MSH2

MSH2
PDBに登録されている構造
PDB	オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧
	2O8B, 2O8C, 2O8D, 2O8E, 2O8F, 3THW, 3THX, 3THY, 3THZ
識別子
記号	MSH2, mutS homolog 2, COCA1, FCC1, HNPCC, HNPCC1, LCFS2, hMMRCS2, MSH-2
外部ID	OMIM: 609309 MGI: 101816 HomoloGene: 210 GeneCards: MSH2
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	2番染色体 (ヒト)
終点	47,663,146 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	17番染色体 (マウス)
終点	88,031,141 bp
RNA発現パターン
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• DNA結合; • ヌクレオチド結合; • protein homodimerization activity; • mismatched DNA binding; • dinucleotide insertion or deletion binding; • ADP binding; • centromeric DNA binding; • oxidized purine DNA binding; • single-stranded DNA binding; • damaged DNA binding; • ATPアーゼ活性; • protein C-terminus binding; • 血漿タンパク結合; • single thymine insertion binding; • four-way junction DNA binding; • MutLalpha complex binding; • 酵素結合; • 二本鎖DNA結合; • dinucleotide repeat insertion binding; • ATP binding; • プロテインキナーゼ結合; • magnesium ion binding; • single guanine insertion binding; • guanine/thymine mispair binding; • Y-form DNA binding; • heteroduplex DNA loop binding; • double-strand/single-strand DNA junction binding; • ATP-dependent activity, acting on DNA; • クロマチン結合;
細胞の構成要素	• MutSbeta complex; • 膜; • MutSalpha complex; • 核質; • mismatch repair complex; • 細胞核; • 染色体;
生物学的プロセス	• negative regulation of neuron apoptotic process; • germ cell development; • 男性生殖腺発生; • 複製後修復; • determination of adult lifespan; • in utero embryonic development; • cellular response to DNA damage stimulus; • 酸化的リン酸化; • maintenance of DNA repeat elements; • positive regulation of helicase activity; • somatic recombination of immunoglobulin gene segments; • intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage; • negative regulation of DNA recombination; • somatic recombination of immunoglobulin genes involved in immune response; • DNAミスマッチ修復; • B cell differentiation; • B cell mediated immunity; • DNA修復; • positive regulation of isotype switching to IgA isotypes; • positive regulation of isotype switching to IgG isotypes; • double-strand break repair; • meiotic gene conversion; • response to X-ray; • response to UV-B; • somatic hypermutation of immunoglobulin genes; • mitotic intra-S DNA damage checkpoint signaling; • intrinsic apoptotic signaling pathway in response to DNA damage by p53 class mediator; • negative regulation of reciprocal meiotic recombination; • クラススイッチ; • protein localization to chromatin; • DNA recombination;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	4436
	17685
	ENSG00000095002
	ENSMUSG00000024151
	P43246
	P43247
	NM_000251; NM_001258281
	NM_008628
	NP_000242; NP_001245210
	NP_032654
	ウィキデータ
閲覧/編集ヒト	閲覧/編集マウス

MSH2（mutS homolog 2）は、ヒトでは2番染色体（英語版）に位置するMSH2遺伝子にコードされるタンパク質である。MSH2はがん抑制遺伝子であり、より具体的にはDNAミスマッチ修復（MMR）タンパク質MSH2をコードするケアテイカー遺伝子（英語版）である。MSH2はMSH6とヘテロ二量体を形成し、MutSαミスマッチ修復複合体を形成する。MSH2はMSH3（英語版）とも二量体化し、MutSβ DNA修復複合体を形成する。MSH2は、転写共役修復^[5]、相同組換え^[6]、塩基除去修復^[7]など、多くの異なる様式のDNA修復機構に関与している。

MSH2遺伝子の変異はマイクロサテライト不安定性（英語版）、そして一部のがん、特に遺伝性非ポリポーシス大腸癌（HNPCC）と関係している。この遺伝子には、疾患の原因となる変異が少なくとも114種類発見されている^[8]。

臨床的意義

遺伝性非ポリポーシス大腸癌（HNPCC）はリンチ症候群とも呼ばれる疾患であり、常染色体優性遺伝、すなわち変異遺伝子を1コピー遺伝することで疾患表現型が引き起こされる疾患である。MSH2遺伝子変異はこの疾患と関係した遺伝的変化の約40%を占め、MLH1遺伝子の変異と共にこの疾患の主要な原因となっている^[9]。HNPCCと関係した変異はMSH2の全てのドメインに広く分布しており、MutSαの結晶構造から推定されるこれらの変異の機能は、タンパク質間相互作用、安定性、アロステリック調節、MSH2-MSH6間相互作用、DNA結合への影響など多岐にわたる^[10]。MSH2や他のミスマッチ修復遺伝子の変異の結果、DNA損傷は未修復のままとなり、変異頻度の上昇が引き起こされる。こうした変異はDNAが適切に修復されていれば生じることがなかったものであり、生涯にわたって蓄積される。

