三官能性抗体

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三官能性抗体の作用の模式図：カツマキソマブの例

三官能性抗体[1]（Trifunctional antibody）は、典型的にはCD3（英語版）と2つの異なる腫瘍抗原に対する結合部位を持つモノクローナル抗体で、二重特異性モノクローナル抗体の一種である。またFc部分は、従来の単一特異性抗体と同様に、抗原提示細胞のFc受容体に結合することができる。このタイプの薬剤は、CD3を介してT細胞、単球/マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞などのFc受容体を発現する細胞を腫瘍細胞に結びつけ、腫瘍細胞を破壊するという効果がある[2]。

同等の用量であれば、従来の抗体よりも1,000倍以上も強力に腫瘍細胞を除去することができる[3]。これらの薬剤は、(i)従来の抗体でも説明されている抗体依存性細胞媒介性細胞毒性、さらに重要なことには、(ii)CD8 T細胞を中心としたポリクローナル細胞傷害性T細胞反応によって、腫瘍細胞の除去を誘発する。また、これらの三官能性抗体は、カツマキソマブ（英語版）などで治療を受けたがん患者において、個々の抗腫瘍免疫反応を惹起する。すなわち、自己抗体や腫瘍に向けられたCD4+およびCD8+ T細胞が検出されたのである[4][5]。さらに、カツマキソマブの投与により、悪性腹水に含まれる癌幹細胞と思われる細胞が除去された[6]。

カツマキソマブは、米国で2009年に、最初の三官能性抗体として臨床使用が承認された（がん患者の悪性腹水の治療）。

カツマキソマブ（EpCAM（英語版） / CD3）の他にも[7][8]、エルツマキソマブ（英語版）（HER2/neu / CD3）[9]、FBTA05（CD20（英語版） / CD3）[10][11]、TRBS07（GD2（英語版） / CD3）[12]など、さまざまなタイプのがんに対する薬剤が開発されている。

開発の歴史[編集]

三官能性抗体は、最初に製造された二重特異性モノクローナル抗体の一種である。最初のコンセプトは1980年代半ばに遡る[13][14]が、製造上の問題から、20年以上に亘って臨床使用が認められなかった。免疫原性は、適切な親抗体がラットやマウスから得られることに起因する。投与後、患者の免疫系は通常、抗薬物抗体を産生するが、これは有益な臨床結果の初期指標となる[15]。さらに、カツマキソマブの最初の投与サイクル後に抗薬物抗体反応が発現するにも拘らず、カツマキソマブを繰り返し投与することで、再発した悪性腹水の治療に成功している[16]。架橋によりサイトカインが放出され、発熱、吐き気、嘔吐などの管理可能な副作用が生じるが、これらは一般的に可逆的であり、主に免疫学的な作用機序に関連していた[17]。2009年にがん患者の悪性腹水の治療薬として承認されたカツマキソマブは、これらの条件を満たしている。また、2011年5月現在、臨床使用が認められている唯一の抗体でもある。

免疫治療介入戦略のもう一つの方法は、異なる構造を持つ二重特異性抗体の研究であり、2000年代半ば以降、二重特異性T細胞誘導抗体（Bi-specific T-cell engaging antibody、BiTE抗体）が製造されている[18]。

製造方法[編集]

まず、目的とする抗原の一方を標的とするモノクローナル抗体を持つマウスハイブリドーマ細胞を作製する。それとは別に、もう一方の抗原を標的とするラットハイブリドーマ細胞を作製する。この2種類の融合細胞をハイブリッドさせると、クワドローマ（融合細胞同士を融合させた細胞。ハイブリッドハイブリドーマとも。）が得られ、純粋なマウス抗体と純粋なラット抗体に加えて、ハイブリッド（3官能）抗体が生成される。三官能性抗体はプロテインA（英語版）カラムを用いたクロマトグラフィーで抽出される。

クワドローマ細胞株が産生する抗体の軽鎖と重鎖の可能な組み合わせ。左側の7つの抗体は、少なくとも1つのミスマッチのある結合領域を持つ。右側の3つの抗体のうち、2つはハイブリッド化しておらず、残りの1つ（右端）が目的とする三官能性抗体である。異種混合のクワドローマでは、7つのミスマッチ抗体が（ほとんど）生成されない。

異なる2つの種（マウスとラット）を用いると、ラットの軽鎖はラットの重鎖と、マウスの軽鎖はマウスの重鎖と好んでペアになるため、ミスマッチ抗体の生成が少ないという利点がある。一方、単一種（マウス/マウス、ラット/ラット）のクワドローマでは、最大で10種類の抗体が産生され、そのほとんどが重鎖または軽鎖、あるいはその両方が不一致である[19]。

参考資料[編集]

