「アスコフラノン」の版間の差分

アスコフラノン; Ascofuranone
	IUPAC名 5-chloro-3-[(2E,6E)-7-[(2S)-5,5-dimethyl-4-oxo-tetrahydrofuran-2-yl]-3-methyl-octa-2,6-dienyl]-2,4-dihydroxy-6-methyl-benzaldehyde
	別称 Ascofuranon
識別情報
CAS登録番号	38462-04-3
PubChem	6434242
ChemSpider	4939184
日化辞番号	J20.605I
	SMILES O=Cc1c(O)c(c(O)c(Cl)c1C)C/C=C(/CC/C=C(\C)[C@H]2OC(C(=O)C2)(C)C)C;
	InChI InChI=1S/C23H29ClO5/c1-13(7-6-8-14(2)18-11-19(26)23(4,5)29-18)9-10-16-21(27)17(12-25)15(3)20(24)22(16)28/h8-9,12,18,27-28H,6-7,10-11H2,1-5H3/b13-9+,14-8+/t18-/m0/s1 Key: VGYPZLGWVQQOST-JUERRSSISA-N ; InChI=1/C23H29ClO5/c1-13(7-6-8-14(2)18-11-19(26)23(4,5)29-18)9-10-16-21(27)17(12-25)15(3)20(24)22(16)28/h8-9,12,18,27-28H,6-7,10-11H2,1-5H3/b13-9+,14-8+/t18-/m0/s1 Key: VGYPZLGWVQQOST-JUERRSSIBJ;
特性
化学式	C23H29ClO5
モル質量	420.93 g mol−1
融点	84°C
	特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

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2019年6月26日 (水) 11:02時点における版

アスコフラノン(ascofuranone)は子嚢菌の一種のAcremonium sclerotigenumが生産する抗生物質である。オルタナティブオキシダーゼを阻害し、アフリカ睡眠病やナガナ病を引き起こす寄生性原虫ブルーストリパノソーマに対する薬剤開発のリード化合物とされている^[2]。この化合物はin vitro培養細胞および感染マウスの両方で効果がある^[3]。

歴史

アスコフラノンは、1972年中外製薬の佐々木弘らによって、アスコクロリンを産生するAscochyta viciaeに対しニトロソグアニジン処理を行い得られた変異株No.34から単離され構造決定された。^[1]^[4]ただしこのとき用いられた菌株は正しくはAcremonium sclerotigenumであり、Ascochyta viciaeにはアスコフラノンおよびアスコクロリンの産生能はないことが明らかとなっている。^[5]

当初は血中脂質低下作用^[6]を持つことに注目され、また後にマクロファージの活性化を通じた抗腫瘍活性^[7]^[8]があることが報告されていた。これらの作用は細胞の呼吸能に影響を与えることでもたらされると推測され^[9]、呼吸鎖のキノン結合部位に作用している可能性が示された^[10]ことをきっかけにオルタナティブオキシダーゼの強力な阻害剤であることが見出された。

2019年4月2日には、東京大学やキッコーマン、理化学研究所を始めとする産学共同研究グループがAcremonium egyptiacumのアスコクロリン生合成経路の遺伝子を破壊することにより500mg/lの高収率でアスコフラノンを生産させることに成功したと発表した^[11]^[12]。これによりアスコフラノンが安価・大量に入手できるようになれば、アスコフラノンを出発点とした創薬研究が進むものと期待される。

