コンテンツにスキップ

コリプレッサー

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』
補助抑制因子から転送)

分子生物学においてコリプレッサー: corepressor)は、遺伝子発現を抑制する分子である[1]原核生物ではコリプレッサーは低分子であるが、真核生物ではコリプレッサーはタンパク質である。コリプレッサーはDNAに直接結合しないが、リプレッサーに結合することで間接的に遺伝子発現を調節する。

コリプレッサーは、リプレッサー転写因子に結合して活性化することで、遺伝子の発現をダウンレギュレーション(抑制)する。リプレッサーは遺伝子のオペレーター配列(転写因子が結合して遺伝子発現を調節するDNA配列)に結合し、遺伝子の転写を遮断する。

調節エレメント上のコリプレッサー-転写因子複合体

機能

[編集]

原核生物

[編集]

原核生物では、コリプレッサーという語はリプレッサータンパク質を活性化するリガンドに対して用いられる。例えば、大腸菌Escherichia coliトリプトファンリプレッサー英語版(TrpR)は、コリプレッサーであるトリプトファンが結合した時にのみDNAに結合し、trpオペロン英語版の転写を抑制することができる。トリプトファンが結合していないTrpRはアポリプレッサーと呼ばれ、遺伝子の転写を抑制する活性はない[2]trpオペロンはトリプトファンの合成を担う酵素をコードしている。そのため、TrpRはトリプトファンの生合成を調節するネガティブフィードバック機構を構成する。すなわち、トリプトファンは自身の生合成のコリプレッサーとして作用する[3]

真核生物

[編集]

真核生物では、コリプレッサーは転写因子に結合するタンパク質である[4]。コリプレッサーが存在せずコアクチベーターが存在する場合に、転写因子は遺伝子の発現をアップレギュレーションする。コアクチベーターとコリプレッサーは転写因子上の同一の結合部位をめぐって競合する。コリプレッサーが転写因子-DNA複合体に結合した際に転写開始を抑制する他の機構として、ヒストンリジン残基からアセチル基を除去するヒストンデアセチラーゼのリクルートがある。その結果ヒストンの正電荷が増加し、正に帯電したヒストンと負に帯電したDNAとの間の静電的相互作用が強化され、転写のためのDNAへのアクセス性が低下する[5][6]

ヒトでは数十種類から数百種類のコリプレッサーが知られており、コレプレッサーとしての特徴付けの信頼度によって数には開きがある[7]

コリプレッサーの例

[編集]

NCoR

[編集]

NCoR英語版(nuclear receptor co-repressor)は、核内受容体のDドメインとEドメインに直接結合し、その転写活性を抑制する[8][9][10]。クラスIヒストンデアセチラーゼはNCoRによってSIN3を介してリクルートされ、クラスIIヒストンデアセチラーゼはNCoRに直接結合する[8][10][11]

SMRT

[編集]

SMRT英語版(silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor)/NCoR2は、MAPKKKCK2によるリン酸化によってそれぞれ負と正に制御される[8]。SMRTには2つの主要な機構が存在し、1つはNCoRと同様に、SIN3を介してクラスIヒストンデアセチラーゼをリクルートし、そしてクラスIIヒストンデアセチラーゼを直接結合するものである[8]。もう1つの機構としては、基本転写装置の構成要素(TFIIB英語版など)に結合して隔離を行う[8][10]

生物学的過程における役割

[編集]

コリプレッサーは活性化状態や不活性状態となることで転写を調節することが知られている[12][13]

NCoRとSMRTはリガンドの結合によって活性化され、転写を調節するコリプレッサー複合体として機能する[12][13][14][15] 。NCoRのノックアウトは胚性致死となることから、赤血球、胸腺、神経系の発生における重要性が示唆されている[15][16]

特定のコリプレッサーの変異は、シグナルの調節異常を引き起こす[13]。SMRTは心筋の発生に寄与しており、複合体のノックアウトは筋肉の発達不全や異常な発生を引き起こす[13]

NCoRは炎症マクロファージの活性化などの過程で重要なチェックポイントとして機能していることが判明している[15]

エネルギー恒常性のための代謝調節におけるコリプレッサーRIP140英語版の役割が示唆されている[14]

臨床的意義

[編集]

疾患

[編集]

