コンテンツにスキップ

NLRP3

出典: フリー百科事典『ウィキペディア(Wikipedia)』

これはこのページの過去の版です。Smilesworth (会話 | 投稿記録) による 2021年9月19日 (日) 02:20個人設定で未設定ならUTC)時点の版 (en:NLRP3 (07:41, 7 September 2021 UTC) を翻訳、Nomenclature節は省略)であり、現在の版とは大きく異なる場合があります。

(差分) ← 古い版 | 最新版 (差分) | 新しい版 → (差分)
NLRP3
PDBに登録されている構造
PDBオルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧

3QF2, 2NAQ

識別子
記号NLRP3, AGTAVPRL, AII, AVP, C1orf7, CIAS1, CLR1.1, FCAS, FCAS1, FCU, MWS, NALP3, PYPAF1, NLR family, pyrin domain containing 3, NLR family pyrin domain containing 3, DFNA34, KEFH
外部IDOMIM: 606416 MGI: 2653833 HomoloGene: 3600 GeneCards: NLRP3
遺伝子の位置 (ヒト)
1番染色体 (ヒト)
染色体1番染色体 (ヒト)[1]
1番染色体 (ヒト)
NLRP3遺伝子の位置
NLRP3遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点247,416,156 bp[1]
終点247,449,108 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
11番染色体 (マウス)
染色体11番染色体 (マウス)[2]
11番染色体 (マウス)
NLRP3遺伝子の位置
NLRP3遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点59,432,394 bp[2]
終点59,457,782 bp[2]
RNA発現パターン


さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 sequence-specific DNA binding
ヌクレオチド結合
転写因子結合
血漿タンパク結合
peptidoglycan binding
ATP binding
identical protein binding
細胞の構成要素 細胞質
細胞質基質
細胞外領域
小胞体
インフラマソーム
細胞核
NLRP3 inflammasome complex
ゴルジ膜
ゴルジ体

生物学的プロセス 防衛反応
detection of biotic stimulus
NLRP3 inflammasome complex assembly
regulation of transcription, DNA-templated
negative regulation of acute inflammatory response
positive regulation of interleukin-5 production
interleukin-18 production
免疫系プロセス
positive regulation of interleukin-4 production
transcription, DNA-templated
positive regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process
positive regulation of interleukin-13 production
positive regulation of T-helper 17 cell differentiation
defense response to virus
protein complex oligomerization
positive regulation of T-helper 2 cell differentiation
regulation of inflammatory response
interleukin-1 beta production
positive regulation of type 2 immune response
炎症反応
negative regulation of NF-kappaB transcription factor activity
activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process
negative regulation of inflammatory response
cellular response to lipopolysaccharide
positive regulation of T-helper 2 cell cytokine production
シグナル伝達
positive regulation of transcription by RNA polymerase II
アポトーシス
自然免疫
protein deubiquitination
defense response to Gram-positive bacterium
positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity
cellular response to peptidoglycan
negative regulation of NIK/NF-kappaB signaling
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)
NM_001079821
NM_001127461
NM_001127462
NM_001243133
NM_004895

NM_183395

NM_145827
NM_001359638

RefSeq
(タンパク質)
NP_001073289
NP_001120933
NP_001120934
NP_001230062
NP_004886

NP_899632

NP_665826
NP_001346567

場所
(UCSC)
Chr 1: 247.42 – 247.45 MbChr 1: 59.43 – 59.46 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

NLRP3(NLR family pyrin domain containing 3)は、ヒトでは1番染色体長腕に位置するNLRP3遺伝子にコードされるタンパク質である[5][6]。以前はNALP3(NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3)、クリオピリン(cryopyrin)と呼ばれていた。

NLRP3は主にマクロファージで発現しており、インフラマソームの構成要素として[7][8]、細胞外ATPや結晶性の尿酸など損傷細胞の産物を検出する。これらによって活性化されたNLRP3は免疫応答を開始する。NLRP3遺伝子の変異は、多くの器官特異的な自己免疫疾患と関係している。

構造

NLRP3遺伝子はパイリン英語版(pyrin)様タンパク質NLRP3をコードし、NLRP3タンパク質にはパイリンドメイン英語版(PYD)、ヌクレオチド結合部位(NBS)ドメイン、ロイシンリッチリピート(LRR)モチーフが含まれる。NLRP3はASC英語版(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD)のPYDと相互作用する。ASCのようにCARDドメイン英語版を持つタンパク質は、炎症や免疫応答に関与することが示されている[5]

