LRRK2

LRRK2
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	2ZEJ, 3D6T
識別子
記号	LRRK2, AURA17, DARDARIN, PARK8, RIPK7, ROCO2, leucine-rich repeat kinase 2, leucine rich repeat kinase 2
外部ID	OMIM: 609007 MGI: 1913975 HomoloGene: 18982 GeneCards: LRRK2
EC番号	2.7.11.1
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	12番染色体 (ヒト)
終点	40,369,285 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	15番染色体 (マウス)
終点	91,700,323 bp
RNA発現パターン
	; ;
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• protein homodimerization activity; • signaling receptor complex adaptor activity; • clathrin binding; • co-receptor binding; • トランスフェラーゼ活性; • GTPase activator activity; • protein kinase activity; • protein kinase A binding; • peroxidase inhibitor activity; • SNARE binding; • ヌクレオチド結合; • identical protein binding; • GTPase activity; • syntaxin-1 binding; • protein serine/threonine kinase activity; • tubulin binding; • transmembrane transporter binding; • microtubule binding; • MAP kinase kinase activity; • GTP binding; • ATP binding; • GTP-dependent protein kinase activity; • beta-catenin destruction complex binding; • 血漿タンパク結合; • キナーゼ活性; • actin binding; • magnesium ion binding;
細胞の構成要素	• cytoplasmic vesicle; • エンドソーム; • エキソソーム; • Wnt signalosome; • neuronal cell body; • trans-Golgi network; • ミトコンドリア膜; • シナプス; • 細胞質; • ミトコンドリア外膜; • synaptic vesicle membrane; • 細胞体; • 小胞体; • 細胞膜; • 微絨毛; • ミトコンドリアマトリックス; • dendrite cytoplasm; • 成長円錐; • cell projection; • 樹状突起; • リソソーム; • neuron projection; • Golgi-associated vesicle; • ミトコンドリア; • ミトコンドリア内膜; • autolysosome; • 終末ボタン; • 細胞内; • 膜; • 脂質ラフト; • 神経繊維; • amphisome; • multivesicular body, internal vesicle; • シナプス小胞; • 封入体; • 細胞結合; • cytoplasmic side of mitochondrial outer membrane; • 細胞質基質; • ゴルジ体; • postsynapse; • 細胞外空間; • 細胞核; • intracellular membrane-bounded organelle; • caveola neck; • endoplasmic reticulum exit site; • glutamatergic synapse; • presynaptic cytosol; • リボ核タンパク質;
生物学的プロセス	• lysosome organization; • 酸化ストレスへの反応; • cellular response to dopamine; • regulation of autophagy; • positive regulation of autophagy; • positive regulation of dopamine receptor signaling pathway; • regulation of neuroblast proliferation; • intracellular distribution of mitochondria; • negative regulation of protein processing; • negative regulation of protein processing involved in protein targeting to mitochondrion; • protein localization to mitochondrion; • positive regulation of canonical Wnt signaling pathway; • オートファジー; • neuromuscular junction development; • リン酸化; • positive regulation of protein binding; • regulation of branching morphogenesis of a nerve; • mitochondrion localization; • positive regulation of protein autoubiquitination; • regulation of synaptic vesicle transport; • positive regulation of protein phosphorylation; • regulation of kidney size; • regulation of synaptic vesicle exocytosis; • positive regulation of MAP kinase activity; • peptidyl-threonine phosphorylation; • MAPK cascade; • Wnt signalosome assembly; • タンパク質リン酸化; • regulation of synaptic transmission, glutamatergic; • 興奮性シナプス後電位; • negative regulation of hydrogen peroxide-induced cell death; • regulation of dopamine receptor signaling pathway; • 膜電位の制御; • 自己リン酸化; • regulation of mitochondrial fission; • regulation of neuron maturation; • reactive oxygen species metabolic process; • positive regulation of programmed cell death; • regulation of neuron death; • regulation of mitochondrial depolarization; • cellular response to oxidative stress; • negative regulation of late endosome to lysosome transport; • intracellular signal transduction; • regulation of lysosomal lumen pH; • negative regulation of GTPase activity; • locomotory exploration behavior; • Golgi organization; • canonical Wnt signaling pathway; • neuron projection morphogenesis; • positive regulation of protein ubiquitination; • regulation of canonical Wnt signaling pathway; • exploration behavior; • cellular response to organic cyclic compound; • tangential migration from the subventricular zone to the olfactory bulb; • regulation of protein kinase A signaling; • calcium-mediated signaling; • negative regulation of thioredoxin peroxidase activity by peptidyl-threonine phosphorylation; • negative regulation of endoplasmic reticulum stress-induced intrinsic apoptotic signaling pathway; • positive regulation of proteasomal ubiquitin-dependent protein catabolic process; • negative regulation of neuron death; • negative regulation of protein targeting to mitochondrion; • peptidyl-serine phosphorylation; • determination of adult lifespan; • negative regulation of excitatory postsynaptic potential; • negative regulation of protein phosphorylation; • neuron death; • GTP metabolic process; • negative regulation of autophagosome assembly; • olfactory bulb development; • cellular response to starvation; • regulation of dendritic spine morphogenesis; • 細胞分化; • エンドサイトーシス; • negative regulation of protein binding; • mitochondrion organization; • cellular response to manganese ion; • negative regulation of macroautophagy; • 運動の調節; • positive regulation of GTPase activity; • regulation of retrograde transport, endosome to Golgi; • regulation of CAMKK-AMPK signaling cascade; • positive regulation of histone deacetylase activity; • endoplasmic reticulum organization; • 精子形成; • 遺伝子発現調節; • negative regulation of neuron projection development; • striatum development; • タンパク質安定性の制御; • positive regulation of nitric-oxide synthase biosynthetic process; • regulation of ER to Golgi vesicle-mediated transport; • protein localization to endoplasmic reticulum exit site; • neuron projection arborization; • regulation of synaptic vesicle endocytosis; • positive regulation of synaptic vesicle endocytosis; • positive regulation of microglial cell activation; • protein import into nucleus;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	120892
	66725
	ENSG00000188906
	ENSMUSG00000036273
	Q5S007,H7C3B6
	Q5S006
	NM_198578
	NM_025730
	NP_940980
	NP_080006
	ウィキデータ
閲覧/編集ヒト	閲覧/編集マウス

