「アラゾシン」の版間の差分

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'''アラゾシン'''(Alazocine)は、初めて発見された[[σ1受容体]][[アゴニスト]]である (Ki=24 nm)<ref>{{cite journal | author = Iwamoto ET | title = Pharmacologic effects of N-allylnormetazocine (SKF-10047) | journal = NIDA Research Monograph |date=February 1981 | volume = 34 | pages = 82–8 | pmid = 6783955 }}</ref><ref>{{cite journal | author = Shearman GT, Herz A | title = Non-opioid psychotomimetic-like discriminative stimulus properties of N-allylnormetazocine (SKF 10,047) in the rat | journal = European Journal of Pharmacology |date=August 1982 | volume = 82 | issue = 3–4 | pages = 167–72 | pmid = 6290235 | doi = 10.1016/0014-2999(82)90506-4 }}</ref><ref name="pmid10064839">{{cite journal | author = Chou YC, Liao JF, Chang WY, Lin MF, Chen CF | title = Binding of dimemorfan to sigma-1 receptor and its anticonvulsant and locomotor effects in mice, compared with dextromethorphan and dextrorphan | journal = Brain Research |date=March 1999 | volume = 821 | issue = 2 | pages = 516–9 | pmid = 10064839 | doi = 10.1016/S0006-8993(99)01125-7 | url = http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-8993(99)01125-7 }}</ref>。[[σ2受容体]]に対しては、あまりアフィニティーを持たない<ref name="pmid10064839"/>。アラゾシンは、[[κ-オピオイド受容体]]のアゴニストとしても作用し(Ki=0.4 nm)、わずかではあるが[[NMDA受容体アンタゴニスト]]としても作用する(Ki=587 nm)<ref name="pmid10064839"/><ref name="pmid16433932">{{cite journal | author = Gharagozlou P, Hashemi E, DeLorey TM, Clark JD, Lameh J | title = Pharmacological profiles of opioid ligands at Kappa opioid receptors | journal = BMC Pharmacology | year = 2006 | volume = 6 | issue = 1 | pages = 3 | pmid = 16433932 | pmc = 1403760 | doi = 10.1186/1471-2210-6-3 | url = http://www.biomedcentral.com/1471-2210/6/3 }}</ref>。
'''アラゾシン'''（{{Lang-en-short|alazocine}}、開発コード: '''<abbr>SKF</abbr>-10047'''）は、{{仮リンク|メタゾシン|en|Metazocine}}と関連した[[ベンゾモルファン]]系の合成[[オピオイド]][[鎮痛剤]]であり、市販されたことはない<ref name="CasyParfitt2013">{{cite book|author1=A.F. Casy|author2=R.T. Parfitt|title=Opioid Analgesics: Chemistry and Receptors|url=https://books.google.com/books?id=vwAHCAAAQBAJ&pg=PA176|date=29 June 2013|publisher=Springer Science & Business Media|isbn=978-1-4899-0585-7|pages=176–178, 420–421}}</ref><ref name="KeatsTelford1964">{{cite book|last1=Keats|first1=Arthur S.|last2=Telford|first2=Jane|title=Molecular Modification in ''Drug'' Design|chapter=Narcotic Antagonists as Analgesics|series=Advances in Chemistry|volume=45|year=1964|pages=170–176|issn=0065-2393|doi=10.1021/ba-1964-0045.ch014|isbn=0-8412-0046-7}}</ref><ref name="pmid6783955">{{cite journal|date=February 1981|title=Pharmacologic effects of N-allylnormetazocine (SKF-10047)|journal=NIDA Research Monograph|volume=34|pages=82–8|pmid=6783955|vauthors=Iwamoto ET}}</ref>。'''''N''-アリルノルメタゾシン'''（''N''-allylnormetazocine、'''NANM'''）の名称でも一般的に知られる。オピオイド活性に加えて、{{仮リンク|σ受容体|en|Sigma receptor}}の[[アゴニスト]]でもあり、この受容体の研究に広く利用されている<ref name="pmid21428827">{{cite journal|date=January 2011|title=Early development of sigma-receptor ligands|journal=Future Medicinal Chemistry|volume=3|issue=1|pages=79–94|doi=10.4155/fmc.10.279|pmid=21428827|vauthors=Narayanan S, Bhat R, Mesangeau C, Poupaert JH, McCurdy CR}}</ref><ref name="pmid15089113">{{cite journal|year=2004|title=Sigma-1 receptor ligands: potential in the treatment of neuropsychiatric disorders|journal=CNS Drugs|volume=18|issue=5|pages=269–84|doi=10.2165/00023210-200418050-00001|pmid=15089113|vauthors=Hayashi T, Su TP|s2cid=72726251}}</ref>。アラゾシンは強力な鎮痛剤、{{仮リンク|精神異常発現薬|en|Psychotomimetic}}、[[幻覚剤]]、[[モルヒネ]]様物質、{{仮リンク|オピオイド拮抗薬|en|Opioid antagonist}}として記載されている<ref name="KeatsTelford1964" />。さらに、[[エナンチオマー]]の1つは{{仮リンク|σ1受容体|en|Sigma-1 receptor|label=σ<sub>1</sub>受容体}}を選択的に標識することが発見された最初の化合物であり、この受容体の発見と特徴づけを導いた<ref name="pmid21428827" /><ref name="pmid15089113" />。

