「がん幹細胞」の版間の差分

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Cancer stem cells (CSCs) 　'''がん幹細胞'''（がんかんさいぼう）は、[[悪性腫瘍|がん]]細胞のうち[[幹細胞]]の性質をもった[[細胞]]。体内のすべての臓器や組織は、臓器・組織ごとにそれぞれの元となる細胞が分裂してつくられる。この元となる細胞（幹細胞）は、分裂して自分と同じ細胞を作り出すことができ（'''自己複製能'''）、またいろいろな細胞に分化できる（'''多分化能'''）という二つの重要な性質を持ち、この性質により傷ついた組織を修復したり、成長期に組織を大きくしたりできる。がんにおいても、[[幹細胞]]の性質をもったごく少数のがん細胞（がん幹細胞）を起源としてがんが発生するのではないかという[[仮説]]があり、これを'''がん幹細胞仮説'''という。がん幹細胞は[[1997年]]、[[急性骨髄性白血病]]においてはじめて同定され<ref name ="Bonnet1997">Bonnet D, Dick JE. "Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell." ''Nature Medicine'', Vol.3, 1997, p.p. 730-737. PMID 9212098</ref>、その後2000年代になって様々ながんにおいてがん幹細胞が発見されたとの報告が相次いでいる。
'''がん幹細胞'''（がんかんさいぼう、{{lang-en-short|cancer stem cells}}）は、[[悪性腫瘍|がん]]細胞のうち[[幹細胞]]の性質をもった[[細胞]]である。体内のすべての[[臓器]]や組織は、臓器・組織ごとにそれぞれの元となる細胞が分裂してつくられる。この元となる細胞（幹細胞）は、分裂して自分と同じ細胞を作り出すことができ（自己複製能）、またいろいろな細胞に[[分化]]できる（多分化能）という2つの重要な性質を持ち、この性質により傷ついた組織を修復したり、成長期に組織を大きくしたりできる。がんにおいても、[[幹細胞]]の性質をもったごく少数のがん細胞（がん幹細胞）を起源としてがんが発生するのではないかという[[仮説]]があり、これを'''がん幹細胞仮説'''という。がん幹細胞は[[1997年]]、[[急性骨髄性白血病]]においてはじめて同定され<ref name="BonnetDick1997">{{cite journal|last1=Bonnet|first1=Dominique|last2=Dick|first2=John E.|title=Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell|journal=Nat. Med.|volume=3|issue=7|year=1997|pages=730–737|issn=1078-8956|doi=10.1038/nm0797-730|pmid=9212098}}</ref>、その後2000年代になって様々ながんにおいてがん幹細胞が発見されたとの報告が相次いでいる。


本記事では、「がん」という言葉を「[[癌腫]]」にかぎらない「[[悪性腫瘍]]」という意味で使用する。
本記事では、「がん」という言葉を「[[癌腫]]」にかぎらない「[[悪性腫瘍]]」という意味で使用する。


== 概要 ==
== 概要 ==
がん細胞は、正常な体細胞と比較すると、(1) 高い増殖力、(2) 細胞の[[不死]]化（[[細胞分裂]]の回数に制限がない）、(3) 周辺組織への[[浸潤]]や、体内の離れた部位への[[転移]]、という三つの大きな特徴を持っている。しかし、がん組織を構成しているがん細胞のすべてが、これらの特徴を兼ね備えているわけではなく、実際にこれらの特徴を併せ持ち、ヒトや動物にがんを生じさせたり、進行させる能力（造腫瘍能）があるものは、全体のごく一部である。これらの一部のがん細胞は、(1) 自らと全く同じ細胞を作り出す'''自己複製能'''と、(2) 多種類の細胞に[[分化]]しうる'''多分化能'''という、[[胚性幹細胞]]や[[体性幹細胞]]などの幹細胞に共通して見られる二つの特徴を持ち、がん組織中で自己複製により自分と同じ細胞を維持しながら、分化によって周辺の大多数のがん細胞を生み出すもとになっていると考えられている。これらの一部のがん細胞を'''がん幹細胞'''と呼び、がんがこの幹細胞様の細胞から発生・進行するという仮説（'''がん幹細胞仮説'''）が提唱されている。
がん細胞は、正常な体細胞と比較すると、高い増殖力、細胞の[[不死]]化（[[細胞分裂]]の回数に制限がない）、周辺組織への[[浸潤]]や体内の離れた部位への[[転移]]、という3つの大きな特徴を持っている<ref name="HanahanWeinberg2011">{{cite journal|last1=Hanahan|first1=Douglas|last2=Weinberg|first2=Robert A.|title=Hallmarks of Cancer: The Next Generation|journal=Cell|volume=144|issue=5|year=2011|pages=646–674|issn=00928674|doi=10.1016/j.cell.2011.02.013|pmid=21376230}}</ref>。しかし、がん組織を構成しているがん細胞のすべてが、これらの特徴を兼ね備えているわけではなく、実際にこれらの特徴を併せ持ち、ヒトや動物にがんを生じさせたり、進行させる能力（造腫瘍能）があるものは、全体のごく一部である。これらの一部のがん細胞は、自らと全く同じ細胞を作り出す「自己複製能」と、多種類の細胞に分化しうる「多分化能」という、[[胚性幹細胞]]や[[体性幹細胞]]などの幹細胞に共通して見られる2つの特徴を持ち、がん組織中で自己複製により自分と同じ細胞を維持しながら、分化によって周辺の大多数のがん細胞を生み出すもとになっていると考えられている。これらの一部のがん細胞を「がん幹細胞」と呼び、がんがこの幹細胞様の細胞から発生・進行するという仮説（がん幹細胞仮説）が提唱されている。


