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イキサゾミブクエン酸エステル
識別
CAS番号;	1239908-20-3
ATCコード	L01XG03 (WHO)
PubChem	CID: 135626849
KEGG	D10131
ChEBI	CHEBI:90939
ChEMBL	CHEMBL3545432
化学的データ
化学式	C20H23BCl2N2O9
分子量	517.1216
	SMILES O=C(O)CC1(OB(OC1(=O))C(NC(=O)CNC(=O)C2=CC(=CC=C2Cl)Cl)CC(C)C)CC(=O)O;
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イキサゾミブ
IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 N2-(2,5-Dichlorobenzoyl)-N-[(1R)-1-(dihydroxyboryl)-3-methylbutyl]glycinamide;
臨床データ
販売名	Ninlaro
Drugs.com	entry
法的規制	US: ℞-only ; ℞ (Prescription only);
投与経路	Oral (capsules)
薬物動態データ
生物学的利用能	58%
血漿タンパク結合	99%
代謝	Hepatic (CYP: 3A4 (42%), 1A2 (26%), 2B6（英語版） (16%) and others)
半減期	9.5 days
排泄	Urine (62%), feces (22%)
識別
CAS番号;	1072833-77-2
ATCコード	L01XX50 (WHO)
PubChem	CID: 25183872
ChemSpider	25027391
UNII	71050168A2
KEGG	D10130
ChEBI	CHEBI:90942
別名	MLN2238
化学的データ
化学式	C14H19BCl2N2O4
分子量	361.03 g·mol−1
	SMILES B([C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)c1cc(ccc1Cl)Cl)(O)O;
	InChI InChI=1S/C14H19BCl2N2O4/c1-8(2)5-12(15(22)23)19-13(20)7-18-14(21)10-6-9(16)3-4-11(10)17/h3-4,6,8,12,22-23H,5,7H2,1-2H3,(H,18,21)(H,19,20)/t12-/m0/s1; Key:MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N;
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2021年5月11日 (火) 05:53時点における版

イキサゾミブ (英語: Ixazomib) は、経口プロテアソーム阻害剤の一つである。再発・難治性の多発性骨髄腫治療薬。ホウ酸基をクエン酸で環状に包み込んだイキサゾミブクエン酸エステルが製剤に用いられている。週1回の服薬で効果が期待できる^[2]。開発コードMLN9708。

米国では2015年7月に承認申請され^[3]、同年9月に優先審査指定され^[4]、同年11月に承認された^[5]。欧州では2015年8月に販売許可申請が受理された^[6]。日本では2016年2月に希少疾病用医薬品に指定され^[7]、2017年3月に承認された^[8]。

効能・効果

再発又は難治性の多発性骨髄腫
多発性骨髄腫における自家造血幹細胞移植後の維持療法

副作用

重大な副作用には、以下のものが挙げられている^[9]。

血小板減少症（19.5%）
重度の下痢（3.3%）
皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）
末梢神経障害〔末梢性感覚ニューロパチー（10.7%）、末梢性ニューロパチー（7.4%）、多発ニューロパチー（3.2%）、末梢性感覚運動ニューロパチー（1%未満）等〕
可逆性後白質脳症症候群
感染症（27.2%）〔帯状疱疹（5.4%）、肺炎（4.2%）等〕

その他。下痢（26.0%）、悪心（25.6%）や嘔吐、便秘、好中球減少症、疲労、発疹が10%以上に出現する。

作用機序

イキサゾミブは、治療濃度において、プロテアソームサブユニットβタイプ5（英語版）（PSMB5）^[10]を選択的かつ可逆的に阻害し、解離半減期は18分である。このメカニズムは、解離半減期が110分と非常に長いボルテゾミブと同じである。一方、類薬であるカルフィルゾミブは、PSMB5を不可逆的に阻害する。プロテアソームサブユニットβタイプ1（英語版）およびタイプ2（英語版）は、細胞培養モデルで到達し得る高濃度でのみ阻害される^[11]。

PSMB5は、20Sプロテアソーム複合体の一部であり、キモトリプシンと同様の酵素活性を有する。様々な癌細胞株において、プログラムされた細胞死の一種であるアポトーシスを誘導する。多くの骨髄腫細胞株において、イキサゾミブとレナリドミドの相乗効果が確認されている^[10]^[12]。

