を併用しており、バルプロン酸やカルバマゼピンを併用していた患者では大奇形の発現率は上昇していた。この論文は妊娠中に薬剤治療が必要な場合にはレベチラセタム単剤療法を採用すべきと結論づけている[19]。

高齢者：レベチラセタムは殆どが腎臓から排泄される[12]が、高齢者では一般に腎機能が低下している。若年者と高齢者を比較した臨床試験が幾つか実施され、その内Epilepsy Researchに掲載された試験は、中枢神経系に障害を有する高齢者にレベチラセタムを投与しても若年者と比べて有害事象が増加しない事を示した[20]。

作用機序

レベチラセタムの作用機序の詳細は不明であるが、シナプス小胞糖蛋白SV2A（英語版）に結合し[21]、神経調節作用を持つ神経伝達物質の放出を抑制する事が判っている[22]。これはシナプス間の刺激伝導を抑えると思われる。

注

  1. ^ 医学的・美容上問題となる重度の奇形[18]

参考資料

  1. ^ Abou-Khalil B (June 2008). “Levetiracetam in the treatment of epilepsy”. Neuropsychiatr Dis Treat 4 (3): 507–23. doi:10.2147/NDT.S2937. PMC 2526377. PMID 18830435. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2526377/. 
  2. ^ a b “新規抗てんかん薬　「イーケプラ®錠」日本での製造販売承認取得のお知らせ”. 大塚製薬 (2010年7月23日). 2015年2月3日閲覧。
  3. ^ BNF 59. BMA & RPSGB. (2010) 
  4. ^ “Keppra® (Epilepsy)”. UCB. 2015年2月3日閲覧。
  5. ^ a b “イーケプラ錠250mg／イーケプラ錠500mg インタビューフォーム” (2015年1月). 2015年2月3日閲覧。
  6. ^ “抗てんかん薬「イーケプラ®錠」小児てんかん（部分発作）の承認取得”. 大塚製薬 (2013年5月31日). 2015年2月3日閲覧。
  7. ^ “薬食審・第一部会　武田の週１回DPP-4阻害薬ザファテック錠を審議、承認了承”. ミクス (2015年2月2日). 2015年2月3日閲覧。
  8. ^ a b Farooq MU, Bhatt A, Majid A, Gupta R, Khasnis A, Kassab MY (2009). “Levetiracetam for managing neurologic and psychiatric disorders”. Am J Health Syst Pharm 66 (6): 541–61. doi:10.2146/ajhp070607. PMID 19265183. 
  9. ^ Sanchez, Pascal; Zhu, Verret, Vossel, Orr, Cirrito, Devidze, Ho, Yu, Palop, Mucke (August 6, 2012). “Levetiracetam suppresses neuronal network dysfunction and reverses synaptic and cognitive deficits in an Alzheimer's disease model”. PNAS 109 (42): E2895–903. doi:10.1073/pnas.1121081109. PMC 3479491. PMID 22869752. http://www.pnas.org/content/early/2012/08/03/1121081109.short. 
  10. ^ Zesiewicz, TA; Elble, RJ; Louis, ED; Gronseth, GS; Ondo, WG; Dewey RB, Jr; Okun, MS; Sullivan, KL; Weiner, WJ (Nov 8, 2011). “Evidence-based guideline update: treatment of essential tremor: report of the Quality Standards subcommittee of the American Academy of Neurology.”. Neurology 77 (19): 1752–5. doi:10.1212/WNL.0b013e318236f0fd. PMC 3208950. PMID 22013182. http://www.neurology.org/content/early/2011/10/18/WNL.0b013e318236f0fd.abstract. 
  11. ^ a b Gambardella A, Labate A, Colosimo E, Ambrosio R, Quattrone A (February 2008). “Monotherapy for partial epilepsy: focus on levetiracetam”. Neuropsychiatr Dis Treat 4 (1): 33–8. doi:10.2147/NDT.S1655. PMC 2515905. PMID 18728811. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2515905/. 
  12. ^ a b c d “イーケプラ錠250mg／イーケプラ錠500mg 添付文書 date=2015-01”. 2015年2月3日閲覧。
  13. ^ “Clinical Epilepsy: Pediatrics”. Epilepsia 46 (s8): 142–67. (2005). doi:10.1111/j.1528-1167.2005.460801_16.x. http://www3.interscience.wiley.com/journal/118734483/abstract. 
  14. ^ Griebel ML. Acute management of hypersensitivity reactions and seizures. Epilepsia. 1998;39(7):S17–S21
  15. ^ Ben-Menachem E, Falter U. Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000 mg/d in patients with refractory partial seizures: a multicenter, double-blind, responder-selected study evaluating monotherapy. Epilepsia. 2000;41:1276–83.
  16. ^ Cereghino JJ, Biton V, Abou-Khalil B, et al. Levetiracetam for partial seizures: results of a double-blind, randomized clinical trial. Neurology. 2000;55:236–42.
  17. ^ Shorvon SD, Lowenthal A, Janz D, et al. Multicenter double-blind, randomized, placebo-controlled trial of levetiracetam as add-on therapy in patients with refractory partial seizures. Epilepsia. 2000;41:1179–86.
  18. ^ “胎児奇形 fatal anomaly” (2004年5月). 2015年2月3日閲覧。
  19. ^ Mawhinney E, Craig J, Morrow J,et al. Levetiracetam in pregnancy results from the UK and Ireland epilepsy and pregnancy registers. Neurology 2013;80:400–405.
  20. ^ Cramer, J.A., Leppik, I.E., De Rue, K., Edrich, P., Krämer, G. Tolerability of levetiracetam in elderly patients with CNS disorders (2003) Epilepsy Research, 56 (2-3), pp. 135-145.
  21. ^ Lynch BA, Lambeng N, Nocka K, et al. (June 2004). “The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam”. Proc Natl Acad Sci USA. 101 (26): 9861–6. doi:10.1073/pnas.0308208101. PMC 470764. PMID 15210974. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC470764/. 
  22. ^ Rogawski, MA (June 2006). “Diverse mechanisms of antiepileptic drugs in the development pipeline”. Epilepsy Research 69 (3): 273–94. doi:10.1016/j.eplepsyres.2006.02.004. PMC 1562526. PMID 16621450. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1562526/. 

外部リンク

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