がん幹細胞仮説は、すでに[[1970年代]]に{{誰範囲|date=2013年9月|提唱されて}}いたが、それを実験的に証明することが技術的に困難であった。しかし、(1) [[フローサイトメトリー]]の発展によって特定の細胞集団のみを分離することが可能になったこと、(2) [[1960年代]]以降、正常組織の体性幹細胞が発見され、その特徴の解明が進んだこと、(3) ごく少数のがん幹細胞だけで、がんを発生する実験モデル動物であるNOD/SCID[[ハツカネズミ|マウス]]が開発されたこと、によって、1997年に血液のがんである白血病で、がん幹細胞の存在が証明された<ref name ="Bonnet1997"/>。その後、トロント大学のグループを中心に白血病のがん幹細胞仮説を基にCD133等の幹細胞マーカーを発現しているがん幹細胞が乳がん、脳腫瘍、大腸癌等で発見された。日本国内では患者組織よりがん幹細胞を同定した報告は少なく、悪性脳腫瘍において岐阜大学のグループが成功している<ref>Soeda A, Inagaki A, Oka N, Ikegame Y, Aoki H, Yoshimura S, Nakashima S, Kunisada T, Iwama T. "Epidermal growth factor plays a crucial role in mitogenic regulation of human brain tumor stem cells." J Biol Chem. 2008 PMID: 18292095</ref>。最も進んでいるのが白血病幹細胞で米国では臨床応用へ向けた研究が進んでいる<ref>Ito K, Bernardi R, Morotti A, Matsuoka S, Saglio G, Ikeda Y, Rosenblatt J, Avigan DE, Teruya-Feldstein J, Pandolfi PP. "PML targeting eradicates quiescent leukaemia-initiating cells." Nature. 2008 Jun 19;453(7198):1072-8</ref>。
がん幹細胞仮説は、すでに[[1970年代]]に{{誰範囲|date=2013年9月|提唱されて}}いたが、それを実験的に証明することが技術的に困難であった。しかし、[[フローサイトメトリー]]の発展によって特定の細胞集団のみを分離することが可能になったこと、[[1960年代]]以降、正常組織の体性幹細胞が発見され、その特徴の解明が進んだこと、ごく少数のがん幹細胞だけで、がんを発生する実験モデル動物であるNOD/SCID[[ハツカネズミ|マウス]]が開発されたこと、によって、1997年に血液のがんである白血病で、がん幹細胞の存在が証明された<ref name ="BonnetDick1997"/>。その後、トロント大学のグループを中心に白血病のがん幹細胞仮説を基にCD133等の幹細胞マーカーを発現しているがん幹細胞が乳がん、脳腫瘍、大腸癌等で発見された。日本国内では患者組織よりがん幹細胞を同定した報告は少なく、悪性脳腫瘍において岐阜大学のグループが成功している<ref name="SoedaInagaki2008">{{cite journal|last1=Soeda|first1=A.|last2=Inagaki|first2=A.|last3=Oka|first3=N.|last4=Ikegame|first4=Y.|last5=Aoki|first5=H.|last6=Yoshimura|first6=S.-i.|last7=Nakashima|first7=S.|last8=Kunisada|first8=T.|last9=Iwama|first9=T.|title=Epidermal Growth Factor Plays a Crucial Role in Mitogenic Regulation of Human Brain Tumor Stem Cells|journal=J. Biol. Chem.|volume=283|issue=16|year=2008|pages=10958–10966|issn=0021-9258|doi=10.1074/jbc.M704205200|pmid=18292095 }}</ref>。最も進んでいるのが白血病幹細胞で米国では臨床応用へ向けた研究が進んでいる<ref name="ItoBernardi2008">{{cite journal|last1=Ito|first1=Keisuke|last2=Bernardi|first2=Rosa|last3=Morotti|first3=Alessandro|last4=Matsuoka|first4=Sahoko|last5=Saglio|first5=Giuseppe|last6=Ikeda|first6=Yasuo|last7=Rosenblatt|first7=Jacalyn|last8=Avigan|first8=David E.|last9=Teruya-Feldstein|first9=Julie|last10=Pandolfi|first10=Pier Paolo|title=PML targeting eradicates quiescent leukaemia-initiating cells|journal=Nature|volume=453|issue=7198|year=2008|pages=1072–1078|issn=0028-0836|doi=10.1038/nature07016|pmid=18469801 |pmc=2712082}}</ref>。


がん幹細胞仮説は、がん発生のメカニズムを説明する上で重要な仮説であるとともに、転移のメカニズムや治療方法を考える上でも重要な知見を与えるものと考えられている。がん細胞が他の臓器に転移するためには、その細胞が原発巣から遊離するだけではなく、到達した部位で新しくがんを形成する能力が必要となることから、転移においても、がん幹細胞が関与することが示唆されている<ref>Li F, Tiede B, Massagué J and Kang Y. "Beyond tumorigenesis: cancer stem cells in metastasis." ''Cell Research'', Vol.17, 2007 p.p. 3-14. PMID 17179981</ref>。
がん幹細胞仮説は、がん発生のメカニズムを説明する上で重要な仮説であるとともに、転移のメカニズムや治療方法を考える上でも重要な知見を与えるものと考えられている。がん細胞が他の臓器に転移するためには、その細胞が原発巣から遊離するだけではなく、到達した部位で新しくがんを形成する能力が必要となることから、転移においても、がん幹細胞が関与することが示唆されている<ref name="LiTiede2007">{{cite journal|last1=Li|first1=Feng|last2=Tiede|first2=Benjamin|last3=Massagué|first3=Joan|last4=Kang|first4=Yibin|title=Beyond tumorigenesis: cancer stem cells in metastasis|journal=Cell Res.|volume=17|issue=1|year=2007|pages=3–14|issn=1001-0602|doi=10.1038/sj.cr.7310118|pmid=17179981}}</ref>。