== 薬理作用==

=== 薬物動態 ===
アラゾシンの[[薬物動態学|薬物動態]]には[[立体選択性]]がみられる<ref name="pmid2986989">{{cite journal|date=February 1985|title=(+)-[3H]SKF 10,047, (+)-[3H]ethylketocyclazocine, mu, kappa, delta and phencyclidine binding sites in guinea pig brain membranes|journal=European Journal of Pharmacology|volume=109|issue=1|pages=33–41|doi=10.1016/0014-2999(85)90536-9|pmid=2986989|vauthors=Tam SW}}</ref>。(–)-エナンチオマーは、{{仮リンク|μオピオイド受容体|en|μ-opioid receptor|label=μ}}、{{仮リンク|κオピオイド受容体|en|κ-opioid receptor|label=κ}}、{{仮リンク|δオピオイド受容体|en|δ-opioid receptor|label=}}に対する非選択的高親和性[[リガンド]]であり（ラット脳膜標品においてそれぞれK<sub>i</sub> = 3.0、4.7、15 nM）、一方σ<sub>1</sub>受容体に対する親和性は非常に低い（K<sub>i</sub> = 1,800–4,657 nM）<ref name="pmid2986989" /><ref name="pmid2174717">{{cite journal|date=September 1990|title=A sigma-like binding site in rat pheochromocytoma (PC12) cells: decreased affinity for (+)-benzomorphans and lower molecular weight suggest a different sigma receptor form from that of guinea pig brain|journal=Brain Research|volume=527|issue=2|pages=244–53|doi=10.1016/0006-8993(90)91143-5|pmid=2174717|vauthors=Hellewell SB, Bowen WD|s2cid=24546226}}</ref>。

(±)-アラゾシンはκ-オピオイド受容体に対しては中等度の効力のパーシャルアゴニストとして（[[HEK293細胞]]にトランスフェクションしたマウス受容体に対してK<sub>i</sub> = 0.4 nM、[[EC50|EC<sub>50</sub>]] = 24 nM、{{仮リンク|固有活性|en|Intrinsic activity|label=E<sub>max</sub>}}= 66%）<ref name="pmid16433932">{{cite journal|date=January 2006|title=Pharmacological profiles of opioid ligands at kappa opioid receptors|journal=BMC Pharmacology|volume=6|pages=3|doi=10.1186/1471-2210-6-3|pmid=16433932|pmc=1403760|vauthors=Gharagozlou P, Hashemi E, DeLorey TM, Clark JD, Lameh J}}</ref>、一方μ-オピオイド受容体に対しては[[アンタゴニスト]]として（K<sub>i</sub> = 1.15 nM）作用する<ref name="pmid12513698">{{cite journal|date=January 2003|title=Activity of opioid ligands in cells expressing cloned mu opioid receptors|journal=BMC Pharmacology|volume=3|pages=1|doi=10.1186/1471-2210-3-1|pmid=12513698|pmc=140036|vauthors=Gharagozlou P, Demirci H, David Clark J, Lameh J}}</ref>。また、δ-オピオイド受容体に対してもはるかに弱い効力でアゴニストとして作用する（K<sub>i</sub>: 未報告、IC<sub>50</sub> = 184 nM、{{abbr|I<sub>max</sub>|maximal inhibition}} = 68%）<ref name="pmid12437765">{{cite journal|date=November 2002|title=Activation profiles of opioid ligands in HEK cells expressing delta opioid receptors|journal=BMC Neuroscience|volume=3|pages=19|doi=10.1186/1471-2202-3-19|pmid=12437765|pmc=137588|vauthors=Gharagozlou P, Demirci H, Clark JD, Lameh J}}</ref>。