薬物動態

この薬は、ホウ酸エステルであるプロドラッグ－イキサゾミブクエン酸エステルの形で経口投与される。このエステルは生理的条件下で速やかに加水分解され、生物学的活性型であるイキサゾミブとなる^[1]。絶対的バイオアベイラビリティは58％で、イキサゾミブの血漿中最高濃度は1時間後に到達する。血漿タンパク結合率は99%である^[13]^[10]。

この物質は、多くのCYP酵素によって代謝され（臨床濃度よりも高いin vitro での割合：CYP3A4 42.3％、CYP1A2 26.1％、CYP2B6 16.0％、CYP2C8 6.0％、CYP2D6 4.8％、CYP2C19 4.8％、CYP2C9 1％未満）、また非CYP系酵素でも代謝される事から、相互作用の可能性は低いと考えられる。クリアランスは1時間当たり約1.86リットルで、個人差は44％と大きく、血漿半減期は9.5日であった。イキサゾミブ及びその代謝物の62％が尿中に（うち未変化体は3.5％未満）、22％が糞便中に排泄される^[13]^[10]。

構造

N-末端を保護されたジペプチドであり、2,5-ジクロロ安息香酸―グリシン―“カルボン酸をホウ酸に置換したロイシン”の順で結合している。クエン酸エステルは、クエン酸β位のカルボン酸およびアルコール基がホウ酸基と縮合して5員環を形成している。

出典

^ ^a ^b “Ninlaro (ixazomib) Capsules, for Oral Use. Full Prescribing Information”. NINLARO (ixazomib) For Healthcare Professionals. Takeda Pharmaceutical Company Limited. 2015年11月21日閲覧。
^ “「イキサゾミブ」の再発・難治性の多発性骨髄腫を対象とする販売許可をFDAに申請－武田薬品”. 参天製薬. 2015年7月22日閲覧。
^ “新規経口プロテアソーム阻害薬イキサゾミブの再発・難治性の多発性骨髄腫を対象とした米国における販売許可申請について”. 武田薬品工業 (2015年7月15日). 2015年7月22日閲覧。
^ “武田薬品　「イキサゾミブ」、米国で優先審査指定に”. 医薬経済社 (2015年9月10日). 2015年9月10日閲覧。
^ “新規経口プロテアソーム阻害薬「NINLARO」（一般名：イキサゾミブ）の米国における販売許可取得について”. 武田薬品工業 (2015年11月21日). 2016年5月28日閲覧。
^ “新規経口プロテアソーム阻害薬イキサゾミブの再発・難治性の多発性骨髄腫を対象とした販売許可申請の欧州当局の受理について”. 武田薬品工業 (2015年8月21日). 2015年8月24日閲覧。
^ “新規経口プロテアソーム阻害薬イキサゾミブの日本における希少疾病用医薬品の指定について”. 武田薬品工業 (2016年2月26日). 2016年5月28日閲覧。
^ “厚労省　新薬10成分23品目を承認　武田の多発性骨髄腫薬ニンラーロなど | ニュース | ミクスOnline”. www.mixonline.jp. 2021年5月11日閲覧。
^ “ニンラーロカプセル2.3mg／ニンラーロカプセル3mg／ニンラーロカプセル4mg 添付文書”. www.pmda.go.jp. PMDA. 2021年5月11日閲覧。
^ ^a ^b ^c ^d (German) Austria-Codex. Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. (2016)
^ “Spotlight on ixazomib: potential in the treatment of multiple myeloma”. Drug Design, Development and Therapy 10: 217–26. (2016). doi:10.2147/DDDT.S93602. PMC 4714737. PMID 26811670.
^ KEGG: Ixazomib
^ ^a ^b “Ninlaro: EPAR – Product Information”. European Medicines Agency (2016年11月21日). 2021年5月11日閲覧。

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[PI-1] “Ninlaro (ixazomib) Capsules, for Oral Use. Full Prescribing Information”. NINLARO (ixazomib) For Healthcare Professionals. Takeda Pharmaceutical Company Limited. 2015年11月21日閲覧。