コリプレッサーは広範囲の遺伝子発現に関与して調節を行うため、コリプレッサー活性の異常が疾患を引き起こすことは驚きではない[17]

急性骨髄性白血病(AML)は、骨髄細胞の無制御な成長によって特徴づけられる、致死性の高い血液のがんである[18]。AMLの患者では2つの相同なコリプレッサー遺伝子、BCOR英語版BCORL1が高頻度で変異している[19][20]。BCORは複数の転写因子とともに機能し、胚発生において不可欠な調節機能を果たすことが知られている[18][19]。臨床での研究の結果、BCORの体細胞変異はAML患者全体の約4%、AMLの原因となる既知の変異を持たない患者の約17%でみられた[18][19]。同様に、BCORL1も細胞過程を調節するコリプレッサーであり[21]、調査されたAML患者の約6%で変異がみられた[18][20]。これらの研究はコリプレッサーの変異とAMLとの間に強い関係があることを示しており、さらなる研究によってAMLや他の疾患の治療標的となる可能性がある。

治療の可能性

[編集]

コレプレッサーは、広範囲の疾患を標的とした治療に多くの可能性を提示している[22]

BCL6のアップレギュレーションは、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)[23][24][25][26]大腸がん[27][28]肺がん[29][30]などで観察される。BCOR、SMRT、NCoRなどのコリプレッサーは、BCL6と相互作用して転写を抑制する[23][24]。BCL6とコリプレッサーの相互作用を標的とした合成ペプチドなどの低分子化合物[23][24]や、その他のタンパク質間相互作用阻害剤[26]は、がん細胞を効果的に死滅させることが示されている。

活性化されたLXR英語版はコリプレッサーと複合体を形成して関節リウマチ炎症反応を抑制するため、GW3965などのLXRアゴニストが治療戦略として期待されている[31][32]ウルソデオキシコール酸(UDCA)は、コリプレッサーSMILE(small heterodimer partner interacting leucine zipper protein)をアップレギュレーションすることで、炎症性サイトカインIL-17の発現を阻害し、Th17細胞を抑制する。これらはどちらも関節リウマチに関与している[33][34]。この効果はヒトでは用量依存的であり、UCDAは関節リウマチ治療の新たな有望な薬剤であると考えられる[33]