(+)-エナンチオマーは[[オピオイド受容体]]に対する親和性はほとんどなく（ラット脳膜標品においてμ、κ、δオピオイド受容体に対してそれぞれK<sub>i</sub> = 1,900、1,600、19,000 nM）、代わりにσ<sub>1</sub>受容体に対して選択的な高親和性アゴニストとして作用する（K<sub>i</sub> = 48–66 nM）<ref name="pmid2986989" /><ref name="pmid2174717" />。しかしながら、(+)-エナンチオマーは[[NMDA受容体]]の[[ジゾシルピン]]（MK-801）や[[フェンサイクリジン]]（PCP）結合部位に対しても中等度の親和性を示し（K<sub>i</sub> = 587 nM、σ<sub>1</sub>受容体に対しては45 nM）、高濃度では[[非競合阻害|非競合的]]{{仮リンク|NMDA受容体アンタゴニスト|en|NMDA receptor antagonist}}としても作用する<ref name="pmid10064839">{{cite journal|date=March 1999|title=Binding of dimemorfan to sigma-1 receptor and its anticonvulsant and locomotor effects in mice, compared with dextromethorphan and dextrorphan|journal=Brain Research|volume=821|issue=2|pages=516–9|doi=10.1016/s0006-8993(99)01125-7|pmid=10064839|vauthors=Chou YC, Liao JF, Chang WY, Lin MF, Chen CF|s2cid=22762264}}</ref>。そのため、(+)-アラゾシンのσ<sub>1</sub>受容体に対する選択性は中等度である<ref name="pmid10064839" />。

アラゾシンのどちらのエナンチオマーも{{仮リンク|σ2受容体|en|Sigma-2 receptor|label=σ<sub>2</sub>受容体}}に対する親和性は非常に低い（ラット脳膜標本またはラット{{仮リンク|PC12細胞|en|PC12 cell line}}において、K<sub>i</sub> = 13,694 nM (+)、4,581 nM (–)）<ref name="pmid15089113" /><ref name="pmid2174717" /><ref name="pmid10064839" />。そのため、(+)-アラゾシンは、放射性{{仮リンク|リガンド結合アッセイ|en|Ligand binding assay}}などで、σ受容体の2つのサブタイプを区別するために利用することができる<ref name="pmid15089113" /><ref name="pmid10064839" />。

まとめると、(–)-アラゾシンは、κオピオイド受容体の選択的パーシャルアゴニスト、μオピオイド受容体のアンタゴニスト、そしてはるかに弱い効力でδオピオイド受容体のアゴニストとして作用し<ref name="pmid16433932" /><ref name="pmid12513698" /><ref name="pmid12437765" />、σ受容体に対する親和性は非常に低い。一方、(+)-アラゾシンは、σ<sub>1</sub>受容体に対する選択的アゴニスト、そしてより弱い効力（約10倍）でNMDA受容体に対するアンタゴニストであり、オピオイド受容体やσ<sub>2</sub>受容体に対する親和性は低い<ref name="pmid15089113" /><ref name="pmid2986989" /><ref name="pmid2174717" /><ref name="pmid10064839" />。

== 歴史 ==
アラゾシンは初期に研究が行われたベンゾモルファン系オピオイド鎮痛剤の1つである<ref name="CasyParfitt2013" />。アラゾシンは1961年に初めて学術文献に記載された<ref name="pmid13900480">{{cite journal|date=December 1961|title=A new potent analgetic antagonist|journal=Nature|volume=192|issue=4807|pages=1089|doi=10.1038/1921089a0|pmid=13900480|vauthors=Gordon M, Lafferty JJ, Tedeschi DH, Eddy NB, May EL|s2cid=4212447|doi-access=free}}</ref>。アラゾシンの開発は、1950年代半ばに登場した[[ナロルフィン]]（''N''-アリルノルモルヒネ）という類似した薬理作用を持つ強力な鎮痛剤かつオピオイドアンタゴニストに由来する<ref name="CasyParfitt2013" />。アラゾシンはヒトで強い精神異常発現作用を示すことが判明したが、臨床使用のためのさらなる開発は行われなかった<ref name="CasyParfitt2013" /><ref name="AlmeidaShippenberg2012">{{cite book|author1=Osborne Almeida|author2=Toni S. Shippenberg|title=Neurobiology of Opioids|url=https://books.google.com/books?id=PmH7CAAAQBAJ&pg=PA356|date=6 December 2012|publisher=Springer Science & Business Media|isbn=978-3-642-46660-1|pages=356–}}</ref>。その後、[[ペンタゾシン]]（''N''-ジメチルアリルベンゾモルファン）、{{仮リンク|シクラゾシン|en|Cyclazocine}}（''N''-シクロプロピルメチルベンゾモルファン）、{{仮リンク|フェナゾシン|en|Phenazocine}}（''N''-フェニルエチルベンゾモルファン）など、他のベンゾモルファンが開発され、その一部は鎮痛剤として市販されている<ref name="CasyParfitt2013" />。