また一般的な[[抗がん剤]]による治療では、固形腫瘍の縮小が治療の指針とされており、腫瘍の大部分を占める、がん幹細胞としての機能を持たない、分化したがん細胞だけを標的としている可能性がある。また一部のがん幹細胞には、[[薬剤耐性]]を獲得しているものがあることも指摘されている<ref>Dean M, Fojo T, Bates S. "Tumour stem cells and drug resistance." ''Nature Review Cancer.'' Vol.5, 2005 p.p. 275-284. PMID 15803154</ref>。がん幹細胞仮説によると、治療によって大部分のがん細胞を除いても、ごく少数のがん幹細胞が生き残っていれば再発が起こりうることになり、これが、がんにおいてしばしば再発が起きる理由だと考えられている。がん幹細胞を標的として除去することができれば、がんの転移や再発の防止にも有用な治療法の開発につながることが期待されている<ref>Behbod F, Rosen JM. "Will cancer stem cells provide new therapeutic targets?" ''Carcinogenesis'' Vol.26, 2005 p.p. 703-711. PMID 15459022</ref>。また、逆にがん幹細胞を完全に分化させて、自己複製能を失わせる事が出来れば、がんは摘出手術等により治癒させる事が理論上可能となる。これが癌幹細胞分化療法仮説である<ref>Stewart Sell. "Cancer stem cells and dofefrentiation therapy." "Tumor Biology"2005</ref>。実際、ラットの脳腫瘍細胞株やヒト脳腫瘍幹細胞の中に分化に抵抗性を示す細胞群がいるのは確かなようである<ref>Kondo T. "Persistence of a small subpopulation of cancer stem-like cells in the C6 glioma cell line" PNAS 2004</ref>。
また一般的な[[抗がん剤]]による治療では、固形腫瘍の縮小が治療の指針とされており、腫瘍の大部分を占める、がん幹細胞としての機能を持たない、分化したがん細胞だけを標的としている可能性がある。また一部のがん幹細胞には、[[薬剤耐性]]を獲得しているものがあることも指摘されている<ref name="DeanFojo2005">{{cite journal|last1=Dean|first1=Michael|last2=Fojo|first2=Tito|last3=Bates|first3=Susan|title=Tumour stem cells and drug resistance|journal=Nat. Rev. Cancer|volume=5|issue=4|year=2005|pages=275–284|doi=10.1038/nrc1590|pmid=15803154}}</ref>。がん幹細胞仮説によると、治療によって大部分のがん細胞を除いても、ごく少数のがん幹細胞が生き残っていれば再発が起こりうることになり、これが、がんにおいてしばしば再発が起きる理由だと考えられている。がん幹細胞を標的として除去することができれば、がんの転移や再発の防止にも有用な治療法の開発につながることが期待されている<ref name="Behbod2005">{{cite journal|last1=Behbod|first1=F.|title=Will cancer stem cells provide new therapeutic targets?|journal=Carcinogenesis|volume=26|issue=4|year=2005|pages=703–711|doi=10.1093/carcin/bgh293|pmid=15459022}}</ref>。また、逆にがん幹細胞を完全に分化させて、自己複製能を失わせる事が出来れば、がんは摘出手術等により治癒させる事が理論上可能となる。これが癌幹細胞分化療法仮説である<ref name="Sell2006">{{cite journal|last1=Sell|first1=Stewart|title=Cancer Stem Cells and Differentiation Therapy|journal=Tumor Biol.|volume=27|issue=2|year=2006|pages=59–70|issn=1423-0380|doi=10.1159/000092323}}</ref>。実際、ラットの脳腫瘍細胞株やヒト脳腫瘍幹細胞の中に分化に抵抗性を示す細胞群がいるのは確かなようである<ref name="KondoSetoguchi2004">{{cite journal|last1=Kondo|first1=T.|last2=Setoguchi|first2=T.|last3=Taga|first3=T.|title=Persistence of a small subpopulation of cancer stem-like cells in the C6 glioma cell line|journal=Proc. Natl. Acad. Sci. USA|volume=101|issue=3|year=2004|pages=781–786|doi=10.1073/pnas.0307618100|pmid=14711994|pmc=321758}}</ref>。


がん幹細胞が仮説に過ぎないのは、がん幹細胞を頂点とした階層があるとした場合、最下層の分化したがん細胞がいわゆる先祖帰りをしてがん幹細胞化している可能性が否定されていないからである。特にiPS細胞の開発が先祖帰り説を支持するであろう。つまり分化した細胞を遺伝子操作により幹細胞にもどすiPS細胞の概念は、遺伝子変異によりがん細胞もしくは正常細胞ががん幹細胞化する可能性を含んでいる。
がん幹細胞が仮説に過ぎないのは、がん幹細胞を頂点とした階層があるとした場合、最下層の分化したがん細胞がいわゆる先祖帰りをしてがん幹細胞化している可能性が否定されていないからである。特に[[iPS細胞]]の開発が先祖帰り説を支持するであろう。つまり分化した細胞を遺伝子操作により幹細胞にもどすiPS細胞の概念は、遺伝子変異によりがん細胞もしくは正常細胞ががん幹細胞化する可能性を含んでいる。