マイクロサテライト不安定性

MSH2を含むMMR遺伝子が適切に機能しているかどうかは、マイクロサテライト不安定性解析によって追跡することができる。マイクロサテライト不安定性検査は、ミスマッチ修復系が機能していない場合には複製が極めて困難な短い反復配列を解析するバイオマーカー検査である。こうした配列は集団内で多様性がみられるため、その実際のコピー数は問題とならず、ただその患者が保有するコピー数が組織間や経時的に一定であることが重要である。DNA複製複合体がこうした配列でエラーを起こしやすいためにマイクロサテライト不安定性は生じ、ミスマッチ修復遺伝子の機能によって修復を行う必要がある。ミスマッチ修復遺伝子が機能していない場合、こうした配列には経時的に重複や欠失が蓄積し、同じ患者内でコピー数の変化が引き起こされる。

HNPCC患者の71%はマイクロサテライト不安定性を示す^[11]。マイクロサテライト不安定性を検出する手法にはポリメラーゼ連鎖反応（PCR）や免疫組織化学（IHC）的手法があり、PCRはDNA配列を検査し、IHCはミスマッチ修復タンパク質レベルを検査するものである。現在のところ、IHCまたはPCRによるマイクロサテライト不安定性検査は、費用対効果、感度、特異性が高く、一般的に広く受け入れられている^[12]。

ミスマッチ修復における役割

酵母からヒトまでの真核生物ではMSH2はMSH6と二量体化してMutSα複合体を形成し^[13]、この複合体は塩基のミスマッチや短い挿入/欠失ループの修復に関与している^[14]。MSH6はN末端のディスオーダードメインのために不安定であり、MSH2とのヘテロ二量体化によって安定化される。MSH2は核局在配列を持たないため、MSH2とMSH6は細胞質で二量体化し、その後ともに核へ移行すると考えられている^[15]。MutSα二量体においては、MSH6がミスマッチの認識のためにDNAと相互作用し、一方MSH2はMSH6が必要とする安定性をもたらしている。MSH2はMSH6と二量体化せずとも核へ移行することがあり、この場合にはおそらくMSH3と二量体化してMutSβ複合体を形成している^[16]。MSH2にはMutSαヘテロ二量体内でMSH6と相互作用する2つのドメインが存在し、1つはDNA相互作用ドメイン、もう1つはATPaseドメインである^[17]。

MutSα二量体は核内で二本鎖DNAをスキャンし、ミスマッチ塩基を探索する。ミスマッチ塩基が見つかった場合には、変異はATP依存的に修復される。MutSα内でMSH2はATPよりもADPを選択的に結合し、MSH6はその逆である。MutSαはMSH2がADPを結合しているときにのみDNAをスキャンし、一方MSH6にはADPとATPのいずれかが結合していることが研究から示唆されている^[18]。その後、MutSαは損傷DNAを修復するためにMLH1と結合する。

MutSβは、MSH2とMSH3との複合体である。この二量体はMutSαよりも長い挿入/欠失ループを修復する^[19]。DNAの大きな挿入や欠失によってDNA二重らせんには屈曲が生じ、MSH2/MSH3二量体はこのトポロジーを認識して修復を開始する。変異を認識する機構も異なり、MutSβはDNAの二本鎖を分離するが、MutSαは分離しない^[20]。

相互作用

MSH2は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

ATR^[21]^[22]
BRCA1^[23]
CHEK2^[24]^[25]
EXO1^[26]^[27]^[28]
MAX（英語版）^[29]
MSH3（英語版）^[17]^[21]^[30]^[31]
MSH6^[17]^[21]^[23]^[30]^[31]
p53^[32]

がんにおけるMSH2のエピジェネティックな欠乏

DNA損傷はがんの主要な根本原因の1つとなっているようであり^[33]、多くの種類のがんの根底にはDNA修復遺伝子の発現の欠乏があるようである^[34]^[35]。DNA修復が不十分となると、DNA損傷は蓄積する傾向がある。こうした過剰なDNA損傷は、エラーが起こりやすい過程である損傷乗り越え合成（translesion synthesis）やマイクロホモロジー媒介末端結合（英語版）による変異を増加させる可能性がある。また、DNA損傷の増加はDNA修復のエラーによるエピジェネティックな変化も増加させる可能性がある^[36]^[37]。こうした変異やエピジェネティックな変化はがんの発生につながる可能性がある。

非小細胞肺癌（英語版）（NSCLC）におけるMSH2遺伝子に関する研究では、MSH2遺伝子の変異は見られない一方、NSCLCの29%ではMSH2の発現のエピジェネティックな減少が見られている^[38]。急性リンパ性白血病（ALL）では、MSH2遺伝子に変異は見られない一方で他の4つの遺伝子に変異がみられ、これらはMSH2タンパク質を不安定化する。これらの遺伝子は小児ALL患者の11%、成人患者の16%に欠陥が生じている^[39]。また、ALL患者の43%ではMSH2のプロモーターのメチル化が生じており、再発ALLの患者では86%にまで高まる^[40]。