1976年にσ<sub>1</sub>受容体が命名され、(+)-アラゾシンがその典型的なリガンドとされた<ref name="AlmeidaShippenberg2012" /><ref name="SchüttlerSchwilden2008">{{cite book|author1=Jürgen Schüttler|author2=Helmut Schwilden|title=Modern Anesthetics|url=https://books.google.com/books?id=JpkkWhPbh2QC&pg=PA97|date=8 January 2008|publisher=Springer Science & Business Media|isbn=978-3-540-74806-9|pages=97–}}</ref><ref name="pmid945347">{{cite journal|date=June 1976|title=The effects of morphine- and nalorphine- like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog|journal=The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics|volume=197|issue=3|pages=517–32|pmid=945347|vauthors=Martin WR, Eades CG, Thompson JA, Huppler RE, Gilbert PE}}</ref>。σ<sub>1</sub>受容体は当初はオピオイド受容体と考えられ、その後しばらくはNMDA受容体と混同されていたが、最終的には両者から区別された<ref name="pmid15089113" /><ref name="AlmeidaShippenberg2012" /><ref name="SchüttlerSchwilden2008" />。アラゾシンや他のベンゾモルファンの精神異常発現作用は、当初はσ<sub>1</sub>受容体の作動によるものと誤って認識されていたが、その後の研究により、実際にはκ-オピオイド受容体の作動またはNMDA受容体に対する拮抗作用によって引き起こされていることが判明した<ref name="pmid15089113" /><ref name="AlmeidaShippenberg2012" />。σ<sub>2</sub>受容体は1990年に発見と命名が行われたが、この受容体に対するアラゾシンの親和性がσ<sub>1</sub>受容体と比べて劇的に低いことがこの受容体の同定につながった要因の1つである（[[ハロペリドール]]、{{仮リンク|ジトリルグアニジン|en|Ditolylguanidine}}、(+)-{{仮リンク|3-PPP|en|3-PPP}}などの非選択的リガンドは、双方のサブタイプに同等の親和性を示す）<ref name="pmid2174717" />。

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== 出典 ==
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==関連項目==
==関連項目==
*[[ベンゾモルファン]]
*[[ベンゾモルファン]]

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==出典==
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2021年5月2日 (日) 17:55時点における版

アラゾシン
IUPAC命名法による物質名
識別
CAS番号
 825594-24-9 ×
34061-23-9 (HCl)
14198-28-8 ((–)-isomer)
58640-82-7 ((+)-isomer)
74957-58-7 ((–)-isomer HCl)
133005-41-1 ((+)-isomer HCl)
ATCコード None
PubChem CID: 1235
ChemSpider 1198 チェック
ChEMBL CHEMBL274099 チェック
別名 SKF-10047; WIN-19631; N-Allylnormetazocine; NANM; NAN; ANMC; 2'-Hydroxy-5,9-dimethyl-2-allyl-6,7-benzomorphan
化学的データ
化学式C17H23NO
分子量257.38 g·mol−1
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アラゾシン（英: alazocine、開発コード: SKF-10047）は、メタゾシン（英語版）と関連したベンゾモルファン系の合成オピオイド鎮痛剤であり、市販されたことはない[1][2][3]。N-アリルノルメタゾシン（N-allylnormetazocine、NANM）の名称でも一般的に知られる。オピオイド活性に加えて、σ受容体（英語版）のアゴニストでもあり、この受容体の研究に広く利用されている[4][5]。アラゾシンは強力な鎮痛剤、精神異常発現薬（英語版）、幻覚剤、モルヒネ様物質、オピオイド拮抗薬（英語版）として記載されている[2]。さらに、エナンチオマーの1つはσ1受容体（英語版）を選択的に標識することが発見された最初の化合物であり、この受容体の発見と特徴づけを導いた[4][5]。