機能

NLRP3は自然免疫系の構成要素であり、病原体関連分子パターン(PAMP)を認識するパターン認識受容体(PRR)として機能する[9]。NLRP3はPRRのNOD様受容体英語版サブファミリーに属し、アダプタータンパク質ASC(PYCARD)とともに、NLRP3インフラマソームと呼ばれるカスパーゼ-1活性化複合体を形成する。活性化シグナルが存在しない場合、NLRP3は細胞質基質Hsp90SGT1英語版と複合体を形成した不活性状態に維持される。NLRP3インフラマソームは、損傷細胞から放出される結晶性尿酸や細胞外ATPなどのデンジャーシグナルを検知する。これらのシグナルは、Hsp90、SGT1をインフラマソーム複合体から放出し、ASCとカスパーゼ-1をリクルートする。活性化されたNLRP3インフラマソーム複合体内のカスパーゼ-1は、炎症性サイトカインIL-1βを活性化する[9]

NLRP3は、細胞膜に位置する機械受容チャネル英語版からのカリウムの流出による、細胞内カリウム濃度の変化によっても活性化されるようである[10]。NLRP3は活性酸素種によっても調節されているようであるが、その正確な機構は明らかにされていない[11]

NLRP3は、STAT6英語版SPDEF英語版を活性化することで肺炎球菌Streptococcus pneumoniae感染からの保護をもたらしていることが示唆されている[12]

病理

NLRP3遺伝子の変異はクリオピリン関連周期熱症候群英語版(CAPS)と呼ばれる優性遺伝自己免疫疾患群と関係している。この症候群には、家族性寒冷蕁麻疹(FCAS)、マックル-ウェルズ症候群英語版(MWS)、慢性乳児神経皮膚関節症候群/新生児期発症多臓器系炎症性疾患英語版(CINCA/NOMID)、Keratoendotheliitis fugax hereditariaが含まれる[5][13]

この遺伝子の欠陥は家族性地中海熱とも関連づけられている[14]。さらに、NLRP3インフラマソームは痛風[9]、出血性脳卒中[15]、そしてアルツハイマー病パーキンソン病プリオン病などのタンパク質ミスフォールディング病で生じる神経炎症に関与している[16][17][18]。痛風、2型糖尿病多発性硬化症、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化など多くの疾患のマウスモデルにおいて、NLRP3インフラマソームの欠失によって症状の緩和がみられることが示されている[19]β-ヒドロキシ酪酸はNLRP3の活性化を遮断するため、これらの疾患の多くに有効である可能性がある[20]

NLRP3の調節異常は発がん英語版とつながっている。例えば、ヒトの肝細胞癌ではNLRP3インフラマソームの全ての構成要素がダウンレギュレーションされているか完全に失われている[21]

阻害

NLRP3インフラマソームは、炎症を背景とするさまざまな疾患の創薬標的として注目されている。ジアリールスルフォニルウレアMCC-950は、強力かつ選択的なNLRP3阻害剤として同定されている[22]。Nodthera社とInflazome社は、NLRP3阻害剤の第I相臨床試験を開始している。他のNLRP3アンタゴニストとしては、ダパンストリル英語版(OLT1177)がある。このβ-スルホニルニトリル化合物は、Olactec Theraputics社によって開発された選択的なNLRP3阻害剤である。ダパンストリルは、心不全変形性関節症、痛風性関節炎の治療薬として臨床試験が行われている[23]