== 歴史 ==
== 歴史 ==
がんが幹細胞の性質をもったごく少数の細胞を起源としているという仮説は、1860年代にはすでに存在した<ref>Wicha MS, Liu S, Dontu G. "Cancer stem cells: an old idea--a paradigm shift." ''Cancer Research'', vol.66, no.4, p.p. 1883-1890. PMID 16488983</ref>が、幹細胞の存在自体が永らく証明されなかった。1960年代、ティルとマックロークがマウス骨髄に自己複製能をもった幹細胞がいることを証明し<ref>Till JE, McCulloch EA. "A direct measurement of the radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells." ''Radiation Research'', Vol.14, 1961, p.p. 213-222. PMID 13776896</ref>、さらにマウス骨髄移植の実験により、すべての[[血球|血液細胞]]が骨髄にあるごく少数の[[造血幹細胞|血液幹細胞]]に由来することを証明したことをきっかけとして、脳や腸、皮膚、乳房などさまざまな臓器で臓器特異的な幹細胞が発見された。正常幹細胞の研究が進むにつれ、正常幹細胞とがん細胞とに多くの類似点があることが判明した。例えば、
がんが幹細胞の性質をもったごく少数の細胞を起源としているという仮説は、1860年代にはすでに存在した<ref name="Wicha2006">{{cite journal|last1=Wicha|first1=M. S.|title=Cancer Stem Cells: An Old Idea--A Paradigm Shift|journal=Cancer Res.|volume=66|issue=4|year=2006|pages=1883–1890|doi=10.1158/0008-5472.CAN-05-3153|pmid=16488983}}</ref>が、幹細胞の存在自体が永らく証明されなかった。1960年代、ティルとマックロークがマウス骨髄に自己複製能をもった幹細胞がいることを証明し<ref name="TillMcCulloch1961">{{cite journal|last1=Till|first1=J. E.|last2=McCulloch|first2=E. A.|title=A Direct Measurement of the Radiation Sensitivity of Normal Mouse Bone Marrow Cells|journal=Radiat. Res.|volume=14|issue=2|year=1961|pages=213|doi=10.2307/3570892|pmid=13776896}}</ref>、さらにマウス骨髄移植の実験により、すべての[[血球|血液細胞]]が骨髄にあるごく少数の[[造血幹細胞|血液幹細胞]]に由来することを証明したことをきっかけとして、脳や腸、皮膚、乳房などさまざまな臓器で臓器特異的な幹細胞が発見された。正常幹細胞の研究が進むにつれ、正常幹細胞とがん細胞とに多くの類似点があることが判明した。例えば、
*自己複製能
*自己複製能
*多分化能
*多分化能
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等である。
等である。


臓器特異的な幹細胞ががんの起源かもしれないという説や、幹細胞の成熟障害によりがんが発生するという説<ref>Pierce GB. Teratocarcinoma: model for a developmental comcept of cancer." ''Curr Top Dev Biol'', Vol.2, 1967, p.p. 223-246. PMID 5634085</ref>が唱えられた。同時にES細胞や正常幹細胞等の発生・発達に関わるシグナル(Notch, Wnt, Shh etc)ががんの発生増大に関与している事も、がん幹細胞説を支持している。また、がん細胞を試験管内で培養すると、増殖能をもった一部の細胞のみがコロニーを形成することからも、がん幹細胞が存在するのではないかと考えられてきた<ref>Reya T, Morrison SJ, Clarke MF, Weissman IL. "Stem cells, cancer, and cancer stem cells." ''Nature'', Vol.414, 2001, p.p. 105-111. PMID</ref>。しかし、多くのがん幹細胞の培養方法は正常幹細胞の培養方法を応用したものであり、この培養方法にマッチした、人工的培養条件に適応した細胞群のみをとらえていると考える事も出来る<ref>R. Galli, E. Binda, U. Orfanelli, B. Cipelletti, A. Gritti, S. De Vitis, R. Fiocco, C. Foroni, F. Dimeco, A. Vescovi, Isolation and characterization of tumorigenic, stem-like neural precursors from human glioblastoma, Cancer Res 64 (2004) 7011-7021.</ref>。現在がん幹細胞の定義は
臓器特異的な幹細胞ががんの起源かもしれないという説や、幹細胞の成熟障害によりがんが発生するという説<ref name="Pierce1967">{{cite journal|last1=Pierce|first1=G.Barry|title=Chapter 8: Teratocarcinoma: Model for A Developmental Concept of Cancer|volume=2|year=1967|pages=223–246|doi=10.1016/S0070-2153(08)60289-6|pmid=5634085}}</ref>が唱えられた。同時に[[ES細胞]]や正常幹細胞等の発生・発達に関わるシグナル（Notch、Wnt、Shh等）ががんの発生増大に関与している事も、がん幹細胞説を支持している。また、がん細胞を試験管内で培養すると、増殖能をもった一部の細胞のみがコロニーを形成することからも、がん幹細胞が存在するのではないかと考えられてきた<ref name="ReyaMorrison2001">{{cite journal|last1=Reya|first1=Tannishtha|last2=Morrison|first2=Sean J.|last3=Clarke|first3=Michael F.|last4=Weissman|first4=Irving L.|journal=Nature|volume=414|issue=6859|year=2001|pages=105–111|doi=10.1038/35102167|pmid=11689955 |title=Stem cells, cancer, and cancer stem cells}}</ref>。しかし、多くのがん幹細胞の培養方法は正常幹細胞の培養方法を応用したものであり、この培養方法に適合した、人工的培養条件に適応した細胞群のみをとらえていると考える事も出来る<ref name="Galli2004">{{cite journal|last1=Galli|first1=R.|title=Isolation and Characterization of Tumorigenic, Stem-like Neural Precursors from Human Glioblastoma|journal=Cancer Res.|volume=64|issue=19|year=2004|pages=7011–7021|doi=10.1158/0008-5472.CAN-04-1364|pmid=15466194 }}</ref>。現在、がん幹細胞の定義は
*自己複製
*自己複製
*多分化能
*多分化能
*元のがんと同じ表現型のがんの形成（マウスへの移植等により）
*元のがんと同じ表現型のがんの形成（マウスへの移植等により）
等である<ref>A.L. Vescovi, R. Galli, B.A. Reynolds, Brain tumour stem cells, Nat Rev Cancer 6 (2006) 425-436.</ref>。
等である<ref name="VescoviGalli2006">{{cite journal|last1=Vescovi|first1=Angelo L.|last2=Galli|first2=Rossella|last3=Reynolds|first3=Brent A.|title=Brain tumour stem cells|journal=Nat. Rev. Cancer|volume=6|issue=6|year=2006|pages=425–436|issn=1474-175X|doi=10.1038/nrc1889}}</ref>。