薬理作用

薬物動態

アラゾシンの薬物動態には立体選択性がみられる[6]。(–)-エナンチオマーは、μ（英語版）、κ（英語版）、δオピオイド受容体（英語版）に対する非選択的高親和性リガンドであり（ラット脳膜標品においてそれぞれKi = 3.0、4.7、15 nM）、一方σ1受容体に対する親和性は非常に低い（Ki = 1,800–4,657 nM）[6][7]。

(±)-アラゾシンはκ-オピオイド受容体に対しては中等度の効力のパーシャルアゴニストとして（HEK293細胞にトランスフェクションしたマウス受容体に対してKi = 0.4 nM、EC50 = 24 nM、Emax（英語版）= 66%）[8]、一方μ-オピオイド受容体に対してはアンタゴニストとして（Ki = 1.15 nM）作用する[9]。また、δ-オピオイド受容体に対してもはるかに弱い効力でアゴニストとして作用する（Ki: 未報告、IC50 = 184 nM、Imax = 68%）[10]。

(+)-エナンチオマーはオピオイド受容体に対する親和性はほとんどなく（ラット脳膜標品においてμ、κ、δオピオイド受容体に対してそれぞれKi = 1,900、1,600、19,000 nM）、代わりにσ1受容体に対して選択的な高親和性アゴニストとして作用する（Ki = 48–66 nM）[6][7]。しかしながら、(+)-エナンチオマーはNMDA受容体のジゾシルピン（MK-801）やフェンサイクリジン（PCP）結合部位に対しても中等度の親和性を示し（Ki = 587 nM、σ1受容体に対しては45 nM）、高濃度では非競合的NMDA受容体アンタゴニスト（英語版）としても作用する[11]。そのため、(+)-アラゾシンのσ1受容体に対する選択性は中等度である[11]。

アラゾシンのどちらのエナンチオマーもσ2受容体（英語版）に対する親和性は非常に低い（ラット脳膜標本またはラットPC12細胞（英語版）において、Ki = 13,694 nM (+)、4,581 nM (–)）[5][7][11]。そのため、(+)-アラゾシンは、放射性リガンド結合アッセイ（英語版）などで、σ受容体の2つのサブタイプを区別するために利用することができる[5][11]。

まとめると、(–)-アラゾシンは、κオピオイド受容体の選択的パーシャルアゴニスト、μオピオイド受容体のアンタゴニスト、そしてはるかに弱い効力でδオピオイド受容体のアゴニストとして作用し[8][9][10]、σ受容体に対する親和性は非常に低い。一方、(+)-アラゾシンは、σ1受容体に対する選択的アゴニスト、そしてより弱い効力（約10倍）でNMDA受容体に対するアンタゴニストであり、オピオイド受容体やσ2受容体に対する親和性は低い[5][6][7][11]。

歴史

アラゾシンは初期に研究が行われたベンゾモルファン系オピオイド鎮痛剤の1つである[1]。アラゾシンは1961年に初めて学術文献に記載された[12]。アラゾシンの開発は、1950年代半ばに登場したナロルフィン（N-アリルノルモルヒネ）という類似した薬理作用を持つ強力な鎮痛剤かつオピオイドアンタゴニストに由来する[1]。アラゾシンはヒトで強い精神異常発現作用を示すことが判明したが、臨床使用のためのさらなる開発は行われなかった[1][13]。その後、ペンタゾシン（N-ジメチルアリルベンゾモルファン）、シクラゾシン（英語版）（N-シクロプロピルメチルベンゾモルファン）、フェナゾシン（英語版）（N-フェニルエチルベンゾモルファン）など、他のベンゾモルファンが開発され、その一部は鎮痛剤として市販されている[1]。

1976年にσ1受容体が命名され、(+)-アラゾシンがその典型的なリガンドとされた[13][14][15]。σ1受容体は当初はオピオイド受容体と考えられ、その後しばらくはNMDA受容体と混同されていたが、最終的には両者から区別された[5][13][14]。アラゾシンや他のベンゾモルファンの精神異常発現作用は、当初はσ1受容体の作動によるものと誤って認識されていたが、その後の研究により、実際にはκ-オピオイド受容体の作動またはNMDA受容体に対する拮抗作用によって引き起こされていることが判明した[5][13]。σ2受容体は1990年に発見と命名が行われたが、この受容体に対するアラゾシンの親和性がσ1受容体と比べて劇的に低いことがこの受容体の同定につながった要因の1つである（ハロペリドール、ジトリルグアニジン（英語版）、(+)-3-PPP（英語版）などの非選択的リガンドは、双方のサブタイプに同等の親和性を示す）[7]。