出典

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000162711 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000032691 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ a b c Anon. (2015年). “Entrez Gene: NLRP3 NLR family, pyrin domain containing 3 [Homo sapiens (human), Gene ID: 114548 (updated on 13-Nov-2015)]”. Bethesda, MD, USA: National Center for Biotechnology Information, National Library of Medicine. 2015年11月13日閲覧。
  6. ^ “Identification of a locus on chromosome 1q44 for familial cold urticaria”. American Journal of Human Genetics 66 (5): 1693–8. (May 2000). doi:10.1086/302874. PMC 1378006. PMID 10741953. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1378006/. 
  7. ^ “P2X7R: a potential key regulator of acute gouty arthritis”. Seminars in Arthritis and Rheumatism 43 (3): 376–80. (Dec 2013). doi:10.1016/j.semarthrit.2013.04.007. PMID 23786870. 
  8. ^ “Structural mechanisms of inflammasome assembly”. The FEBS Journal 282 (3): 435–44. (Feb 2015). doi:10.1111/febs.13133. PMC 6400279. PMID 25354325. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6400279/. 
  9. ^ a b c “Detection of immune danger signals by NALP3”. Journal of Leukocyte Biology 83 (3): 507–11. (Mar 2008). doi:10.1189/jlb.0607362. PMID 17982111. 
  10. ^ “Activation of NLRP3 inflammasome by crystalline structures via cell surface contact”. Scientific Reports 4: 7281. (2014). Bibcode2014NatSR...4E7281H. doi:10.1038/srep07281. PMC 4250918. PMID 25445147. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4250918/. 
  11. ^ “Modulatory mechanisms controlling the NLRP3 inflammasome in inflammation: recent developments”. Current Opinion in Immunology 25 (1): 40–45. (Feb 2013). doi:10.1016/j.coi.2012.12.004. hdl:2262/72554. PMID 23305783. 
  12. ^ “ASC and NLRP3 maintain innate immune homeostasis in the airway through an inflammasome-independent mechanism”. Mucosal Immunology 12 (5): 1092–1103. (September 2019). doi:10.1038/s41385-019-0181-1. PMID 31278375. 
  13. ^ “Keratoendotheliitis Fugax Hereditaria: A Novel Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome Caused by a Mutation in the Nucleotide-Binding Domain, Leucine-Rich Repeat Family, Pyrin Domain-Containing 3 (NLRP3) Gene”. American Journal of Ophthalmology 184: 41–50. (Jan 2018). doi:10.1016/j.ajo.2018.01.017. PMID 29366613. 
  14. ^ “Primer: inflammasomes and interleukin 1beta in inflammatory disorders”. Nature Clinical Practice Rheumatology 4 (1): 34–42. (Jan 2008). doi:10.1038/ncprheum0681. PMID 18172447. 
  15. ^ “Potential therapeutic targets for intracerebral hemorrhage-associated inflammation: An update”. J Cereb Blood Flow Metab 40 (9): 1752–1768. (May 2020). doi:10.1177/0271678X20923551. PMC 7446569. PMID 32423330. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7446569/. 
  16. ^ “Intracellular innate immunity in gouty arthritis: role of NALP3 inflammasome”. Immunology and Cell Biology 88 (1): 20–3. (Jan 2010). doi:10.1038/icb.2009.93. PMC 4337950. PMID 19935768. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4337950/. 
  17. ^ “NLRP3 is activated in Alzheimer's disease and contributes to pathology in APP/PS1 mice”. Nature 493 (7434): 674–8. (Jan 2013). Bibcode2013Natur.493..674H. doi:10.1038/nature11729. PMC 3812809. PMID 23254930. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3812809/. 
  18. ^ “NALP3 inflammasome activation in protein misfolding diseases”. Life Sciences 135: 9–14. (Aug 2015). doi:10.1016/j.lfs.2015.05.011. PMID 26037399. 
  19. ^ “Taming the inflammasome”. Nature Medicine 21 (3): 213–215. (2015). doi:10.1038/nm.3808. PMID 25742454. https://www.weizmann.ac.il/immunology/elinav/sites/immunology.elinav/files/nm_newsviews_2015.pdf. 
  20. ^ “The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease”. Nature Medicine 21 (3): 263–269. (2015). doi:10.1038/nm.3804. PMC 4352123. PMID 25686106. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4352123/. 
  21. ^ “Deregulation of the NLRP3 inflammasome in hepatic parenchymal cells during liver cancer progression”. Laboratory Investigation 94 (1): 52–62. (Jan 2014). doi:10.1038/labinvest.2013.126. PMID 24166187. 
  22. ^ “A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of inflammatory diseases”. Nature Medicine 21 (3): 248–55. (March 2015). doi:10.1038/nm.3806. PMC 4392179. PMID 25686105. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4392179/. 
  23. ^ Alzheimer's Drug Discovery Foundation., Dapansutrile.. “Dapansutrile”. 2021年9月19日閲覧。

外部リンク

  • Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: Q96P20 (NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3) at the PDBe-KB.