アンギュリン

アンギュリン（英語、Angulin）^[1]は、3つの上皮細胞の間に形成されるタイトジャンクション（密着結合）であるトリセルラータイトジャンクションを構成するタンパク質の一つである。

構造

アンギュリンは、アンギュリン1（別名：LSR）、アンギュリン2（別名：ILDR1）、アンギュリン3（別名：ILDR2）の3つのメンバーからなり、約65 kDa（キロダルトン）の膜タンパク質である。細胞膜を1回貫通するI型膜タンパク質であり、細胞外にイムノグロブリン様ドメインを1つ持つ。長い細胞質テールのC末端にはPDZドメインと結合すると考えられるアミノ酸モチーフを持つ。

機能と疾患

アンギュリン1は、培養上皮細胞のトリセルラータイトジャンクションの形成とバリア機能に必要である^[1]。また、3種類のアンギュリンは、もう1つのトリセルラータイトジャンクション構成タンパク質であるトリセルリンをリクルートする役割を持つ^[1]^[2]。

アンギュリン2はヒト先天性非症候群性難聴DFNB42の原因遺伝子である^[3]^[4]。アンギュリン2ノックアウトマウスも同様に難聴の症状を呈する。これは、内耳の内リンパ腔のバリア機能の破綻によって有毛細胞が変性死したためであると考えられている^[5]^[6]^[7]。

アンギュリン1ノックアウトマウスは、脳血管内皮のバリア機能の異常のため胎生致死となる^[8]。

アンギュリン１をノックアウトしたMDCK II細胞では、三細胞間接着部位において形質膜どうしの接点が喪失していることが明らかとなっている^[9]。

発見の経緯

アンギュリンは2011年に神戸大学（当時）の古瀬幹夫らのグループによって報告された^[1]。

脚注

^ ^a ^b ^c ^d Masuda S, Oda Y, Sasaki H, Ikenouchi J, Higashi T, Akashi M, Nishi E, Furuse M.: LSR defines cell corners for tricellular tight junction formation in epithelial cells. J Cell Sci. 2011 Feb;124(Pt 4):548-55 PMID 21245199
^ Higashi T, Tokuda S, Kitajiri S, Masuda S, Nakamura H, Oda Y, Furuse M.: Analysis of the 'angulin' proteins LSR, ILDR1 and ILDR2 - tricelluin recruitment, epithelial barrier function and implication in deafness pathogenesis. J Cell Sci. 2013 Feb;126(Pt 4):966-77 PMID 23239027
^ Aslam M, Wajid M, Chahrour MH, Ansar M, Haque S, Pham TL, Santos RP, Yan K, Ahmad W, Leal SM.: A novel autosomal recessive nonsyndromic hearing impairment locus (DFNB42) maps to chromosome 3q13.31-q22.3. Am J Med Genet. 2005 Feb;133A(1):18-22 PMID 15641023
^ Borck G, Ur Rehman A, Lee K, Pogoda HM, Kar N, von Ameln S, Grillet N, Hildebrand MS, Ahmed ZM, Nürnberg G, Ansar M, Basit S, Javed Q, Morell RJ, Nasreen N, Shearer AE, Ahmad A, Kahrizi K, Shaikh RS, Ali RA, Khan SN, Goebel I, Meyer NC, Kimberling WJ, Webster JA, Stephan DA, Schiller MR, Bahlo M, Najmabadi H, Gillespie PG, Nürnberg P, Wollnik B, Riazuddin S, Smith RJ, Ahmad W, Müller U, Hammerschmidt M, Friedman TB, Riazuddin S, Leal SM, Ahmad J, Kubisch C.: Loss-of-function mutations of ILDR1 cause autosomal-recessive hearing impairment DFNB42. Am J Hum Genet. 2011 Feb;88(2):127-37 PMID 21255762
^ Morozko EL, Nishio A, Ingham NH, Chandra R, Fitzgerald T, Martelletti E, Borck G, Wilson E, Riordan GP, Wangemann P, Forge A, Steel KP, Liddle RA, Friedman TB, Belyantseva IA.: ILDR1 null mice, a model of human deafness DFNB42, show structural aberrations of tricellular tight junctions and degeneration of auditory hair cells. Hum Mol Genet. 2015 Feb;24(3):609-24 PMID 25217574
^ Sang Q, Li W, Xu Y, Qu R, Xu Z, Feng R, Jin L, He L, Li H, Wang L.: ILDR1 deficiency causes degeneration of cochlear outer hair cells and disrupts the structure of the organ of Corti; a mouse model for human DFNB42. Biol Open. 2015 Mar;4(4):411-8 PMID 25819842
^ Higashi T, Katsuno T, Kitajiri S, Furuse M.: Deficiency of angulin-2/ILDR1, a tricellular tight junction-associated membrane protein, causes deafness with cochlear hair cell degeneration in mice. PLoS One. 2015 Mar;10(3):e0120674 PMID 25822906
^ Sohet F, Lin C, Munji RN, Lee SY, Ruderisch N, Soung A, Arnold TD, Derugin N, Vexler ZS, Yen FT, Daneman R.: LSR/angulin-1 is a tricellular tight junction protein involved in blood-brain barrier formation. J Cell Biol. 2015 Mar;208(6):703-11 PMID 25753034
^ Sugawara, Taichi; Furuse, Kyoko; Otani, Tetsuhisa; Wakayama, Tomohiko; Furuse, Mikio (2021-09-06). “Angulin-1 seals tricellular contacts independently of tricellulin and claudins”. The Journal of Cell Biology 220 (9): e202005062. doi:10.1083/jcb.202005062. ISSN 1540-8140. PMC 8289698. PMID 34269802.