出典

[編集]
  1. ^ Privalsky, Martin L., ed (2001) (英語). Transcriptional Corepressors: Mediators of Eukaryotic Gene Repression. Current Topics in Microbiology and Immunology. 254. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. doi:10.1007/978-3-662-10595-5. ISBN 978-3-642-08709-7. http://link.springer.com/10.1007/978-3-662-10595-5 
  2. ^ “NMR studies of the Escherichia coli Trp repressor.trpRs operator complex”. Eur. J. Biochem. 242 (3): 567–75. (December 1996). doi:10.1111/j.1432-1033.1996.0567r.x. PMID 9022683. 
  3. ^ Microbiology: An Evolving Science (Second ed.). New York: W. W. Norton & Company. (2010). ISBN 978-0-393-93447-2 
  4. ^ Jenster G (August 1998). “Coactivators and corepressors as mediators of nuclear receptor function: an update”. Mol. Cell. Endocrinol. 143 (1–2): 1–7. doi:10.1016/S0303-7207(98)00145-2. PMID 9806345. 
  5. ^ Lazar MA (2003). “Nuclear receptor corepressors”. Nucl Recept Signal 1: e001. doi:10.1621/nrs.01001. PMC 1402229. PMID 16604174. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1402229/. 
  6. ^ “Corepressors: custom tailoring and alterations while you wait”. Nucl Recept Signal 3 (Oct 21): e003. (2005). doi:10.1621/nrs.03003. PMC 1402215. PMID 16604171. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1402215/. 
  7. ^ “TcoF-DB: dragon database for human transcription co-factors and transcription factor interacting proteins”. Nucleic Acids Res. 39 (Database issue): D106–10. (January 2011). doi:10.1093/nar/gkq945. PMC 3013796. PMID 20965969. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3013796/. 
  8. ^ a b c d e Bolander, Franklyn F. (2004), “Hormonally Regulated Transcription Factors” (英語), Molecular Endocrinology (Elsevier): pp. 387–443, doi:10.1016/b978-012111232-5/50013-0, ISBN 978-0-12-111232-5, https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/B9780121112325500130 2020年10月25日閲覧。 
  9. ^ Chinnadurai, G (February 2002). “CtBP, an Unconventional Transcriptional Corepressor in Development and Oncogenesis” (英語). Molecular Cell 9 (2): 213–224. doi:10.1016/S1097-2765(02)00443-4. PMID 11864595. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1097276502004434. 
  10. ^ a b c Kammer, Gary M. (2004), “Estrogen, Signal Transduction, and Systemic Lupus Erythematosus: Molecular Mechanisms” (英語), Principles of Gender-Specific Medicine (Elsevier): pp. 1082–1092, doi:10.1016/b978-012440905-7/50375-3, ISBN 978-0-12-440905-7, https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/B9780124409057503753 2020年10月25日閲覧。 
  11. ^ Kadamb, Rama; Mittal, Shilpi; Bansal, Nidhi; Batra, Harish; Saluja, Daman (August 2013). “Sin3: Insight into its transcription regulatory functions” (英語). European Journal of Cell Biology 92 (8–9): 237–246. doi:10.1016/j.ejcb.2013.09.001. PMID 24189169. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0171933513000575. 
  12. ^ a b Rosenfeld, M. G. (2006-06-01). “Sensors and signals: a coactivator/corepressor/epigenetic code for integrating signal-dependent programs of transcriptional response” (英語). Genes & Development 20 (11): 1405–1428. doi:10.1101/gad.1424806. ISSN 0890-9369. PMID 16751179. http://www.genesdev.org/cgi/doi/10.1101/gad.1424806. 
  13. ^ a b c d Battaglia, Sebastiano; Maguire, Orla; Campbell, Moray J. (2010). “Transcription factor co-repressors in cancer biology: roles and targeting” (英語). International Journal of Cancer 126 (11): 2511–9. doi:10.1002/ijc.25181. PMC 2847647. PMID 20091860. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2847647/. 
  14. ^ a b Christian, Mark; White, Roger; Parker, Malcolm G. (August 2006). “Metabolic regulation by the nuclear receptor corepressor RIP140” (英語). Trends in Endocrinology & Metabolism 17 (6): 243–250. doi:10.1016/j.tem.2006.06.008. PMID 16815031. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1043276006001056. 