出典

^ ^a ^b Sasaki, H., et al. (1972). “Ascofuranone, a new antibiotic from Ascochyta viciae”. Tetrahedron Letters 13 (25): 2541-2544. doi:10.1016/S0040-4039(01)84869-3.
^ Minagawa N, Yabu Y, Kita K, Nagai K, Ohta N, Meguro K, Sakajo S, Yoshimoto A (1997). “An antibiotic, ascofuranone, specifically inhibits respiration and in vitro growth of long slender bloodstream forms of Trypanosoma brucei brucei”. Mol. Biochem. Parasitol. 84 (2): 271–80. doi:10.1016/S0166-6851(96)02797-1. PMID 9084049.
^ Yabu Y, Yoshida A, Suzuki T, Nihei C, Kawai K, Minagawa N, Hosokawa T, Nagai K, Kita K, Ohta N (2003). “The efficacy of ascofuranone in a consecutive treatment on Trypanosoma brucei brucei in mice”. Parasitol. Int. 52 (2): 155–64. doi:10.1016/S1383-5769(03)00012-6. PMID 12798927.
^ Sasaki, H., et al. (1973). “Isolation and structure of ascofuranone and ascofranol, antibiotics with hypolipidemic activity”. J. Antibiot. 26 (11): 676-680. doi:10.7164/antibiotics.26.676.
^ Hijikawa, Y., et al. (2017). “Re-identification of the ascofuranone-producing fungus Ascochyta viciae as Acremonium sclerotigenum”. J. Antibiot. 70: 304–307. doi:10.1038/ja.2016.132.
^ Sawada, M., et al. (1973). “Hypolipidemic property of ascofuranone”. J. Antibiot. 26 (11): 681-686. doi:10.7164/antibiotics.26.681.
^ Magae, J., et al. (1986). “In vitro effects of an antitumor antibiotic, ascofuranone, on the murine immune system” (PDF). Cancer Res. 46 (3): 1073–1078.
^ Magae, J., et al. (1988). “Antitumor and antimetastatic activity of an antibiotic, ascofuranone, and activation of phagocytes”. J. Antibiot. 41 (7): 959–65. doi:10.7164/antibiotics.41.959.
^ Magae, J., et al. (1988). “Differentiation of Mouse and Human Myeloid Leukemia Cells Induced by an Antitumor Antibiotic, Ascofuranone”. Agric. Biol. Chem. 52 (12): 3143-3147. doi:10.1271/bbb1961.52.3143.
^ Minagawa, N., et al. (1994). “Effects of Ascofuranone on the Mitochondria Isolated from Hansenula anomala”. Biosci. Biotech. Biochem. 58 (7): 1334-1335. doi:10.1271/bbb.58.1334.
^ “抗寄生虫薬などとして期待されるアスコフラノンの生合成マシナリーの解明と選択的大量生産系の構築に成功－微生物由来抗生物質の工業スケールでの大量生産に向けて－”. 東京大学大学院薬学系研究科・薬学部 (2019年4月2日). 2019年4月12日閲覧。
^ Araki, Y., et al. (2019). “Complete biosynthetic pathways of ascofuranone and ascochlorin in Acremonium egyptiacum”. PNAS 116 (17): 8269-8274. doi:10.1073/pnas.1819254116.

外部リンク

アフリカ睡眠病治療薬の候補化合物と標的タンパク質との複合体構造日本結晶学会誌 Vol.55 (2013) No.4 p.254-259

[structure-1] Sasaki, H., et al. (1972). “Ascofuranone, a new antibiotic from Ascochyta viciae”. Tetrahedron Letters 13 (25): 2541-2544. doi:10.1016/S0040-4039(01)84869-3.

[2] Minagawa N, Yabu Y, Kita K, Nagai K, Ohta N, Meguro K, Sakajo S, Yoshimoto A (1997). “An antibiotic, ascofuranone, specifically inhibits respiration and in vitro growth of long slender bloodstream forms of Trypanosoma brucei brucei”. Mol. Biochem. Parasitol. 84 (2): 271–80. doi:10.1016/S0166-6851(96)02797-1. PMID 9084049.

[dead_mice-3] Yabu Y, Yoshida A, Suzuki T, Nihei C, Kawai K, Minagawa N, Hosokawa T, Nagai K, Kita K, Ohta N (2003). “The efficacy of ascofuranone in a consecutive treatment on Trypanosoma brucei brucei in mice”. Parasitol. Int. 52 (2): 155–64. doi:10.1016/S1383-5769(03)00012-6. PMID 12798927.