[2] “「イキサゾミブ」の再発・難治性の多発性骨髄腫を対象とする販売許可をFDAに申請－武田薬品”. 参天製薬. 2015年7月22日閲覧。

[3] “新規経口プロテアソーム阻害薬イキサゾミブの再発・難治性の多発性骨髄腫を対象とした米国における販売許可申請について”. 武田薬品工業 (2015年7月15日). 2015年7月22日閲覧。

[4] “武田薬品　「イキサゾミブ」、米国で優先審査指定に”. 医薬経済社 (2015年9月10日). 2015年9月10日閲覧。

[5] “新規経口プロテアソーム阻害薬「NINLARO」（一般名：イキサゾミブ）の米国における販売許可取得について”. 武田薬品工業 (2015年11月21日). 2016年5月28日閲覧。

[6] “新規経口プロテアソーム阻害薬イキサゾミブの再発・難治性の多発性骨髄腫を対象とした販売許可申請の欧州当局の受理について”. 武田薬品工業 (2015年8月21日). 2015年8月24日閲覧。

[7] “新規経口プロテアソーム阻害薬イキサゾミブの日本における希少疾病用医薬品の指定について”. 武田薬品工業 (2016年2月26日). 2016年5月28日閲覧。

[8] “厚労省　新薬10成分23品目を承認　武田の多発性骨髄腫薬ニンラーロなど | ニュース | ミクスOnline”. www.mixonline.jp. 2021年5月11日閲覧。

[9] “ニンラーロカプセル2.3mg／ニンラーロカプセル3mg／ニンラーロカプセル4mg 添付文書”. www.pmda.go.jp. PMDA. 2021年5月11日閲覧。

[AC-10] (German) Austria-Codex. Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. (2016)

[Muz-11] “Spotlight on ixazomib: potential in the treatment of multiple myeloma”. Drug Design, Development and Therapy 10: 217–26. (2016). doi:10.2147/DDDT.S93602. PMC 4714737. PMID 26811670.

[KEGG-12] KEGG: Ixazomib

[EMA-13] “Ninlaro: EPAR – Product Information”. European Medicines Agency (2016年11月21日). 2021年5月11日閲覧。