  15. ^ a b c Ogawa, S.; Lozach, J.; Jepsen, K.; Sawka-Verhelle, D.; Perissi, V.; Sasik, R.; Rose, D. W.; Johnson, R. S. et al. (2004-10-05). “A nuclear receptor corepressor transcriptional checkpoint controlling activator protein 1-dependent gene networks required for macrophage activation” (英語). Proceedings of the National Academy of Sciences 101 (40): 14461–14466. Bibcode2004PNAS..10114461O. doi:10.1073/pnas.0405786101. ISSN 0027-8424. PMC 521940. PMID 15452344. http://www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0405786101. 
  16. ^ Jepsen, Kristen; Hermanson, Ola; Onami, Thandi M; Gleiberman, Anatoli S; Lunyak, Victoria; McEvilly, Robert J; Kurokawa, Riki; Kumar, Vivek et al. (September 2000). “Combinatorial Roles of the Nuclear Receptor Corepressor in Transcription and Development” (英語). Cell 102 (6): 753–763. doi:10.1016/S0092-8674(00)00064-7. PMID 11030619. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867400000647. 
  17. ^ Privalsky, Martin L. (March 2004). “The Role of Corepressors in Transcriptional Regulation by Nuclear Hormone Receptors”. Annual Review of Physiology 66 (1): 315–360. doi:10.1146/annurev.physiol.66.032802.155556. ISSN 0066-4278. PMID 14977406. https://doi.org/10.1146/annurev.physiol.66.032802.155556. 
  18. ^ a b c d Tiacci, E.; Grossmann, V.; Martelli, M. P.; Kohlmann, A.; Haferlach, T.; Falini, B. (2011-12-30). “The corepressors BCOR and BCORL1: two novel players in acute myeloid leukemia”. Haematologica 97 (1): 3–5. doi:10.3324/haematol.2011.057901. ISSN 0390-6078. PMC 3248923. PMID 22210327. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3248923/. 
  19. ^ a b c Grossmann, Vera; Tiacci, Enrico; Holmes, Antony B.; Kohlmann, Alexander; Martelli, Maria Paola; Kern, Wolfgang; Spanhol-Rosseto, Ariele; Klein, Hans-Ulrich et al. (2011-12-01). “Whole-exome sequencing identifies somatic mutations of BCOR in acute myeloid leukemia with normal karyotype”. Blood 118 (23): 6153–6163. doi:10.1182/blood-2011-07-365320. ISSN 0006-4971. PMID 22012066. https://doi.org/10.1182/blood-2011-07-365320. 
  20. ^ a b Li, Meng; Collins, Roxane; Jiao, Yuchen; Ouillette, Peter; Bixby, Dale; Erba, Harry; Vogelstein, Bert; Kinzler, Kenneth W. et al. (2011-11-24). “Somatic mutations in the transcriptional corepressor gene BCORL1 in adult acute myelogenous leukemia”. Blood 118 (22): 5914–5917. doi:10.1182/blood-2011-05-356204. ISSN 0006-4971. PMC 3228503. PMID 21989985. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3228503/. 
  21. ^ Pagan, Julia K.; Arnold, Jeremy; Hanchard, Kim J.; Kumar, Raman; Bruno, Tiziana; Jones, Mathew J. K.; Richard, Derek J.; Forrest, Alistair et al. (2007-03-22). “A Novel Corepressor, BCoR-L1, Represses Transcription through an Interaction with CtBP”. Journal of Biological Chemistry 282 (20): 15248–15257. doi:10.1074/jbc.m700246200. ISSN 0021-9258. PMID 17379597. 
  22. ^ Vaiopoulos, Aristeidis G.; Kostakis, Ioannis D.; Athanasoula, Kalliopi Ch.; Papavassiliou, Athanasios G. (June 2012). “Targeting transcription factor corepressors in tumor cells” (英語). Cellular and Molecular Life Sciences 69 (11): 1745–1753. doi:10.1007/s00018-012-0986-5. ISSN 1420-682X. PMID 22527719. http://link.springer.com/10.1007/s00018-012-0986-5. 
  23. ^ a b c Cerchietti, Leandro C.; Ghetu, Alexandru F.; Zhu, Xiao; Da Silva, Gustavo F.; Zhong, Shijun; Matthews, Marilyn; Bunting, Karen L.; Polo, Jose M. et al. (April 2010). “A Small-Molecule Inhibitor of BCL6 Kills DLBCL Cells In Vitro and In Vivo” (英語). Cancer Cell 17 (4): 400–411. doi:10.1016/j.ccr.2009.12.050. PMC 2858395. PMID 20385364. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2858395/. 
  24. ^ a b c Cerchietti, Leandro C.; Yang, Shao Ning; Shaknovich, Rita; Hatzi, Katerina; Polo, Jose M.; Chadburn, Amy; Dowdy, Steven F.; Melnick, Ari (2009-04-09). “A peptomimetic inhibitor of BCL6 with potent antilymphoma effects in vitro and in vivo” (英語). Blood 113 (15): 3397–3405. doi:10.1182/blood-2008-07-168773. ISSN 0006-4971. PMC 2668844. PMID 18927431. https://ashpublications.org/blood/article/113/15/3397/24984/A-peptomimetic-inhibitor-of-BCL6-with-potent. 
  25. ^ Parekh, Samir; Privé, Gilbert; Melnick, Ari (January 2008). “Therapeutic targeting of the BCL6 oncogene for diffuse large B-cell lymphomas” (英語). Leukemia & Lymphoma 49 (5): 874–882. doi:10.1080/10428190801895345. ISSN 1042-8194. PMC 2748726. PMID 18452090. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2748726/. 
