ベロ毒素

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ベロ毒素(ベロどくそ、verotoxin)とは、腸管出血性大腸菌EHEC, enterohaemorrhagic E. coli)が産生し、菌体外に分泌する毒素タンパク質外毒素)である。一部の赤痢菌(志賀赤痢菌、S. dysenteria 1)が産生する志賀毒素(しがどくそ、シガトキシン)と同一のものであり、志賀様毒素(しがようどくそ、shiga-like toxin)とも呼ばれる。真核細胞リボソームに作用して、タンパク質合成を阻害する働きを持つ。腸管出血性大腸菌や赤痢菌の感染時に見られる出血性の下痢や、溶血性尿毒症症候群(HUS)、急性脳症などのさまざまな病態の直接の原因となる病原因子である。

概要[編集]

ベロ毒素は、病原性大腸菌の一グループである腸管出血性大腸菌 (EHEC) が産生する毒素である。EHECの病原因子を探索する過程でベロ細胞(Vero細胞、アフリカミドリザル腎臓上皮由来の動物培養細胞の一種で、感染実験や毒性実験などに汎用される)に対して致死性の細胞毒性を持つものとして発見された[1]ことからその名がついた。EHECが細胞内で産生し、菌体外に分泌するタンパク質性の外毒素であり、互いによく似た構造を持つベロ毒素1(VT1)とベロ毒素2(VT2)の2つが知られている。ベロ毒素1は、すでに志賀赤痢菌が産生する毒素として知られていた志賀毒素と同一であったことが後に判明した。ベロ毒素2は、ベロ毒素1と生物学的症状が似ているが、免疫学的性状、物理化学的性状が異なる。[2][3]

ベロ毒素は、毒素としての活性を持つAサブユニット(Activeサブユニット)1個と、細胞との結合活性を持つBサブユニット(Bindingサブユニット)5個から構成される、A1B5型と呼ばれる毒素タンパク質である。Bサブユニットによって宿主の細胞に結合した後、Aサブユニットが細胞質内に輸送され、このAサブユニットが真核生物のリボソームに結合してタンパク質合成を不可逆的に阻害する。この作用によってタンパク質の合成が出来なくなった細胞は死に至り、さまざまな組織で組織傷害を生じる。

EHECのベロ毒素と赤痢菌の志賀毒素は、どちらもこれらの菌の染色体上に組み込まれたファージ上の遺伝子にコードされていることから、EHECと赤痢菌との間でファージを介して伝達された可能性が高いと考えられている。[4]

作用メカニズム[編集]

ベロ毒素の作用メカニズム
(1) 正常な細胞のタンパク合成。(2) ベロ毒素によるタンパク質合成阻害。詳細は本文を参照

正常な細胞では、DNAから転写されたmRNAは、リボソームにおいて読み取られ、アミノ酸が結合したtRNA(アミノアシルtRNA)の働きによって、mRNAの配列に応じてアミノ酸の鎖が伸長していき、ペプチドからタンパク質翻訳される。

EHECから分泌されたベロ毒素は、5つのBサブユニットによって、宿主細胞の細胞膜にあるガングリオシドの一つであるGb3(Gal-Gal-Glc-セラミド)に結合し、エンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれた後、Aサブユニットだけが細胞質に入り込む。Aサブユニットは、真核細胞のリボソームに含まれる28SリボソームRNAのうち、4324番目のアデノシンに作用して、その糖鎖を切断しアデニンを切り出す活性(N-グリコシダーゼ活性)を持つ。わずか1塩基の変化であるが、28SリボソームRNAのこの領域はリボソームにとって重要な領域であり、この1塩基の変化で、新しいアミノアシルtRNAがリボソームに結合できなくなる。このため、タンパク質の伸長ができなくなってタンパク質合成が阻害され、最終的に細胞は死滅する。

このベロ毒素の作用は、ヒマ種子に含まれる猛毒の植物タンパク質として知られるリシンと共通するものである。リシンの活性サブユニットもまたN-グリコシダーゼ活性によって28SリボソームRNAの4324番目のアデニン切断によるタンパク質合成阻害を行うが、リシンの場合はA1B5からなるベロ毒素と異なり、1つの活性サブユニット鎖とジスルフィド結合した1つの結合サブユニット鎖から構成されており、細胞内に輸送される過程がベロ毒素とは異なる。

ヒトに対する毒性[編集]

EHECや赤痢菌が主に腸内で産生したベロ毒素は腸管上皮細胞に作用して出血性の下痢を起こすだけでなく、その一部は血液中に吸収されて全身に移行する。ベロ毒素の受容体であるGb3ガングリオシドは、特に内皮系の細胞に多いことが知られており、これらの細胞が多く、また重要な機能を担っている腎臓にベロ毒素が作用すると、溶血性尿毒症症候群(HUS)を起こす原因になり、生命に関わる。この他、EHEC感染時に見られる急性脳症なども、ベロ毒素の毒性によるものと考えられている。

EHECによる感染時には、体内から速やかにベロ毒素を除去することが重要とされる。この目的で活性炭を投与し、腸内に分泌されたベロ毒素を吸着して取り除く治療などが行われている。HUSによる人工透析を実施している場合には、血中からの毒素除去も行われる。一方、感染症の治療法として一般的な抗生物質の投与については、腸管内でEHECが死滅する際に大量のベロ毒素を放出するとの考えから使用すべきでないという意見がある。

脚注[編集]

  1. ^ Konowalchuk, J.、Speirs, J. I.、Stavric, S.、1977年12月「Vero response to a cytotoxin of Escherichia coli」『Infection and Immunity』(American Society for Microbiology)18巻3号 775~779ページ、2011年1月9日閲覧。
  2. ^ 日本薬学会、2006年6月22日「ベロ毒素と志賀毒素」『薬学用語解説』2011年1月9日閲覧。
  3. ^ 大宅辰夫、2006年7月27日「腸管出血性大腸菌O157と家畜衛生」『研究トピック・ミニセミナー』農業・食品産業技術総合研究機構 動物衛生研究所九州支所、2011年1月9日閲覧。
  4. ^ Asadulghani M et al. (2009) The defective prophage pool of Escherichia coli O157: prophage-prophage interactions potentiate horizontal transfer of virulence determinants.