[Masuda-1] Masuda S, Oda Y, Sasaki H, Ikenouchi J, Higashi T, Akashi M, Nishi E, Furuse M.: LSR defines cell corners for tricellular tight junction formation in epithelial cells. J Cell Sci. 2011 Feb;124(Pt 4):548-55 PMID 21245199

[Higashi-2] Higashi T, Tokuda S, Kitajiri S, Masuda S, Nakamura H, Oda Y, Furuse M.: Analysis of the 'angulin' proteins LSR, ILDR1 and ILDR2 - tricelluin recruitment, epithelial barrier function and implication in deafness pathogenesis. J Cell Sci. 2013 Feb;126(Pt 4):966-77 PMID 23239027

[3] Aslam M, Wajid M, Chahrour MH, Ansar M, Haque S, Pham TL, Santos RP, Yan K, Ahmad W, Leal SM.: A novel autosomal recessive nonsyndromic hearing impairment locus (DFNB42) maps to chromosome 3q13.31-q22.3. Am J Med Genet. 2005 Feb;133A(1):18-22 PMID 15641023

[4] Borck G, Ur Rehman A, Lee K, Pogoda HM, Kar N, von Ameln S, Grillet N, Hildebrand MS, Ahmed ZM, Nürnberg G, Ansar M, Basit S, Javed Q, Morell RJ, Nasreen N, Shearer AE, Ahmad A, Kahrizi K, Shaikh RS, Ali RA, Khan SN, Goebel I, Meyer NC, Kimberling WJ, Webster JA, Stephan DA, Schiller MR, Bahlo M, Najmabadi H, Gillespie PG, Nürnberg P, Wollnik B, Riazuddin S, Smith RJ, Ahmad W, Müller U, Hammerschmidt M, Friedman TB, Riazuddin S, Leal SM, Ahmad J, Kubisch C.: Loss-of-function mutations of ILDR1 cause autosomal-recessive hearing impairment DFNB42. Am J Hum Genet. 2011 Feb;88(2):127-37 PMID 21255762

[5] Morozko EL, Nishio A, Ingham NH, Chandra R, Fitzgerald T, Martelletti E, Borck G, Wilson E, Riordan GP, Wangemann P, Forge A, Steel KP, Liddle RA, Friedman TB, Belyantseva IA.: ILDR1 null mice, a model of human deafness DFNB42, show structural aberrations of tricellular tight junctions and degeneration of auditory hair cells. Hum Mol Genet. 2015 Feb;24(3):609-24 PMID 25217574

[6] Sang Q, Li W, Xu Y, Qu R, Xu Z, Feng R, Jin L, He L, Li H, Wang L.: ILDR1 deficiency causes degeneration of cochlear outer hair cells and disrupts the structure of the organ of Corti; a mouse model for human DFNB42. Biol Open. 2015 Mar;4(4):411-8 PMID 25819842

[7] Higashi T, Katsuno T, Kitajiri S, Furuse M.: Deficiency of angulin-2/ILDR1, a tricellular tight junction-associated membrane protein, causes deafness with cochlear hair cell degeneration in mice. PLoS One. 2015 Mar;10(3):e0120674 PMID 25822906

[8] Sohet F, Lin C, Munji RN, Lee SY, Ruderisch N, Soung A, Arnold TD, Derugin N, Vexler ZS, Yen FT, Daneman R.: LSR/angulin-1 is a tricellular tight junction protein involved in blood-brain barrier formation. J Cell Biol. 2015 Mar;208(6):703-11 PMID 25753034

[9] Sugawara, Taichi; Furuse, Kyoko; Otani, Tetsuhisa; Wakayama, Tomohiko; Furuse, Mikio (2021-09-06). “Angulin-1 seals tricellular contacts independently of tricellulin and claudins”. The Journal of Cell Biology 220 (9): e202005062. doi:10.1083/jcb.202005062. ISSN 1540-8140. PMC 8289698. PMID 34269802.

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