[[1997年]]、ヒト[[急性骨髄性白血病]]の白血病細胞のうち、細胞表面に[[CD分類|CD]]34抗原をもちCD38抗原をもたない細胞集団を免疫不全マウスに移植すると、もとの白血病患者と同様の病気を発症することが報告され<ref name ="Bonnet1997" />、このCD34<sup>+</sup>CD38<sup>-</sup>細胞はヒト急性骨髄性白血病の幹細胞であると考えられた。
[[1997年]]、ヒト[[急性骨髄性白血病]]の白血病細胞のうち、細胞表面に[[CD分類|CD]]34抗原をもちCD38抗原をもたない細胞集団を免疫不全マウスに移植すると、もとの白血病患者と同様の病気を発症することが報告され<ref name ="BonnetDick1997" />、このCD34<sup>+</sup>CD38<sup>-</sup>細胞はヒト急性骨髄性白血病の幹細胞であると考えられた。


== 主ながん幹細胞 ==
== 主ながん幹細胞 ==
これまでに報告された主ながん幹細胞を挙げる。ただし、これらはがん幹細胞を多く含むと考えられる集団を同定したものであり、厳密な意味でがん幹細胞を同定したわけではないかもしれない（がん幹細胞様細胞 ''cancer stem-like cell''）。
これまでに報告された主ながん幹細胞を挙げる。ただし、これらはがん幹細胞を多く含むと考えられる集団を同定したものであり、厳密な意味でがん幹細胞を同定したわけではないかもしれない（がん幹細胞様細胞）。