出典

  1. ^ a b c d e A.F. Casy; R.T. Parfitt (29 June 2013). Opioid Analgesics: Chemistry and Receptors. Springer Science & Business Media. pp. 176–178, 420–421. ISBN 978-1-4899-0585-7. https://books.google.com/books?id=vwAHCAAAQBAJ&pg=PA176 
  2. ^ a b Keats, Arthur S.; Telford, Jane (1964). “Narcotic Antagonists as Analgesics”. Molecular Modification in Drug Design. Advances in Chemistry. 45. pp. 170–176. doi:10.1021/ba-1964-0045.ch014. ISBN 0-8412-0046-7. ISSN 0065-2393 
  3. ^ “Pharmacologic effects of N-allylnormetazocine (SKF-10047)”. NIDA Research Monograph 34: 82–8. (February 1981). PMID 6783955. 
  4. ^ a b “Early development of sigma-receptor ligands”. Future Medicinal Chemistry 3 (1): 79–94. (January 2011). doi:10.4155/fmc.10.279. PMID 21428827. 
  5. ^ a b c d e f g “Sigma-1 receptor ligands: potential in the treatment of neuropsychiatric disorders”. CNS Drugs 18 (5): 269–84. (2004). doi:10.2165/00023210-200418050-00001. PMID 15089113. 
  6. ^ a b c d “(+)-[3H]SKF 10,047, (+)-[3H]ethylketocyclazocine, mu, kappa, delta and phencyclidine binding sites in guinea pig brain membranes”. European Journal of Pharmacology 109 (1): 33–41. (February 1985). doi:10.1016/0014-2999(85)90536-9. PMID 2986989. 
  7. ^ a b c d e “A sigma-like binding site in rat pheochromocytoma (PC12) cells: decreased affinity for (+)-benzomorphans and lower molecular weight suggest a different sigma receptor form from that of guinea pig brain”. Brain Research 527 (2): 244–53. (September 1990). doi:10.1016/0006-8993(90)91143-5. PMID 2174717. 
  8. ^ a b “Pharmacological profiles of opioid ligands at kappa opioid receptors”. BMC Pharmacology 6: 3. (January 2006). doi:10.1186/1471-2210-6-3. PMC 1403760. PMID 16433932. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1403760/. 
  9. ^ a b “Activity of opioid ligands in cells expressing cloned mu opioid receptors”. BMC Pharmacology 3: 1. (January 2003). doi:10.1186/1471-2210-3-1. PMC 140036. PMID 12513698. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC140036/. 
  10. ^ a b “Activation profiles of opioid ligands in HEK cells expressing delta opioid receptors”. BMC Neuroscience 3: 19. (November 2002). doi:10.1186/1471-2202-3-19. PMC 137588. PMID 12437765. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC137588/. 
  11. ^ a b c d e “Binding of dimemorfan to sigma-1 receptor and its anticonvulsant and locomotor effects in mice, compared with dextromethorphan and dextrorphan”. Brain Research 821 (2): 516–9. (March 1999). doi:10.1016/s0006-8993(99)01125-7. PMID 10064839. 
  12. ^ “A new potent analgetic antagonist”. Nature 192 (4807): 1089. (December 1961). doi:10.1038/1921089a0. PMID 13900480. 
  13. ^ a b c d Osborne Almeida; Toni S. Shippenberg (6 December 2012). Neurobiology of Opioids. Springer Science & Business Media. pp. 356–. ISBN 978-3-642-46660-1. https://books.google.com/books?id=PmH7CAAAQBAJ&pg=PA356 
  14. ^ a b Jürgen Schüttler; Helmut Schwilden (8 January 2008). Modern Anesthetics. Springer Science & Business Media. pp. 97–. ISBN 978-3-540-74806-9. https://books.google.com/books?id=JpkkWhPbh2QC&pg=PA97 
  15. ^ “The effects of morphine- and nalorphine- like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog”. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 197 (3): 517–32. (June 1976). PMID 945347. 

関連項目

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