食道癌^[41]、非小細胞肺癌^[38]^[42]、大腸癌^[43]において、MSH2遺伝子のプロモーター領域のメチル化はMSH2タンパク質の発現の欠如と相関している。これらの相関は、MSH2遺伝子のプロモーター領域のメチル化がMSH2タンパク質の発現を低下させていることを示唆している。こうしたプロモーターのメチル化はMSH2が関与する4つのDNA修復経路、すなわちDNAミスマッチ修復、転写共役修復^[5]、相同組換え^[6]^[44]^[45]、塩基除去修復^[7]を低下させると考えられる。こうした修復の低下は過剰なDNA損傷の蓄積をもたらし、発がんに寄与している可能性が高い。

いくつかのがんにおけるMSH2プロモーターのメチル化の頻度を下の表に示す。

散発性がんにおける*MSH2*プロモーターのメチル化の頻度
がん	MSH2プロモーターのメチル化の頻度	出典
急性リンパ性白血病	43%	^[40]
再発急性リンパ性白血病	86%	^[40]
腎細胞癌	51–55%	^[46]^[47]
食道扁平上皮癌	29–48%	^[41]^[48]
頭頸部扁平上皮癌	27–36%	^[49]^[50]^[51]
非小細胞肺癌（英語版）	29–34%	^[38]^[42]
肝細胞癌	10–29%	^[52]
大腸癌	3–24%	^[43]^[53]^[54]^[55]
軟部肉腫（英語版）	8%	^[56]