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-'''イキサゾミブ''' ({{lang-en|Ixazomib}}) は、経口[[プロテアソーム]]阻害剤の一つである。再発・難治性の[[多発性骨髄腫]]治療薬。[[ホウ酸]]基を[[クエン酸]]で環状に包み込んだ'''イキサゾミブクエン酸エステル'''が製剤に用いられている。週1回の服薬で効果が期待できる<ref>{{cite web |url=https://www.santen.co.jp/medical-channel/op/medicalnews/2015/0721-to-apply-for-marketing-approval-of-ikisazomibu-to-target-multiple-myeloma-to-the-fda.html |title=「イキサゾミブ」の再発・難治性の多発性骨髄腫を対象とする販売許可をFDAに申請－武田薬品 |publisher=参天製薬 |accessdate=2015-07-22}}</ref>。
+'''イキサゾミブ''' ({{lang-en|Ixazomib}}) は、経口[[プロテアソーム]]阻害剤の一つである。再発・難治性の[[多発性骨髄腫]]治療薬。[[ホウ酸]]基を[[クエン酸]]で環状に包み込んだ'''イキサゾミブクエン酸エステル'''が製剤に用いられている。週1回の服薬で効果が期待できる<ref>{{cite web |url=https://www.santen.co.jp/medical-channel/op/medicalnews/2015/0721-to-apply-for-marketing-approval-of-ikisazomibu-to-target-multiple-myeloma-to-the-fda.html |title=「イキサゾミブ」の再発・難治性の多発性骨髄腫を対象とする販売許可をFDAに申請－武田薬品 |publisher=参天製薬 |accessdate=2015-07-22}}</ref>。開発コードMLN9708。
-米国では2015年7月に承認申請され<ref>{{cite web |url=http://www.takeda.co.jp/news/2015/20150715_7059.html |title=新規経口プロテアソーム阻害薬イキサゾミブの再発・難治性の多発性骨髄腫を対象とした米国における販売許可申請について |publisher=武田薬品工業 |date=2015-07-15 |accessdate=2015-07-22}}</ref>、同年9月に優先審査指定され<ref>{{cite web |url=http://www.risfax.co.jp/risfax/article.php?id=48690 |title=武田薬品　「イキサゾミブ」、米国で優先審査指定に |publisher=医薬経済社 |date=2015-09-10 |accessdate=2015-09-10}}</ref>、同年11月に承認された<ref>{{Cite web|url=https://www.takeda.co.jp/news/2015/20151121_7186.html|title=新規経口プロテアソーム阻害薬「NINLARO」（一般名：イキサゾミブ）の米国における販売許可取得について|accessdate=2016-05-28|date=2015-11-21|publisher=武田薬品工業}}</ref>。欧州では2015年8月に販売許可申請が受理された<ref>{{cite web |url=http://www.takeda.co.jp/news/2015/20150821_7103.html |title=新規経口プロテアソーム阻害薬イキサゾミブの再発・難治性の多発性骨髄腫を対象とした販売許可申請の欧州当局の受理について |publisher=武田薬品工業 |date=2015-08-21 |accessdate=2015-08-24}}</ref>。日本では2016年2月に希少疾病用医薬品に指定された<ref>{{Cite web|url=https://www.takeda.co.jp/news/2016/20160226_7321.html|title=新規経口プロテアソーム阻害薬イキサゾミブの日本における希少疾病用医薬品の指定について|accessdate=2016-05-28|date=2016-02-26|publisher=武田薬品工業}}</ref>。開発コードMLN9708。
+米国では2015年7月に承認申請され<ref>{{cite web |url=http://www.takeda.co.jp/news/2015/20150715_7059.html |title=新規経口プロテアソーム阻害薬イキサゾミブの再発・難治性の多発性骨髄腫を対象とした米国における販売許可申請について |publisher=武田薬品工業 |date=2015-07-15 |accessdate=2015-07-22}}</ref>、同年9月に優先審査指定され<ref>{{cite web |url=http://www.risfax.co.jp/risfax/article.php?id=48690 |title=武田薬品　「イキサゾミブ」、米国で優先審査指定に |publisher=医薬経済社 |date=2015-09-10 |accessdate=2015-09-10}}</ref>、同年11月に承認された<ref>{{Cite web|url=https://www.takeda.co.jp/news/2015/20151121_7186.html|title=新規経口プロテアソーム阻害薬「NINLARO」（一般名：イキサゾミブ）の米国における販売許可取得について|accessdate=2016-05-28|date=2015-11-21|publisher=武田薬品工業}}</ref>。欧州では2015年8月に販売許可申請が受理された<ref>{{cite web |url=http://www.takeda.co.jp/news/2015/20150821_7103.html |title=新規経口プロテアソーム阻害薬イキサゾミブの再発・難治性の多発性骨髄腫を対象とした販売許可申請の欧州当局の受理について |publisher=武田薬品工業 |date=2015-08-21 |accessdate=2015-08-24}}</ref>。日本では2016年2月に希少疾病用医薬品に指定され<ref>{{Cite web|url=https://www.takeda.co.jp/news/2016/20160226_7321.html|title=新規経口プロテアソーム阻害薬イキサゾミブの日本における希少疾病用医薬品の指定について|accessdate=2016-05-28|date=2016-02-26|publisher=武田薬品工業}}</ref>、2017年3月に承認された<ref>{{Cite web|title=厚労省　新薬10成分23品目を承認　武田の多発性骨髄腫薬ニンラーロなど {{!}} ニュース {{!}} ミクスOnline|url=https://www.mixonline.jp/tabid55.html?artid=57349|website=www.mixonline.jp|accessdate=2021-05-11}}</ref>。