[isolation-4] Sasaki, H., et al. (1973). “Isolation and structure of ascofuranone and ascofranol, antibiotics with hypolipidemic activity”. J. Antibiot. 26 (11): 676-680. doi:10.7164/antibiotics.26.676.

[5] Hijikawa, Y., et al. (2017). “Re-identification of the ascofuranone-producing fungus Ascochyta viciae as Acremonium sclerotigenum”. J. Antibiot. 70: 304–307. doi:10.1038/ja.2016.132.

[hypolipidemic-6] Sawada, M., et al. (1973). “Hypolipidemic property of ascofuranone”. J. Antibiot. 26 (11): 681-686. doi:10.7164/antibiotics.26.681.

[7] Magae, J., et al. (1986). “In vitro effects of an antitumor antibiotic, ascofuranone, on the murine immune system” (PDF). Cancer Res. 46 (3): 1073–1078.

[8] Magae, J., et al. (1988). “Antitumor and antimetastatic activity of an antibiotic, ascofuranone, and activation of phagocytes”. J. Antibiot. 41 (7): 959–65. doi:10.7164/antibiotics.41.959.

[Antimycin-9] Magae, J., et al. (1988). “Differentiation of Mouse and Human Myeloid Leukemia Cells Induced by an Antitumor Antibiotic, Ascofuranone”. Agric. Biol. Chem. 52 (12): 3143-3147. doi:10.1271/bbb1961.52.3143.

[Hansenula-10] Minagawa, N., et al. (1994). “Effects of Ascofuranone on the Mitochondria Isolated from Hansenula anomala”. Biosci. Biotech. Biochem. 58 (7): 1334-1335. doi:10.1271/bbb.58.1334.

[11] “抗寄生虫薬などとして期待されるアスコフラノンの生合成マシナリーの解明と選択的大量生産系の構築に成功－微生物由来抗生物質の工業スケールでの大量生産に向けて－”. 東京大学大学院薬学系研究科・薬学部 (2019年4月2日). 2019年4月12日閲覧。

[12] Araki, Y., et al. (2019). “Complete biosynthetic pathways of ascofuranone and ascochlorin in Acremonium egyptiacum”. PNAS 116 (17): 8269-8274. doi:10.1073/pnas.1819254116.