  26. ^ a b Yasui, Takeshi; Yamamoto, Takeshi; Sakai, Nozomu; Asano, Kouhei; Takai, Takafumi; Yoshitomi, Yayoi; Davis, Melinda; Takagi, Terufumi et al. (September 2017). “Discovery of a novel B-cell lymphoma 6 (BCL6)–corepressor interaction inhibitor by utilizing structure-based drug design” (英語). Bioorganic & Medicinal Chemistry 25 (17): 4876–4886. doi:10.1016/j.bmc.2017.07.037. PMID 28760529. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0968089617312038. 
  27. ^ Sena, Paola; Mariani, Francesco; Benincasa, Marta; De Leon, Maurizio Ponz; Di Gregorio, Carmela; Mancini, Stefano; Cavani, Francesco; Smargiassi, Alberto et al. (January 2014). “Morphological and quantitative analysis of BCL6 expression in human colorectal carcinogenesis” (英語). Oncology Reports 31 (1): 103–110. doi:10.3892/or.2013.2846. ISSN 1021-335X. PMID 24220798. https://www.spandidos-publications.com/10.3892/or.2013.2846. 
  28. ^ Sun, Naihui; Zhang, Liang; Zhang, Chongguang; Yuan, Yuan (December 2020). “miR-144-3p inhibits cell proliferation of colorectal cancer cells by targeting BCL6 via inhibition of Wnt/β-catenin signaling” (英語). Cellular & Molecular Biology Letters 25 (1): 19. doi:10.1186/s11658-020-00210-3. ISSN 1425-8153. PMC 7079415. PMID 32206063. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7079415/. 
  29. ^ Deb, Dhruba; Rajaram, Satwik; Larsen, Jill E.; Dospoy, Patrick D.; Marullo, Rossella; Li, Long Shan; Avila, Kimberley; Xue, Fengtian et al. (2017-06-01). “Combination Therapy Targeting BCL6 and Phospho-STAT3 Defeats Intratumor Heterogeneity in a Subset of Non–Small Cell Lung Cancers” (英語). Cancer Research 77 (11): 3070–3081. doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-3052. ISSN 0008-5472. PMC 5489259. PMID 28377453. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5489259/. 
  30. ^ Sun, Chengcao; Li, Shujun; Yang, Cuili; Xi, Yongyong; Wang, Liang; Zhang, Feng; Li, Dejia (February 2016). “MicroRNA-187-3p mitigates non-small cell lung cancer (NSCLC) development through down-regulation of BCL6” (英語). Biochemical and Biophysical Research Communications 471 (1): 82–88. doi:10.1016/j.bbrc.2016.01.175. PMID 26845350. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006291X16301759. 
  31. ^ Venteclef, N.; Jakobsson, T.; Ehrlund, A.; Damdimopoulos, A.; Mikkonen, L.; Ellis, E.; Nilsson, L.-M.; Parini, P. et al. (2010-02-15). “GPS2-dependent corepressor/SUMO pathways govern anti-inflammatory actions of LRH-1 and LXR in the hepatic acute phase response” (英語). Genes & Development 24 (4): 381–395. doi:10.1101/gad.545110. ISSN 0890-9369. PMC 2816737. PMID 20159957. http://genesdev.cshlp.org/cgi/doi/10.1101/gad.545110. 
  32. ^ Yoon, Chong-Hyeon; Kwon, Yong-Jin; Lee, Sang-Won; Park, Yong-Beom; Lee, Soo-Kon; Park, Min-Chan (January 2013). “Activation of Liver X Receptors Suppresses Inflammatory Gene Expressions and Transcriptional Corepressor Clearance in Rheumatoid Arthritis Fibroblast Like Synoviocytes” (英語). Journal of Clinical Immunology 33 (1): 190–199. doi:10.1007/s10875-012-9799-4. ISSN 0271-9142. PMID 22990668. http://link.springer.com/10.1007/s10875-012-9799-4. 
  33. ^ a b Lee, Eun-Jung; Kwon, Jeong-Eun; Park, Min-Jung; Jung, Kyung-Ah; Kim, Da-Som; Kim, Eun-Kyung; Lee, Seung Hoon; Choi, Jong Young et al. (August 2017). “Ursodeoxycholic acid attenuates experimental autoimmune arthritis by targeting Th17 and inducing pAMPK and transcriptional corepressor SMILE” (英語). Immunology Letters 188: 1–8. doi:10.1016/j.imlet.2017.05.011. PMID 28539269. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0165247816302401. 
  34. ^ Sarkar, Sujata; Fox, David A. (May 2010). “Targeting IL-17 and Th17 Cells in Rheumatoid Arthritis” (英語). Rheumatic Disease Clinics of North America 36 (2): 345–366. doi:10.1016/j.rdc.2010.02.006. PMID 20510238. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0889857X10000189. 

関連項目

[編集]

外部リンク

[編集]