出典

^ ^a ^b ^c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000095002 - Ensembl, May 2017
^ ^a ^b ^c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000024151 - Ensembl, May 2017
^ Human PubMed Reference:
^ Mouse PubMed Reference:
^ ^a ^b “Transcription-coupled repair deficiency and mutations in human mismatch repair genes”. Science 272 (5261): 557–60. (April 1996). Bibcode: 1996Sci...272..557M. doi:10.1126/science.272.5261.557. PMID 8614807. https://zenodo.org/record/1231074.
^ ^a ^b “Inactivation of the mouse Msh2 gene results in mismatch repair deficiency, methylation tolerance, hyperrecombination, and predisposition to cancer”. Cell 82 (2): 321–30. (July 1995). doi:10.1016/0092-8674(95)90319-4. PMID 7628020.
^ ^a ^b “Reduced host cell reactivation of oxidative DNA damage in human cells deficient in the mismatch repair gene hMSH2”. Mutagenesis 22 (3): 235–43. (May 2007). doi:10.1093/mutage/gem008. PMID 17351251.
^ “Refinement of evolutionary medicine predictions based on clinical evidence for the manifestations of Mendelian diseases”. Scientific Reports 9 (1): 18577. (December 2019). Bibcode: 2019NatSR...918577S. doi:10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466. PMID 31819097.
^ “Mismatch repair and the hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome (HNPCC)”. Cancer Invest. 20 (1): 102–9. (2002). doi:10.1081/cnv-120000371. PMID 11852992.
^ “Structure of the human MutSalpha DNA lesion recognition complex”. Mol. Cell 26 (4): 579–92. (May 2007). doi:10.1016/j.molcel.2007.04.018. PMID 17531815.
^ “Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: diagnostic strategies and their implications”. Evid Rep Technol Assess (Full Rep) (150): 1–180. (May 2007). PMC 4781224. PMID 17764220.
^ “Era of universal testing of microsatellite instability in colorectal cancer”. World J Gastrointest Oncol 5 (2): 12–9. (February 2013). doi:10.4251/wjgo.v5.i2.12. PMC 3613766. PMID 23556052.
^ “Interaction between the Msh2 and Msh6 nucleotide-binding sites in the Saccharomyces cerevisiae Msh2-Msh6 complex”. J. Biol. Chem. 285 (12): 9301–10. (March 2010). doi:10.1074/jbc.M109.096388. PMC 2838348. PMID 20089866.
^ “Isolation of an hMSH2-p160 heterodimer that restores DNA mismatch repair to tumor cells”. Science 268 (5219): 1909–12. (June 1995). Bibcode: 1995Sci...268.1909D. doi:10.1126/science.7604264. PMID 7604264.
^ “Nuclear translocation of mismatch repair proteins MSH2 and MSH6 as a response of cells to alkylating agents”. J. Biol. Chem. 275 (46): 36256–62. (November 2000). doi:10.1074/jbc.M005377200. PMID 10954713.
^ “Structural, molecular and cellular functions of MSH2 and MSH6 during DNA mismatch repair, damage signaling and other noncanonical activities”. Mutat. Res. 743–744: 53–66. (February 2013). doi:10.1016/j.mrfmmm.2012.12.008. PMC 3659183. PMID 23391514.
^ ^a ^b ^c “Interactions of human hMSH2 with hMSH3 and hMSH2 with hMSH6: examination of mutations found in hereditary nonpolyposis colorectal cancer”. Mol. Cell. Biol. 18 (11): 6616–23. (November 1998). doi:10.1128/mcb.18.11.6616. PMC 109246. PMID 9774676.
^ “Large conformational changes in MutS during DNA scanning, mismatch recognition and repair signalling”. EMBO J. 31 (11): 2528–40. (May 2012). doi:10.1038/emboj.2012.95. PMC 3365432. PMID 22505031.
^ “Functional studies and homology modeling of Msh2-Msh3 predict that mispair recognition involves DNA bending and strand separation”. Mol. Cell. Biol. 30 (13): 3321–8. (July 2010). doi:10.1128/MCB.01558-09. PMC 2897569. PMID 20421420.
^ “Mechanism of mismatch recognition revealed by human MutSβ bound to unpaired DNA loops”. Nat. Struct. Mol. Biol. 19 (1): 72–8. (January 2012). doi:10.1038/nsmb.2175. PMC 3252464. PMID 22179786.
^ ^a ^b ^c “MSH2 and ATR form a signaling module and regulate two branches of the damage response to DNA methylation”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (26): 15387–92. (December 2003). Bibcode: 2003PNAS..10015387W. doi:10.1073/pnas.2536810100. PMC 307577. PMID 14657349.
^ “Adenosine nucleotide modulates the physical interaction between hMSH2 and BRCA1”. Oncogene 20 (34): 4640–9. (August 2001). doi:10.1038/sj.onc.1204625. PMID 11498787.
^ ^a ^b “BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures”. Genes Dev. 14 (8): 927–39. (April 2000). doi:10.1101/gad.14.8.927. PMC 316544. PMID 10783165.
^ “Methylator-induced, mismatch repair-dependent G2 arrest is activated through Chk1 and Chk2”. Mol. Biol. Cell 16 (3): 1513–26. (March 2005). doi:10.1091/mbc.E04-02-0089. PMC 551512. PMID 15647386.
^ “The mismatch repair system is required for S-phase checkpoint activation”. Nat. Genet. 33 (1): 80–4. (January 2003). doi:10.1038/ng1052. PMID 12447371.
^ “Identification of factors interacting with hMSH2 in the fetal liver utilizing the yeast two-hybrid system. In vivo interaction through the C-terminal domains of hEXO1 and hMSH2 and comparative expression analysis”. Mutat. Res. 460 (1): 41–52. (June 2000). doi:10.1016/S0921-8777(00)00012-4. PMID 10856833.
^ “Human exonuclease I interacts with the mismatch repair protein hMSH2”. Cancer Res. 58 (20): 4537–42. (October 1998). PMID 9788596.
^ “The interaction of DNA mismatch repair proteins with human exonuclease I”. J. Biol. Chem. 276 (35): 33011–8. (August 2001). doi:10.1074/jbc.M102670200. PMID 11427529.
^ “Interactions of the DNA mismatch repair proteins MLH1 and MSH2 with c-MYC and MAX”. Oncogene 22 (6): 819–25. (February 2003). doi:10.1038/sj.onc.1206252. PMID 12584560.
^ ^a ^b “hMSH5: a human MutS homologue that forms a novel heterodimer with hMSH4 and is expressed during spermatogenesis”. Cancer Res. 59 (4): 816–22. (February 1999). PMID 10029069.