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 == 歴史 ==
-アスコフラノンは、1972年[[中外製薬]]の佐々木弘らによって、[[アスコクロリン]]を産生する{{snamei|Ascochyta viciae}}に対し[[ニトロソグアニジン]]処理を行い得られた[[突然変異|変異株]]No.34から単離され構造決定された。<ref name="structure">{{cite journal|author=Sasaki, H., ''et al.''|year=1972|title=Ascofuranone, a new antibiotic from ''Ascochyta viciae''|journal=Tetrahedron Letters|volume=13|issue=25|pages=2541-2544|doi=10.1016/S0040-4039(01)84869-3}}</ref><ref name="isolation">{{cite journal|author=Sasaki, H., ''et al.''|year=1973|title=Isolation and structure of ascofuranone and ascofranol, antibiotics with hypolipidemic activity.|journal=J. Antibiot.|volume=26|issue=11|pages=676-680|url=https://doi.org/10.7164/antibiotics.26.676|format=PDF}}</ref>ただしこのとき用いられた菌株は正しくは{{snamei|Acremonium sclerotigenum}}であり、{{snamei|Ascochyta viciae}}にはアスコフラノンおよびアスコクロリンの産生能はないことが明らかとなっている。<ref>{{cite journal|author=Hijikawa ''et al.''|title=Re-identification of the ascofuranone-producing fungus ''Ascochyta viciae'' as ''Acremonium sclerotigenum''|journal=J. Antibiot.|pmid=27804952|doi=10.1038/ja.2016.132}}</ref>
+アスコフラノンは、1972年[[中外製薬]]の佐々木弘らによって、[[アスコクロリン]]を産生する{{snamei|Ascochyta viciae}}に対し[[ニトロソグアニジン]]処理を行い得られた[[突然変異|変異株]]No.34から単離され構造決定された。<ref name="structure">{{cite journal|author=Sasaki, H., ''et al.''|year=1972|title=Ascofuranone, a new antibiotic from ''Ascochyta viciae''|journal=Tetrahedron Letters|volume=13|issue=25|pages=2541-2544|doi=10.1016/S0040-4039(01)84869-3}}</ref><ref name="isolation">{{cite journal|author=Sasaki, H., ''et al.''|year=1973|title=Isolation and structure of ascofuranone and ascofranol, antibiotics with hypolipidemic activity|journal=J. Antibiot.|volume=26|issue=11|pages=676-680|doi=10.7164/antibiotics.26.676}}</ref>ただしこのとき用いられた菌株は正しくは{{snamei|Acremonium sclerotigenum}}であり、{{snamei|Ascochyta viciae}}にはアスコフラノンおよびアスコクロリンの産生能はないことが明らかとなっている。<ref>{{cite journal|author=Hijikawa, Y., ''et al.''|year=2017|title=Re-identification of the ascofuranone-producing fungus ''Ascochyta viciae'' as ''Acremonium sclerotigenum''|journal=J. Antibiot.|volume=70|pages=304–307|doi=10.1038/ja.2016.132}}</ref>
-当初は血中脂質低下作用<ref name="hypolipidemic">{{cite journal|author=Sawada, M., ''et al.''|year=1973|title=Hypolipidemic property of ascofuranone.|journal=J. Antibiot.|volume=26|issue=11|pages=681-686|url=https://doi.org/10.7164/antibiotics.26.681|format=PDF}}</ref>を持つことに注目され、また後に[[マクロファージ]]の活性化を通じた抗腫瘍活性<ref>{{cite journal|author=Magae, J., ''et al.''|year=1986 |title=In vitro effects of an antitumor antibiotic, ascofuranone, on the murine immune system|journal=Cancer Res.|volume=46|issue=3|pages=1073–1078|url=http://cancerres.aacrjournals.org/content/46/3/1073.full.pdf|format=PDF}}</ref><ref>{{cite journal|author=Magae, J., ''et al.''|year=1988|title=Antitumor and antimetastatic activity of an antibiotic, ascofuranone, and activation of phagocytes|journal=J. Antibiot.|volume=41|issue=7|pages=959–65|url=https://doi.org/10.7164/antibiotics.41.959|format=PDF}}</ref>があることが報告されていた。これらの作用は細胞の呼吸能に影響を与えることでもたらされると推測され<ref name="Antimycin">{{cite journal|author=Magae, J., ''et al.''|year=1988|title=Differentiation of Mouse and Human Myeloid Leukemia Cells Induced by an Antitumor Antibiotic, Ascofuranone|journal=Agric. Biol. Chem.|volume=52|issue=12|pages=3143-3147|url=https://doi.org/10.1271/bbb1961.52.3143|format=PDF}}</ref>、