{| class="wikitable"
{| class="wikitable"
!がんの種類!!特徴!!報告年!!備考
!がんの種類!!特徴!!報告年!!備考
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|ヒト急性骨髄性白血病||CD34<sup>+</sup>CD38<sup>-</sup>||1997年<ref name ="Bonnet1997"/>||
|ヒト急性骨髄性白血病||CD34<sup>+</sup>CD38<sup>-</sup>||1997年<ref name ="BonnetDick1997"/>||
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|ヒト乳癌||CD44<sup>+</sup>CD24<sup>-/low</sup>ESA<sup>+</sup>||2003年<ref>Al-Hajj M, Wicha MS, Benito-Hernandez A, et al. "Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells." ''Proceedings of National Academy of Science of United States of America'', Vol.100, No.7, 2003, p.p. 3982-3988. PMID 12629218</ref>||ESA: epithelial specific antigen
|ヒト乳癌||CD44<sup>+</sup>CD24<sup>-/low</sup>ESA<sup>+</sup>||2003年<ref name="Al-HajjWicha2003">{{cite journal|last1=Al-Hajj|first1=M.|last2=Wicha|first2=M. S.|last3=Benito-Hernandez|first3=A.|last4=Morrison|first4=S. J.|last5=Clarke|first5=M. F.|title=Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells|journal=Proc. Natl. Acad. Sci. USA|volume=100|issue=7|year=2003|pages=3983–3988|doi=10.1073/pnas.0530291100|pmid= 12629218 |pmc=153034 }}</ref>||ESA: epithelial specific antigen
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|ヒト脳腫瘍||CD133<sup>+</sup>||2003年<ref>Singh SK, Clarke ID, Terasaki M, et al. "Identification of a cancer stem cell in human brain tumors." ''Cancer Research'', Vol.63, No.18, p.p. 5821-5828. PMID 14522905</ref>||
|ヒト脳腫瘍||CD133<sup>+</sup>||2003年<ref>{{cite journal|journal=Cancer Res.|year= 2003|volume=63|issue=18|pages=5821-5828|title=Identification of a cancer stem cell in human brain tumors|author=Singh SK, Clarke ID, Terasaki M, Bonn VE, Hawkins C, Squire J, Dirks PB|pmid= 14522905}}</ref>||
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|rowspan="2" |ヒト前立腺癌||CD44<sup>+</sup>[[インテグリン]]α<sub>2</sub>β<sub>1</sub><sup>hi</sup>CD133<sup>+</sup>||2004年<ref>Richardson GD, Robson CN, Lang SH, et al. "CD133, a novel marker for human prostatic epithelial stem cells." ''Journal of Cell Science'', Vol.117, Part 16, p.p. 3539-3545. PMID 15226377</ref>||
|rowspan="2" |ヒト前立腺癌||CD44<sup>+</sup>[[インテグリン]]α<sub>2</sub>β<sub>1</sub><sup>hi</sup>CD133<sup>+</sup>||2004年<ref name="Richardson2004">{{cite journal|last1=Richardson|first1=G. D.|title=CD133, a novel marker for human prostatic epithelial stem cells|journal=J. Cell Sci.|volume=117|issue=16|year=2004|pages=3539–3545|doi=10.1242/jcs.01222|pmid=15226377 }}</ref>||
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|Sca-1<sup>+</sup>||2005年<ref>Xin L, Lawson DA, Witte ON. "The Sca-1 cell surface marker enriches for a prostate-regenerating cell subpopulation that can initiate prostate tumorigenesis." ''Proceedings of National Academy of Science of United States of America'', Vol.102, 2005, p.p. 6942-6947. PMID</ref>||
|Sca-1<sup>+</sup>||2005年<ref name="XinLawson2005">{{cite journal|last1=Xin|first1=L.|last2=Lawson|first2=D. A.|last3=Witte|first3=O. N.|title=The Sca-1 cell surface marker enriches for a prostate-regenerating cell subpopulation that can initiate prostate tumorigenesis|journal=Proc. Natl. Acad. Sci. USA|volume=102|issue=19|year=2005|pages=6942–6947|doi=10.1073/pnas.0502320102|pmid=15860580 |pmc=1087514 }}</ref>||
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|ヒト大腸癌||CD133<sup>+</sup>||2007年<ref>Ricci-Vitiani L, Lombardi DG, Pilozzi E, et al. "Identification and expansion of human colon-cancer-initiating cells." ''Nature'', Vol.445, Issue.7123, 2007, p.p. 111-115. PMID 17122771</ref>||
|ヒト大腸癌||CD133<sup>+</sup>||2007年<ref name="Ricci-VitianiLombardi2006">{{cite journal|last1=Ricci-Vitiani|first1=Lucia|last2=Lombardi|first2=Dario G.|last3=Pilozzi|first3=Emanuela|last4=Biffoni|first4=Mauro|last5=Todaro|first5=Matilde|last6=Peschle|first6=Cesare|last7=De Maria|first7=Ruggero|title=Identification and expansion of human colon-cancer-initiating cells|journal=Nature|volume=445|issue=7123|year=2006|pages=111–115|doi=10.1038/nature05384|pmid=17122771}}</ref>||
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|ヒト頭頸部扁平上皮癌||CD44<sup>+</sup>||2007年<ref>Prince ME, Sivanandan R, Kaczorowski A, et al. "Identification of a subpopulation of cells with cancer stem cell properties in head and neck squamous cell carcinoma." ''Proceedings of National Academy of Science of United States of America'', Vol.104, No.3, 2007, p.p. 973-978. PMID 17210912</ref>||
|ヒト頭頸部扁平上皮癌||CD44<sup>+</sup>||2007年<ref name="PrinceSivanandan2007">{{cite journal|last1=Prince|first1=M. E.|last2=Sivanandan|first2=R.|last3=Kaczorowski|first3=A.|last4=Wolf|first4=G. T.|last5=Kaplan|first5=M. J.|last6=Dalerba|first6=P.|last7=Weissman|first7=I. L.|last8=Clarke|first8=M. F.|last9=Ailles|first9=L. E.|title=Identification of a subpopulation of cells with cancer stem cell properties in head and neck squamous cell carcinoma|journal=Proc. Natl. Acad. Sci. USA|volume=104|issue=3|year=2007|pages=973–978|doi=10.1073/pnas.0610117104|pmid= 17210912|pmc=1783424}}</ref>||
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|ヒト膵臓癌||CD44<sup>+</sup>CD24<sup>+</sup>ESA<sup>+</sup>||2007年<ref>Li C, Heidt DG, Dalerba P, et al. "Identification of pancreatic cancer stem cells." ''Cancer Research'', Vol.67, No.3, 2007, p.p. 1030-1037. PMID 17283135</ref>||ESA: epithelial specific antigen
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これらのがん幹細胞は表面マーカーにより識別されることが多いがその役割は不明なものがほとんどある。例えばCD133は神経幹細胞のマーカーとして知られるが、それの発現機構等は明らかでない上、フローサイトメトリーによる識別にも差が大きい<ref>Panchision DM, Chen HL, Pistollato F, Papini D, Ni HT, Hawley TS. Optimized flow cytometric analysis of central nervous system tissue reveals novel functional relationships among cells expressing CD133, CD15, and CD24. Stem Cells 2007;25:1560-70.</ref>。今後は各々の発現マーカー毎の研究が必要となるであろう<ref>Rebetz J, Tian D, Persson A, et al. Glial progenitor-like phenotype in low-grade glioma and enhanced CD133-expression and neuronal lineage differentiation potential in high-grade glioma. PLoS ONE. 2008;3:1-12.</ref>。
これらのがん幹細胞は表面マーカーにより識別されることが多いがその役割は不明なものがほとんどある。例えばCD133は神経幹細胞のマーカーとして知られるが、それの発現機構等は明らかでない上、フローサイトメトリーによる識別にも差が大きい<ref name="PanchisionChen2007">{{cite journal|last1=Panchision|first1=David M.|last2=Chen|first2=Hui-Ling|last3=Pistollato|first3=Francesca|last4=Papini|first4=Daniela|last5=Ni|first5=Hsiao-Tzu|last6=Hawley|first6=Teresa S.|title=Optimized Flow Cytometric Analysis of Central Nervous System Tissue Reveals Novel Functional Relationships Among Cells Expressing CD133, CD15, and CD24|journal=Stem Cells|volume=25|issue=6|year=2007|pages=1560–1570|doi=10.1634/stemcells.2006-0260|pmid=17332513}}</ref>。今後は各々の発現マーカー毎の研究が必要となるであろう<ref name="AboodyRebetz2008">{{cite journal|last1=Aboody|first1=Karen S.|last2=Rebetz|first2=Johan|last3=Tian|first3=Dongping|last4=Persson|first4=Annette|last5=Widegren|first5=Bengt|last6=Salford|first6=Leif G.|last7=Englund|first7=Elisabet|last8=Gisselsson|first8=David|last9=Fan|first9=Xiaolong|title=Glial Progenitor-Like Phenotype in Low-Grade Glioma and Enhanced CD133-Expression and Neuronal Lineage Differentiation Potential in High-Grade Glioma|journal=PLoS ONE|volume=3|issue=4|year=2008|pages=e1936|doi=10.1371/journal.pone.0001936|pmid=18398462|pmc=2277459 }}</ref>。