^ ^a ^b “hMSH2 forms specific mispair-binding complexes with hMSH3 and hMSH6”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (24): 13629–34. (November 1996). Bibcode: 1996PNAS...9313629A. doi:10.1073/pnas.93.24.13629. PMC 19374. PMID 8942985.
^ “Specific in vitro binding of p53 to the promoter region of the human mismatch repair gene hMSH2”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 221 (3): 722–8. (April 1996). doi:10.1006/bbrc.1996.0663. PMID 8630028.
^ “DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture”. Molecular Cancer Research 6 (4): 517–24. (April 2008). doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0020. PMID 18403632.
^ “The DNA damage response: ten years after”. Molecular Cell 28 (5): 739–45. (December 2007). doi:10.1016/j.molcel.2007.11.015. PMID 18082599.
^ “Molecular pathways: exploiting tumor-specific molecular defects in DNA repair pathways for precision cancer therapy”. Clinical Cancer Research 20 (23): 5882–7. (December 2014). doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-1165. PMID 25451105.
^ “Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island”. PLOS Genetics 4 (8): e1000155. (2008). doi:10.1371/journal.pgen.1000155. PMC 2491723. PMID 18704159.
^ “DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation”. PLOS Genetics 3 (7): e110. (July 2007). doi:10.1371/journal.pgen.0030110. PMC 1913100. PMID 17616978.
^ ^a ^b ^c “Inactivation of hMLH1 and hMSH2 by promoter methylation in primary non-small cell lung tumors and matched sputum samples”. J. Clin. Invest. 111 (6): 887–95. (2003). doi:10.1172/JCI15475. PMC 153761. PMID 12639995.
^ “Somatic deletions of genes regulating MSH2 protein stability cause DNA mismatch repair deficiency and drug resistance in human leukemia cells”. Nat. Med. 17 (10): 1298–303. (2011). doi:10.1038/nm.2430. PMC 3192247. PMID 21946537.
^ ^a ^b ^c “Aberrant DNA methylation and epigenetic inactivation of hMSH2 decrease overall survival of acute lymphoblastic leukemia patients via modulating cell cycle and apoptosis”. Asian Pac. J. Cancer Prev. 15 (1): 355–62. (2014). doi:10.7314/apjcp.2014.15.1.355. PMID 24528056.
^ ^a ^b “Aberrant methylation of different DNA repair genes demonstrates distinct prognostic value for esophageal cancer”. Dig. Dis. Sci. 56 (10): 2992–3004. (2011). doi:10.1007/s10620-011-1774-z. PMID 21674174.
^ ^a ^b “Promoter hypermethylation is the predominant mechanism in hMLH1 and hMSH2 deregulation and is a poor prognostic factor in nonsmoking lung cancer”. Clin. Cancer Res. 11 (15): 5410–6. (2005). doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-0601. PMID 16061855.
^ ^a ^b “Promoter methylation status of hMLH1, hMSH2, and MGMT genes in colorectal cancer associated with adenoma-carcinoma sequence”. Langenbecks Arch Surg 396 (7): 1017–26. (2011). doi:10.1007/s00423-011-0812-9. PMID 21706233.
^ “MSH2-deficient human cells exhibit a defect in the accurate termination of homology-directed repair of DNA double-strand breaks”. Cancer Res. 63 (12): 3334–9. (2003). PMID 12810667.
^ “Repair of double-strand breaks by homologous recombination in mismatch repair-defective mammalian cells”. Mol. Cell. Biol. 21 (8): 2671–82. (2001). doi:10.1128/MCB.21.8.2671-2682.2001. PMC 86898. PMID 11283247.
^ “Mismatch repair proteins hMLH1 and hMSH2 are differently expressed in the three main subtypes of sporadic renal cell carcinoma”. Pathobiology 79 (3): 162–8. (2012). doi:10.1159/000335642. PMID 22378480.
^ “Deficiency of MSH2 expression is associated with clear cell renal cell carcinoma”. Oncol Lett 8 (5): 2135–2139. (2014). doi:10.3892/ol.2014.2482. PMC 4186615. PMID 25295100.
^ “MSH2 promoter hypermethylation in circulating tumor DNA is a valuable predictor of disease-free survival for patients with esophageal squamous cell carcinoma”. Eur J Surg Oncol 38 (4): 326–32. (2012). doi:10.1016/j.ejso.2012.01.008. PMID 22265839.
^ “Inactivation of human mutL homolog 1 and mutS homolog 2 genes in head and neck squamous cell carcinoma tumors and leukoplakia samples by promoter hypermethylation and its relation with microsatellite instability phenotype”. Cancer 109 (4): 703–12. (2007). doi:10.1002/cncr.22430. PMID 17219447.
^ “Microsatellite instability and methylation of the DNA mismatch repair genes in head and neck cancer”. Ann. Oncol. 17 (6): 995–9. (2006). doi:10.1093/annonc/mdl048. PMID 16569647.
^ “Promoter hypermethylation of mismatch repair genes, hMLH1 and hMSH2 in oral squamous cell carcinoma”. Oral Dis 15 (3): 206–13. (2009). doi:10.1111/j.1601-0825.2008.01510.x. PMID 19207881.
^ “Promoter methylation of MLH1, PMS2, MSH2 and p16 is a phenomenon of advanced-stage HCCs”. PLOS ONE 9 (1): e84453. (2014). Bibcode: 2014PLoSO...984453H. doi:10.1371/journal.pone.0084453. PMC 3882222. PMID 24400091.
^ “Microsatellite instability and promoter hypermethylation of MLH1 and MSH2 in patients with sporadic colorectal cancer”. J BUON 16 (2): 265–73. (2011). PMID 21766496.
^ “Promoter methylation and immunohistochemical expression of hMLH1 and hMSH2 in sporadic colorectal cancer: a study from India”. Tumour Biol. 35 (4): 3679–87. (2014). doi:10.1007/s13277-013-1487-3. PMID 24317816.
^ “Alterations of copy number of methylation pattern in mismatch repair genes by methylation specific-multiplex ligation-dependent probe amplification in cases of colon cancer”. Balkan J. Med. Genet. 14 (2): 25–34. (2011). doi:10.2478/v10034-011-0044-x. PMC 3776700. PMID 24052709.
^ “DNA hypermethylation status of multiple genes in soft tissue sarcomas”. Mod. Pathol. 19 (1): 106–14. (2006). doi:10.1038/modpathol.3800502. PMID 16258501.