LRRK2（leucine-rich repeat kinase 2）は、Dardarin（バスク語で「震え」を意味する"dardara"に由来する）やPARK8（初期にパーキンソン病との関係が明らかにされたことに由来する）の名称でも知られるプロテインキナーゼであり、ヒトではLRRK2遺伝子によってコードされる^[5]。LRRK2はロイシンリッチリピートキナーゼファミリーのメンバーである。LRRK2遺伝子の変異はパーキンソン病やクローン病のリスクの増加と関係している^[5]^[6]。

機能[編集]

LRRK2は、アルマジロリピート（ARM）領域、アンキリンリピート（英語版）（ANK）領域、ロイシンリッチリピート（LRR）ドメイン、キナーゼドメイン、GTPアーゼ（ROC）ドメイン、COR（C-terminal of ROC）ドメイン、WD40ドメインを持つ^[7]。このタンパク質は主に細胞質に存在するが、ミトコンドリア外膜とも結合している。

LRRK2はパーキン（英語版）のC末端のR2 RINGフィンガードメイン（英語版）と相互作用し、パーキンはLRRK2のCORドメインと相互作用する。神経芽腫細胞やマウス皮質神経細胞において、LRRK2変異体の発現はアポトーシスによる細胞死を誘導する^[8]。

常染色体優性型パーキンソン病への関与が示唆されている変異型LRRK2の発現は、in vivoと培養神経細胞の双方で神経突起の長さや分枝の減少を引き起こす^[9]。この効果はマクロオートファジーの変化がその一因となっており^[10]^[11]^[12]^[13]^[14]、プロテインキナーゼAによるオートファジータンパク質LC3（英語版）の調節によって阻害される^[15]。G2019SやR1441C変異はシナプス後のカルシウムバランスの異常を引き起こし、マイトファジーによって樹状突起からミトコンドリアの過剰な除去をもたらす^[16]。LRRK2はシャペロン介在性オートファジー（chaperone-mediated autophagy）の基質でもある^[17]。

臨床的意義[編集]

LRRK2遺伝子の変異はパーキンソン病8型（PARK8）と関係している^[18]。

G2019S変異ではキナーゼ活性の亢進がみられ、この変異は白人の家族性パーキンソン病の原因として比較的広くみられる^[19]。この変異は孤発性パーキンソン病を引き起こしている可能性もある。変異が生じるグリシン残基は全ての生物種のキナーゼドメインで保存されている。

G2019S変異は、LRRK2遺伝子の変異としてパーキンソン病の原因となることが実証されている少数の例の1つである。G2019S変異は西洋諸国で最も一般的な変異であり、北アメリカの白人のパーキンソン病の全ての症例の約2％を占める。またこの変異は特定の集団に高頻度でみられ、アシュケナジムのパーキンソン病患者の約20%、北アフリカのベルベル人に祖先を持つパーキンソン病患者の約40%に見つかる^[20]^[21]。

ゲノムワイド関連解析によってLRRK2はパーキンソン病だけでなくクローン病とも関係していることが示されており、この2つの疾患が共通した経路を持つことが示唆されている^[22]^[23]。

出典[編集]

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外部リンク[編集]

GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on LRRK2-Related Parkinson Disease
LRRK2 protein, human - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000188906 - Ensembl, May 2017

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機能[編集]

臨床的意義[編集]

出典[編集]

関連文献[編集]

外部リンク[編集]