== 脚注 ==
== がん幹細胞のシグナル伝達系 ==
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== 参考文献 ==
[[Category:細胞生物学]]
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[[Category:がん (悪性腫瘍)]]

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2016年8月25日 (木) 08:31時点における版

がん幹細胞（がんかんさいぼう、英: cancer stem cells）は、がん細胞のうち幹細胞の性質をもった細胞である。体内のすべての臓器や組織は、臓器・組織ごとにそれぞれの元となる細胞が分裂してつくられる。この元となる細胞（幹細胞）は、分裂して自分と同じ細胞を作り出すことができ（自己複製能）、またいろいろな細胞に分化できる（多分化能）という2つの重要な性質を持ち、この性質により傷ついた組織を修復したり、成長期に組織を大きくしたりできる。がんにおいても、幹細胞の性質をもったごく少数のがん細胞（がん幹細胞）を起源としてがんが発生するのではないかという仮説があり、これをがん幹細胞仮説という。がん幹細胞は1997年、急性骨髄性白血病においてはじめて同定され[1]、その後2000年代になって様々ながんにおいてがん幹細胞が発見されたとの報告が相次いでいる。

本記事では、「がん」という言葉を「癌腫」にかぎらない「悪性腫瘍」という意味で使用する。

概要

がん細胞は、正常な体細胞と比較すると、高い増殖力、細胞の不死化（細胞分裂の回数に制限がない）、周辺組織への浸潤や体内の離れた部位への転移、という3つの大きな特徴を持っている[2]。しかし、がん組織を構成しているがん細胞のすべてが、これらの特徴を兼ね備えているわけではなく、実際にこれらの特徴を併せ持ち、ヒトや動物にがんを生じさせたり、進行させる能力（造腫瘍能）があるものは、全体のごく一部である。これらの一部のがん細胞は、自らと全く同じ細胞を作り出す「自己複製能」と、多種類の細胞に分化しうる「多分化能」という、胚性幹細胞や体性幹細胞などの幹細胞に共通して見られる2つの特徴を持ち、がん組織中で自己複製により自分と同じ細胞を維持しながら、分化によって周辺の大多数のがん細胞を生み出すもとになっていると考えられている。これらの一部のがん細胞を「がん幹細胞」と呼び、がんがこの幹細胞様の細胞から発生・進行するという仮説（がん幹細胞仮説）が提唱されている。

がん幹細胞仮説は、すでに1970年代に提唱されて[誰?]いたが、それを実験的に証明することが技術的に困難であった。しかし、フローサイトメトリーの発展によって特定の細胞集団のみを分離することが可能になったこと、1960年代以降、正常組織の体性幹細胞が発見され、その特徴の解明が進んだこと、ごく少数のがん幹細胞だけで、がんを発生する実験モデル動物であるNOD/SCIDマウスが開発されたこと、によって、1997年に血液のがんである白血病で、がん幹細胞の存在が証明された[1]。その後、トロント大学のグループを中心に白血病のがん幹細胞仮説を基にCD133等の幹細胞マーカーを発現しているがん幹細胞が乳がん、脳腫瘍、大腸癌等で発見された。日本国内では患者組織よりがん幹細胞を同定した報告は少なく、悪性脳腫瘍において岐阜大学のグループが成功している[3]。最も進んでいるのが白血病幹細胞で米国では臨床応用へ向けた研究が進んでいる[4]。

がん幹細胞仮説は、がん発生のメカニズムを説明する上で重要な仮説であるとともに、転移のメカニズムや治療方法を考える上でも重要な知見を与えるものと考えられている。がん細胞が他の臓器に転移するためには、その細胞が原発巣から遊離するだけではなく、到達した部位で新しくがんを形成する能力が必要となることから、転移においても、がん幹細胞が関与することが示唆されている[5]。