外部リンク

MutS Homolog 2 Protein - MeSH・アメリカ国立医学図書館・生命科学用語シソーラス（英語）

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000095002 - Ensembl, May 2017

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000024151 - Ensembl, May 2017

[3] Human PubMed Reference:

[4] Mouse PubMed Reference:

[Mellon-5] “Transcription-coupled repair deficiency and mutations in human mismatch repair genes”. Science 272 (5261): 557–60. (April 1996). Bibcode: 1996Sci...272..557M. doi:10.1126/science.272.5261.557. PMID 8614807. https://zenodo.org/record/1231074.

[Wind-6] “Inactivation of the mouse Msh2 gene results in mismatch repair deficiency, methylation tolerance, hyperrecombination, and predisposition to cancer”. Cell 82 (2): 321–30. (July 1995). doi:10.1016/0092-8674(95)90319-4. PMID 7628020.

[Pitsikas-7] “Reduced host cell reactivation of oxidative DNA damage in human cells deficient in the mismatch repair gene hMSH2”. Mutagenesis 22 (3): 235–43. (May 2007). doi:10.1093/mutage/gem008. PMID 17351251.

[Šimčíková_2019_-_supplementary_table_S7-8] “Refinement of evolutionary medicine predictions based on clinical evidence for the manifestations of Mendelian diseases”. Scientific Reports 9 (1): 18577. (December 2019). Bibcode: 2019NatSR...918577S. doi:10.1038/s41598-019-54976-4. PMC 6901466. PMID 31819097.

[pmid11852992-9] “Mismatch repair and the hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome (HNPCC)”. Cancer Invest. 20 (1): 102–9. (2002). doi:10.1081/cnv-120000371. PMID 11852992.

[pmid17531815-10] “Structure of the human MutSalpha DNA lesion recognition complex”. Mol. Cell 26 (4): 579–92. (May 2007). doi:10.1016/j.molcel.2007.04.018. PMID 17531815.

[pmid17764220-11] “Hereditary nonpolyposis colorectal cancer: diagnostic strategies and their implications”. Evid Rep Technol Assess (Full Rep) (150): 1–180. (May 2007). PMC 4781224. PMID 17764220.

[pmid23556052-12] “Era of universal testing of microsatellite instability in colorectal cancer”. World J Gastrointest Oncol 5 (2): 12–9. (February 2013). doi:10.4251/wjgo.v5.i2.12. PMC 3613766. PMID 23556052.

[pmid20089866-13] “Interaction between the Msh2 and Msh6 nucleotide-binding sites in the Saccharomyces cerevisiae Msh2-Msh6 complex”. J. Biol. Chem. 285 (12): 9301–10. (March 2010). doi:10.1074/jbc.M109.096388. PMC 2838348. PMID 20089866.

[pmid7604264-14] “Isolation of an hMSH2-p160 heterodimer that restores DNA mismatch repair to tumor cells”. Science 268 (5219): 1909–12. (June 1995). Bibcode: 1995Sci...268.1909D. doi:10.1126/science.7604264. PMID 7604264.

[pmid10954713-15] “Nuclear translocation of mismatch repair proteins MSH2 and MSH6 as a response of cells to alkylating agents”. J. Biol. Chem. 275 (46): 36256–62. (November 2000). doi:10.1074/jbc.M005377200. PMID 10954713.

[pmid23391514-16] “Structural, molecular and cellular functions of MSH2 and MSH6 during DNA mismatch repair, damage signaling and other noncanonical activities”. Mutat. Res. 743–744: 53–66. (February 2013). doi:10.1016/j.mrfmmm.2012.12.008. PMC 3659183. PMID 23391514.

[pmid9774676-17] “Interactions of human hMSH2 with hMSH3 and hMSH2 with hMSH6: examination of mutations found in hereditary nonpolyposis colorectal cancer”. Mol. Cell. Biol. 18 (11): 6616–23. (November 1998). doi:10.1128/mcb.18.11.6616. PMC 109246. PMID 9774676.

[pmid22505031-18] “Large conformational changes in MutS during DNA scanning, mismatch recognition and repair signalling”. EMBO J. 31 (11): 2528–40. (May 2012). doi:10.1038/emboj.2012.95. PMC 3365432. PMID 22505031.

[pmid20421420-19] “Functional studies and homology modeling of Msh2-Msh3 predict that mispair recognition involves DNA bending and strand separation”. Mol. Cell. Biol. 30 (13): 3321–8. (July 2010). doi:10.1128/MCB.01558-09. PMC 2897569. PMID 20421420.

[pmid22179786-20] “Mechanism of mismatch recognition revealed by human MutSβ bound to unpaired DNA loops”. Nat. Struct. Mol. Biol. 19 (1): 72–8. (January 2012). doi:10.1038/nsmb.2175. PMC 3252464. PMID 22179786.

[pmid14657349-21] “MSH2 and ATR form a signaling module and regulate two branches of the damage response to DNA methylation”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100 (26): 15387–92. (December 2003). Bibcode: 2003PNAS..10015387W. doi:10.1073/pnas.2536810100. PMC 307577. PMID 14657349.