+当初は血中脂質低下作用<ref name="hypolipidemic">{{cite journal|author=Sawada, M., ''et al.''|year=1973|title=Hypolipidemic property of ascofuranone|journal=J. Antibiot.|volume=26|issue=11|pages=681-686|doi=10.7164/antibiotics.26.681}}</ref>を持つことに注目され、また後に[[マクロファージ]]の活性化を通じた抗腫瘍活性<ref>{{cite journal|author=Magae, J., ''et al.''|year=1986 |title=In vitro effects of an antitumor antibiotic, ascofuranone, on the murine immune system|journal=Cancer Res.|volume=46|issue=3|pages=1073–1078|url=http://cancerres.aacrjournals.org/content/46/3/1073.full.pdf|format=PDF}}</ref><ref>{{cite journal|author=Magae, J., ''et al.''|year=1988|title=Antitumor and antimetastatic activity of an antibiotic, ascofuranone, and activation of phagocytes|journal=J. Antibiot.|volume=41|issue=7|pages=959–65|doi=10.7164/antibiotics.41.959}}</ref>があることが報告されていた。これらの作用は細胞の呼吸能に影響を与えることでもたらされると推測され<ref name="Antimycin">{{cite journal|author=Magae, J., ''et al.''|year=1988|title=Differentiation of Mouse and Human Myeloid Leukemia Cells Induced by an Antitumor Antibiotic, Ascofuranone|journal=Agric. Biol. Chem.|volume=52|issue=12|pages=3143-3147|doi=10.1271/bbb1961.52.3143}}</ref>、
-呼吸鎖のキノン結合部位に作用している可能性が示された<ref name="Hansenula">{{cite journal|author=Minagawa, N., ''et al.''|year=1994|title=Effects of Ascofuranone on the Mitochondria Isolated from ''Hansenula anomala''|journal=Biosci. Biotech. Biochem.|volume=58|issue=7|pages=1334-1335|url=http://ci.nii.ac.jp/naid/110002677088 , doi=10.1271/bbb.58.1334}}, {{naid|110002677088}}</ref>ことをきっかけにオルタナティブオキシダーゼの強力な阻害剤であることが見出された。
+呼吸鎖のキノン結合部位に作用している可能性が示された<ref name="Hansenula">{{cite journal|author=Minagawa, N., ''et al.''|year=1994|title=Effects of Ascofuranone on the Mitochondria Isolated from ''Hansenula anomala''|journal=Biosci. Biotech. Biochem.|volume=58|issue=7|pages=1334-1335|doi=10.1271/bbb.58.1334}}</ref>ことをきっかけにオルタナティブオキシダーゼの強力な阻害剤であることが見出された。
+年4月2日には、[[東京大学]]や[[キッコーマン]]、[[理化学研究所]]を始めとする産学共同研究グループが{{snamei|Acremonium egyptiacum}}のアスコクロリン生合成経路の遺伝子を破壊することにより500mg/lの高収率でアスコフラノンを生産させることに成功したと発表した<ref>{{cite web|title=抗寄生虫薬などとして期待されるアスコフラノンの生合成マシナリーの解明と選択的大量生産系の構築に成功 －微生物由来抗生物質の工業スケールでの大量生産に向けて－|url=https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/press/z0111_00004.html|publisher=[[東京大学大学院薬学系研究科・薬学部]]|date=2019-4-2|accessdate=2019-4-12}}</ref><ref>{{cite journal|author=Araki, Y., ''et al.''|year=2019|title=Complete biosynthetic pathways of ascofuranone and ascochlorin in ''Acremonium egyptiacum''|journal=PNAS|volume=116|issue=17|pages=8269-8274|doi=10.1073/pnas.1819254116}}</ref>。これによりアスコフラノンが安価・大量に入手できるようになれば、アスコフラノンを出発点とした創薬研究が進むものと期待される。
-年4月2日には、[[東京大学]]や[[キッコーマン]]、[[理化学研究所]]を始めとする産学共同研究グループが{{snamei|Acremonium egyptiacum}}のアスコクロリン生合成経路の遺伝子を破壊することにより500mg/lの高収率でアスコフラノンを生産させることに成功したと発表した<ref>{{cite web|title=抗寄生虫薬などとして期待されるアスコフラノンの生合成マシナリーの解明と選択的大量生産系の構築に成功 －微生物由来抗生物質の工業スケールでの大量生産に向けて－|url=https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/press/z0111_00004.html|publisher=[[東京大学大学院薬学系研究科・薬学部]]|date=2019-4-2|accessdate=2019-4-12}}</ref>。これによりアスコフラノンが安価・大量に入手できるようになれば、アスコフラノンを出発点とした創薬研究が進むものと期待される。
 ==出典==