+== 効能・効果 ==
+* 再発又は難治性の多発性骨髄腫
+* 多発性骨髄腫における自家造血幹細胞移植後の維持療法
+== 副作用 ==
+重大な副作用には、以下のものが挙げられている<ref>{{Cite web|title=ニンラーロカプセル2.3mg／ニンラーロカプセル3mg／ニンラーロカプセル4mg 添付文書|url=https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/400256_4291049M1024_1_05|website=www.pmda.go.jp|accessdate=2021-05-11|publisher=PMDA}}</ref>。
+* 血小板減少症（19.5%）
+* 重度の下痢（3.3%）
+* 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）
+* 末梢神経障害〔末梢性感覚ニューロパチー（10.7%）、末梢性ニューロパチー（7.4%）、多発ニューロパチー（3.2%）、末梢性感覚運動ニューロパチー（1%未満）等〕
+*可逆性後白質脳症症候群
+*感染症（27.2%）〔帯状疱疹（5.4%）、肺炎（4.2%）等〕
+その他。下痢（26.0%）、悪心（25.6%）や嘔吐、便秘、好中球減少症、疲労、発疹 が10%以上に出現する。
+==作用機序==
+イキサゾミブは、治療濃度において、{{仮リンク|プロテアソームサブユニットβタイプ5|en|PSMB5}}（PSMB5）<ref name="AC">{{cite book|title=Austria-Codex|veditors=Haberfeld H|publisher=Österreichischer Apothekerverlag|location=Vienna|year=2016|language=German}}</ref>を選択的かつ可逆的に阻害し、解離半減期は18分である。このメカニズムは、[[解離 (化学)|解離]]半減期が110分と非常に長い[[ボルテゾミブ]]と同じである。一方、類薬である[[カルフィルゾミブ]]は、PSMB5を不可逆的に阻害する。プロテアソームサブユニットβ{{仮リンク|プロテアソームサブユニットβタイプ1|en|PSMB1|label=タイプ1}}および{{仮リンク|プロテアソームサブユニットβタイプ2|en|PSMB2|label=タイプ2}}は、細胞培養モデルで到達し得る高濃度でのみ阻害される<ref name="Muz">{{cite journal|year=2016|title=Spotlight on ixazomib: potential in the treatment of multiple myeloma|journal=Drug Design, Development and Therapy|volume=10|pages=217–26|doi=10.2147/DDDT.S93602|pmid=26811670|pmc=4714737|vauthors=Muz B, Ghazarian RN, Ou M, Luderer MJ, Kusdono HD, Azab AK}}</ref>。
+PSMB5は、20S[[プロテアソーム]]複合体の一部であり、[[キモトリプシン]]と同様の酵素活性を有する。様々な癌細胞株において、プログラムされた細胞死の一種である[[アポトーシス]]を誘導する。多くの骨髄腫細胞株において、イキサゾミブとレナリドミドの相乗効果が確認されている<ref name="AC" /><ref name="KEGG">[[KEGG]]: [http://www.kegg.jp/entry/D10130 Ixazomib]</ref>。
+== 薬物動態 ==
+[[ファイル:Ixazomib_citrate.svg|代替文=Ixazomib citrate—a prodrug for ixazomib|右|サムネイル|250x250ピクセル|Ixazomib [[citrate]] (MLN9708), the [[prodrug]] for ixazomib]]
+この薬は、[[ホウ酸エステル]]である[[プロドラッグ]]－イキサゾミブクエン酸エステルの形で経口投与される。このエステルは生理的条件下で速やかに[[加水分解]]され、生物学的活性型であるイキサゾミブとなる<ref name="PI" />。絶対的[[バイオアベイラビリティ]]は58％で、イキサゾミブの[[血漿]]中最高濃度は1時間後に到達する。[[血漿タンパク結合|血漿タンパク結合率]]は99%である<ref name="EMA">{{cite web|url=http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf|title=Ninlaro: EPAR – Product Information|publisher=[[European Medicines Agency]]|date=21 November 2016|accessdate=2021-05-11}}</ref><ref name="AC" />。
+この物質は、多くのCYP酵素によって代謝され（臨床濃度よりも高い''in vitro'' での割合：[[CYP3A4]] 42.3％、[[CYP1A2]] 26.1％、[[CYP2B6]] 16.0％、[[CYP2C8]] 6.0％、[[CYP2D6]] 4.8％、[[CYP2C19]] 4.8％、[[CYP2C9]] 1％未満）、また非CYP系酵素でも代謝される事から、相互作用の可能性は低いと考えられる。クリアランスは1時間当たり約1.86リットルで、個人差は44％と大きく、血漿半減期は9.5日であった。イキサゾミブ及びその代謝物の62％が尿中に（うち未変化体は3.5％未満）、22％が糞便中に排泄される<ref name="EMA" /><ref name="AC" />。
 ==構造==