[pmid11498787-22] “Adenosine nucleotide modulates the physical interaction between hMSH2 and BRCA1”. Oncogene 20 (34): 4640–9. (August 2001). doi:10.1038/sj.onc.1204625. PMID 11498787.

[pmid10783165-23] “BASC, a super complex of BRCA1-associated proteins involved in the recognition and repair of aberrant DNA structures”. Genes Dev. 14 (8): 927–39. (April 2000). doi:10.1101/gad.14.8.927. PMC 316544. PMID 10783165.

[pmid15647386-24] “Methylator-induced, mismatch repair-dependent G2 arrest is activated through Chk1 and Chk2”. Mol. Biol. Cell 16 (3): 1513–26. (March 2005). doi:10.1091/mbc.E04-02-0089. PMC 551512. PMID 15647386.

[pmid12447371-25] “The mismatch repair system is required for S-phase checkpoint activation”. Nat. Genet. 33 (1): 80–4. (January 2003). doi:10.1038/ng1052. PMID 12447371.

[pmid10856833-26] “Identification of factors interacting with hMSH2 in the fetal liver utilizing the yeast two-hybrid system. In vivo interaction through the C-terminal domains of hEXO1 and hMSH2 and comparative expression analysis”. Mutat. Res. 460 (1): 41–52. (June 2000). doi:10.1016/S0921-8777(00)00012-4. PMID 10856833.

[pmid9788596-27] “Human exonuclease I interacts with the mismatch repair protein hMSH2”. Cancer Res. 58 (20): 4537–42. (October 1998). PMID 9788596.

[pmid11427529-28] “The interaction of DNA mismatch repair proteins with human exonuclease I”. J. Biol. Chem. 276 (35): 33011–8. (August 2001). doi:10.1074/jbc.M102670200. PMID 11427529.

[pmid12584560-29] “Interactions of the DNA mismatch repair proteins MLH1 and MSH2 with c-MYC and MAX”. Oncogene 22 (6): 819–25. (February 2003). doi:10.1038/sj.onc.1206252. PMID 12584560.

[pmid10029069-30] “hMSH5: a human MutS homologue that forms a novel heterodimer with hMSH4 and is expressed during spermatogenesis”. Cancer Res. 59 (4): 816–22. (February 1999). PMID 10029069.

[pmid8942985-31] “hMSH2 forms specific mispair-binding complexes with hMSH3 and hMSH6”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (24): 13629–34. (November 1996). Bibcode: 1996PNAS...9313629A. doi:10.1073/pnas.93.24.13629. PMC 19374. PMID 8942985.

[pmid8630028-32] “Specific in vitro binding of p53 to the promoter region of the human mismatch repair gene hMSH2”. Biochem. Biophys. Res. Commun. 221 (3): 722–8. (April 1996). doi:10.1006/bbrc.1996.0663. PMID 8630028.

[pmid18403632-33] “DNA damage responses: mechanisms and roles in human disease: 2007 G.H.A. Clowes Memorial Award Lecture”. Molecular Cancer Research 6 (4): 517–24. (April 2008). doi:10.1158/1541-7786.MCR-08-0020. PMID 18403632.

[pmid18082599-34] “The DNA damage response: ten years after”. Molecular Cell 28 (5): 739–45. (December 2007). doi:10.1016/j.molcel.2007.11.015. PMID 18082599.

[pmid25451105-35] “Molecular pathways: exploiting tumor-specific molecular defects in DNA repair pathways for precision cancer therapy”. Clinical Cancer Research 20 (23): 5882–7. (December 2014). doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-1165. PMID 25451105.

[Hagan-36] “Double strand breaks can initiate gene silencing and SIRT1-dependent onset of DNA methylation in an exogenous promoter CpG island”. PLOS Genetics 4 (8): e1000155. (2008). doi:10.1371/journal.pgen.1000155. PMC 2491723. PMID 18704159.

[Cuozzo-37] “DNA damage, homology-directed repair, and DNA methylation”. PLOS Genetics 3 (7): e110. (July 2007). doi:10.1371/journal.pgen.0030110. PMC 1913100. PMID 17616978.

[WangYC-38] “Inactivation of hMLH1 and hMSH2 by promoter methylation in primary non-small cell lung tumors and matched sputum samples”. J. Clin. Invest. 111 (6): 887–95. (2003). doi:10.1172/JCI15475. PMC 153761. PMID 12639995.

[Diouf-39] “Somatic deletions of genes regulating MSH2 protein stability cause DNA mismatch repair deficiency and drug resistance in human leukemia cells”. Nat. Med. 17 (10): 1298–303. (2011). doi:10.1038/nm.2430. PMC 3192247. PMID 21946537.