  1. ^ Jäger, Michael; Schoberth, Alexandra; Ruf, Peter; Hess, Juergen; Hennig, Michael; Schmalfeldt, Barbara; Wimberger, Pauline; Ströhlein, Michael et al. (2012-01-01). “三官能性抗体Catumaxomab(抗EpCAM×Anti-CD3)による治療を受けた悪性腹水患者の第2/3相試験に関する免疫モニタリング結果（Immunomonitoring Results of a Phase II/III Study of Malignant Ascites Patients Treated with the Trifunctional Antibody Catumaxomab (Anti-EpCAM × Anti-CD3)）” (英語). Cancer Research 72 (1): 24–32. doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-2235. ISSN 0008-5472. https://jglobal.jst.go.jp/detail?JGLOBAL_ID=201202234217099283. 
  2. ^ Chames, P; Baty, D (2009). “Bispecific antibodies for cancer therapy: the light at the end of the tunnel”. MAbs 1 (6): 1–9. doi:10.4161/mabs.1.6.10015. PMC 2791310. PMID 20073127. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2791310/. 
  3. ^ “The trifunctional antibody ertumaxomab destroys tumor cells that express low levels of human epidermal growth factor receptor”. Cancer Research 69 (10): 4270–4276. (2009). doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-2861. PMID 19435924. 
  4. ^ Reinhard, H (2011). “The effect of trifunctional anti-EpCAM antibody catumaxomab on the development of tumor-specific immune responses in patients with gastric cancer”. Journal of Clinical Oncology 29 (suppl abstr 2601). http://abstract.asco.org/AbstView_102_82824.html. 
  5. ^ Ruf, P (2011). “Humoral tumor-associated immune responses induced by catumaxomab in patients with malignant ascites”. Journal of Clinical Oncology 29 (suppl abstr 2575). http://abstract.asco.org/AbstView_102_81293.html. 
  6. ^ Lindhofer, H (2009). “Elimination of cancer stem cells (CD133+/EpCAM+) from malignant ascites by the trifunctional antibody catumaxomab: results from a pivotal phase II/III study”. Journal of Clinical Oncology 27 (15s suppl abstr 3014). http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/27/15S/3014?sid=2f0543d8-55df-450e-9038-b796b6e5c902. 
  7. ^ Shen, J; Zhu, Z (2008). “Catumaxomab, a rat/murine hybrid trifunctional bispecific monoclonal antibody for the treatment of cancer”. Current Opinion in Molecular Therapeutics 10 (3): 273–284. PMID 18535935. 
  8. ^ “Treatment of non-small cell lung cancer patients with the trifunctional monoclonal antibody catumaxomab (anti-EpCAM x anti-CD3): a phase I study”. Cancer Immunology, Immunotherapy 56 (10): 1637–1644. (2007). doi:10.1007/s00262-007-0310-7. PMID 17410361. 
  9. ^ “Phase I trial of the trifunctional antibody anti-HER2/neu x anti-CD3 antibody ertumaxomab in metastatic breast cancer”. Clinical Cancer Research 12 (10): 3085–3091. (2006). doi:10.1158/1078-0432.CCR-05-2436. PMID 16707606. 
  10. ^ “Immunotherapy of recurrent B–cell malignancies after allo SCT with Bi20 (FBTA05), a trifunctional anti-CD3 x anti-CD20 antibody and donor lymphocyte infusion”. Bone Marrow Transplantation 43 (5): 383–397. (2008). doi:10.1038/bmt.2008.323. PMID 18850012. 
  11. ^ Boehrer, Simone; Schroeder, Petra; Mueller, Tina; Atz, Judith; Chow, Kai Uwe (2011). “Cytotoxic effects of the trifunctional bispecific antibody FBTA05 in ex-vivo cells of chronic lymphocytic leukaemia depend on immune-mediated mechanism”. Anti-Cancer Drugs 22 (6): 519–530. doi:10.1097/CAD.0b013e328344887f. ISSN 0959-4973. PMID 21637160. 
  12. ^ “Two new trifunctional antibodies for the therapy of human malignant melanoma”. International Journal of Cancer 108 (5): 725–32. (2004). doi:10.1002/ijc.11630. PMID 14696099. 
  13. ^ Staerz, UD; Kanagawa, O; Bevan, MJ (1985). “Hybrid antibodies can target sites for attack by T cells”. Nature 314 (6012): 628–31. Bibcode: 1985Natur.314..628S. doi:10.1038/314628a0. PMID 2859527. 
  14. ^ Mueller, D; Kontermann, RE (2010). “Bispecific antibodies for cancer immunotherapy”. BioDrugs 24 (2): 89–98. doi:10.2165/11530960-000000000-00000. PMID 20199124. 
  15. ^ Ott (2010). “The trifunctional antibody catumaxomab: correlation between immunological response and clinical outcome – new analysis of pivotal phase II/III study”. Journal of Clinical Oncology 28 (15s suppl abstr 2551). http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=74&abstractID=49128. 
  16. ^ “First patient treated with a re-challenge of catumaxomab in recurrent malignant ascites: a case report”. Medical Oncology 29 (2): 1391–6. (2012). doi:10.1007/s12032-011-9961-5. PMID 21544631. 
  17. ^ “The trifunctional antibody catumaxomab for the treatment of malignant ascites due to epithelial cancer: Results of a prospective randomized phase II/III trial”. International Journal of Cancer 127 (9): 2209–21. (2010). doi:10.1002/ijc.25423. PMC 2958458. PMID 20473913. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2958458/. 
  18. ^ Kufer, P; Lutterbüse, R; Baeuerle, PA (2004). “A revival of bispecific antibodies”. Trends in Biotechnology 22 (5): 238–44. doi:10.1016/j.tibtech.2004.03.006. PMID 15109810. 
  19. ^ Lindhofer, H; Mocikat, R; Steipe, B; Thierfelder, S (1995). “Preferential species-restricted heavy/light chain pairing in rat/mouse quadromas. Implications for a single-step purification of bispecific antibodies”. Journal of Immunology 155 (1): 219–25. PMID 7602098. 

関連文献[編集]

  • Choi, BD; et, al.; Bigner, DD; Mehta, AI; Kuan, CT; Sampson, JH (2011). “Bispecific antibodies engage T cells for antitumor immunotherapy”. Expert Opin Biol Ther 11 (7): 1–11. doi:10.1517/14712598.2011.572874. PMID 21449821. 
  • Thakur, A; Lum, LG (2010). “Cancer therapy with bispecific antibodies: Clinical experience”. Current Opinion in Molecular Therapeutics 12 (3): 340–349. PMID 20521223. 
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