また一般的な抗がん剤による治療では、固形腫瘍の縮小が治療の指針とされており、腫瘍の大部分を占める、がん幹細胞としての機能を持たない、分化したがん細胞だけを標的としている可能性がある。また一部のがん幹細胞には、薬剤耐性を獲得しているものがあることも指摘されている[6]。がん幹細胞仮説によると、治療によって大部分のがん細胞を除いても、ごく少数のがん幹細胞が生き残っていれば再発が起こりうることになり、これが、がんにおいてしばしば再発が起きる理由だと考えられている。がん幹細胞を標的として除去することができれば、がんの転移や再発の防止にも有用な治療法の開発につながることが期待されている[7]。また、逆にがん幹細胞を完全に分化させて、自己複製能を失わせる事が出来れば、がんは摘出手術等により治癒させる事が理論上可能となる。これが癌幹細胞分化療法仮説である[8]。実際、ラットの脳腫瘍細胞株やヒト脳腫瘍幹細胞の中に分化に抵抗性を示す細胞群がいるのは確かなようである[9]。

がん幹細胞が仮説に過ぎないのは、がん幹細胞を頂点とした階層があるとした場合、最下層の分化したがん細胞がいわゆる先祖帰りをしてがん幹細胞化している可能性が否定されていないからである。特にiPS細胞の開発が先祖帰り説を支持するであろう。つまり分化した細胞を遺伝子操作により幹細胞にもどすiPS細胞の概念は、遺伝子変異によりがん細胞もしくは正常細胞ががん幹細胞化する可能性を含んでいる。

歴史

がんが幹細胞の性質をもったごく少数の細胞を起源としているという仮説は、1860年代にはすでに存在した[10]が、幹細胞の存在自体が永らく証明されなかった。1960年代、ティルとマックロークがマウス骨髄に自己複製能をもった幹細胞がいることを証明し[11]、さらにマウス骨髄移植の実験により、すべての血液細胞が骨髄にあるごく少数の血液幹細胞に由来することを証明したことをきっかけとして、脳や腸、皮膚、乳房などさまざまな臓器で臓器特異的な幹細胞が発見された。正常幹細胞の研究が進むにつれ、正常幹細胞とがん細胞とに多くの類似点があることが判明した。例えば、

  • 自己複製能
  • 多分化能
  • テロメラーゼ活性
  • 抗アポトーシス経路の活性化
  • 細胞膜の担体輸送の活性化

等である。

臓器特異的な幹細胞ががんの起源かもしれないという説や、幹細胞の成熟障害によりがんが発生するという説[12]が唱えられた。同時にES細胞や正常幹細胞等の発生・発達に関わるシグナル（Notch、Wnt、Shh等）ががんの発生増大に関与している事も、がん幹細胞説を支持している。また、がん細胞を試験管内で培養すると、増殖能をもった一部の細胞のみがコロニーを形成することからも、がん幹細胞が存在するのではないかと考えられてきた[13]。しかし、多くのがん幹細胞の培養方法は正常幹細胞の培養方法を応用したものであり、この培養方法に適合した、人工的培養条件に適応した細胞群のみをとらえていると考える事も出来る[14]。現在、がん幹細胞の定義は

  • 自己複製
  • 多分化能
  • 元のがんと同じ表現型のがんの形成（マウスへの移植等により）

等である[15]。

1997年、ヒト急性骨髄性白血病の白血病細胞のうち、細胞表面にCD34抗原をもちCD38抗原をもたない細胞集団を免疫不全マウスに移植すると、もとの白血病患者と同様の病気を発症することが報告され[1]、このCD34+CD38-細胞はヒト急性骨髄性白血病の幹細胞であると考えられた。

主ながん幹細胞

これまでに報告された主ながん幹細胞を挙げる。ただし、これらはがん幹細胞を多く含むと考えられる集団を同定したものであり、厳密な意味でがん幹細胞を同定したわけではないかもしれない（がん幹細胞様細胞）。

がんの種類 特徴 報告年 備考
ヒト急性骨髄性白血病 CD34+CD38- 1997年[1]
ヒト乳癌 CD44+CD24-/lowESA+ 2003年[16] ESA: epithelial specific antigen
ヒト脳腫瘍 CD133+ 2003年[17]
ヒト前立腺癌 CD44+インテグリンα2β1hiCD133+ 2004年[18]
Sca-1+ 2005年[19]
ヒト大腸癌 CD133+ 2007年[20]
ヒト頭頸部扁平上皮癌 CD44+ 2007年[21]
ヒト膵臓癌 CD44+CD24+ESA+ 2007年[22] ESA: epithelial specific antigen

これらのがん幹細胞は表面マーカーにより識別されることが多いがその役割は不明なものがほとんどある。例えばCD133は神経幹細胞のマーカーとして知られるが、それの発現機構等は明らかでない上、フローサイトメトリーによる識別にも差が大きい[23]。今後は各々の発現マーカー毎の研究が必要となるであろう[24]。

脚注

  1. ^ a b c d Bonnet, Dominique; Dick, John E. (1997). “Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell”. Nat. Med. 3 (7): 730–737. doi:10.1038/nm0797-730. ISSN 1078-8956. PMID 9212098. 
  2. ^ Hanahan, Douglas; Weinberg, Robert A. (2011). “Hallmarks of Cancer: The Next Generation”. Cell 144 (5): 646–674. doi:10.1016/j.cell.2011.02.013. ISSN 00928674. PMID 21376230. 
  3. ^ Soeda, A.; Inagaki, A.; Oka, N.; Ikegame, Y.; Aoki, H.; Yoshimura, S.-i.; Nakashima, S.; Kunisada, T. et al. (2008). “Epidermal Growth Factor Plays a Crucial Role in Mitogenic Regulation of Human Brain Tumor Stem Cells”. J. Biol. Chem. 283 (16): 10958–10966. doi:10.1074/jbc.M704205200. ISSN 0021-9258. PMID 18292095. 
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