[WangCX-40] “Aberrant DNA methylation and epigenetic inactivation of hMSH2 decrease overall survival of acute lymphoblastic leukemia patients via modulating cell cycle and apoptosis”. Asian Pac. J. Cancer Prev. 15 (1): 355–62. (2014). doi:10.7314/apjcp.2014.15.1.355. PMID 24528056.

[Ling2011-41] “Aberrant methylation of different DNA repair genes demonstrates distinct prognostic value for esophageal cancer”. Dig. Dis. Sci. 56 (10): 2992–3004. (2011). doi:10.1007/s10620-011-1774-z. PMID 21674174.

[Hsu-42] “Promoter hypermethylation is the predominant mechanism in hMLH1 and hMSH2 deregulation and is a poor prognostic factor in nonsmoking lung cancer”. Clin. Cancer Res. 11 (15): 5410–6. (2005). doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-0601. PMID 16061855.

[Lee-43] “Promoter methylation status of hMLH1, hMSH2, and MGMT genes in colorectal cancer associated with adenoma-carcinoma sequence”. Langenbecks Arch Surg 396 (7): 1017–26. (2011). doi:10.1007/s00423-011-0812-9. PMID 21706233.

[pmid12810667-44] “MSH2-deficient human cells exhibit a defect in the accurate termination of homology-directed repair of DNA double-strand breaks”. Cancer Res. 63 (12): 3334–9. (2003). PMID 12810667.

[pmid11283247-45] “Repair of double-strand breaks by homologous recombination in mismatch repair-defective mammalian cells”. Mol. Cell. Biol. 21 (8): 2671–82. (2001). doi:10.1128/MCB.21.8.2671-2682.2001. PMC 86898. PMID 11283247.

[pmid22378480-46] “Mismatch repair proteins hMLH1 and hMSH2 are differently expressed in the three main subtypes of sporadic renal cell carcinoma”. Pathobiology 79 (3): 162–8. (2012). doi:10.1159/000335642. PMID 22378480.

[pmid25295100-47] “Deficiency of MSH2 expression is associated with clear cell renal cell carcinoma”. Oncol Lett 8 (5): 2135–2139. (2014). doi:10.3892/ol.2014.2482. PMC 4186615. PMID 25295100.

[pmid22265839-48] “MSH2 promoter hypermethylation in circulating tumor DNA is a valuable predictor of disease-free survival for patients with esophageal squamous cell carcinoma”. Eur J Surg Oncol 38 (4): 326–32. (2012). doi:10.1016/j.ejso.2012.01.008. PMID 22265839.

[pmid17219447-49] “Inactivation of human mutL homolog 1 and mutS homolog 2 genes in head and neck squamous cell carcinoma tumors and leukoplakia samples by promoter hypermethylation and its relation with microsatellite instability phenotype”. Cancer 109 (4): 703–12. (2007). doi:10.1002/cncr.22430. PMID 17219447.

[pmid16569647-50] “Microsatellite instability and methylation of the DNA mismatch repair genes in head and neck cancer”. Ann. Oncol. 17 (6): 995–9. (2006). doi:10.1093/annonc/mdl048. PMID 16569647.

[pmid19207881-51] “Promoter hypermethylation of mismatch repair genes, hMLH1 and hMSH2 in oral squamous cell carcinoma”. Oral Dis 15 (3): 206–13. (2009). doi:10.1111/j.1601-0825.2008.01510.x. PMID 19207881.

[pmid24400091-52] “Promoter methylation of MLH1, PMS2, MSH2 and p16 is a phenomenon of advanced-stage HCCs”. PLOS ONE 9 (1): e84453. (2014). Bibcode: 2014PLoSO...984453H. doi:10.1371/journal.pone.0084453. PMC 3882222. PMID 24400091.

[pmid21766496-53] “Microsatellite instability and promoter hypermethylation of MLH1 and MSH2 in patients with sporadic colorectal cancer”. J BUON 16 (2): 265–73. (2011). PMID 21766496.

[pmid24317816-54] “Promoter methylation and immunohistochemical expression of hMLH1 and hMSH2 in sporadic colorectal cancer: a study from India”. Tumour Biol. 35 (4): 3679–87. (2014). doi:10.1007/s13277-013-1487-3. PMID 24317816.

[pmid24052709-55] “Alterations of copy number of methylation pattern in mismatch repair genes by methylation specific-multiplex ligation-dependent probe amplification in cases of colon cancer”. Balkan J. Med. Genet. 14 (2): 25–34. (2011). doi:10.2478/v10034-011-0044-x. PMC 3776700. PMID 24052709.

[pmid16258501-56] “DNA hypermethylation status of multiple genes in soft tissue sarcomas”. Mod. Pathol. 19 (1): 106–14. (2006). doi:10.1038/modpathol.3800502. PMID 16258501.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]

[30]

[31]

[32]

[33]

[34]

[35]

[36]

[37]

[38]

[39]

[40]

[41]

[42]

[43]

[44]

[45]

[46]

[47]

[48]

[49]

[50]

[51]

[52]

[53]

[54]

[55]

[56]