LKB1

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STK11
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2WTK, 4ZDR

識別子
記号STK11, LKB1, PJS, hLKB1, serine/threonine kinase 11
外部IDOMIM: 602216 MGI: 1341870 HomoloGene: 393 GeneCards: STK11
遺伝子の位置 (ヒト)
19番染色体 (ヒト)
染色体19番染色体 (ヒト)[1]
19番染色体 (ヒト)
STK11遺伝子の位置
STK11遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点1,177,558 bp[1]
終点1,228,431 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス)
10番染色体 (マウス)
染色体10番染色体 (マウス)[2]
10番染色体 (マウス)
STK11遺伝子の位置
STK11遺伝子の位置
バンドデータ無し開始点79,951,637 bp[2]
終点79,966,516 bp[2]
RNA発現パターン


さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能 transferase activity
ヌクレオチド結合
LRR domain binding
protein kinase activity
p53結合
protein kinase activator activity
金属イオン結合
キナーゼ活性
protein serine/threonine kinase activity
血漿タンパク結合
ATP binding
magnesium ion binding
細胞の構成要素 細胞質

ミトコンドリア
エキソソーム
TCR signalosome
細胞核
核質
細胞質基質
生物学的プロセス response to ionizing radiation
positive regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway
dendrite extension
TCR signalosome assembly
axonogenesis
glucose homeostasis
positive regulation of autophagy
リン酸化
negative regulation of lipid biosynthetic process
positive regulation of axonogenesis
cellular response to DNA damage stimulus
regulation of dendrite morphogenesis
オートファジー
タンパク質リン酸化
Golgi localization
regulation of Wnt signaling pathway
脈管構造発生
アノイキス
cellular response to UV-B
negative regulation of cell growth
regulation of cell growth
tissue homeostasis
establishment of cell polarity
positive thymic T cell selection
positive regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation
regulation of protein kinase B signaling
canonical Wnt signaling pathway
intrinsic apoptotic signaling pathway by p53 class mediator
自己リン酸化
細胞周期
negative regulation of epithelial cell proliferation involved in prostate gland development
T cell receptor signaling pathway
精子形成
activation of protein kinase activity
negative regulation of TORC1 signaling
negative regulation of cell population proliferation
positive regulation of protein localization to nucleus
アポトーシス
regulation of signal transduction by p53 class mediator
神経系発生
peptidyl-serine phosphorylation
peptidyl-threonine phosphorylation
細胞分化
positive regulation of protein serine/threonine kinase activity
protein dephosphorylation
negative regulation of canonical Wnt signaling pathway
negative regulation of cold-induced thermogenesis
出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
ヒトマウス
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq
(mRNA)

NM_000455

NM_001301853
NM_001301854
NM_011492

RefSeq
(タンパク質)

NP_000446

NP_001288782
NP_001288783
NP_035622

場所
(UCSC)
Chr 19: 1.18 – 1.23 MbChr 19: 79.95 – 79.97 Mb
PubMed検索[3][4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト閲覧/編集 マウス

LKB1(liver kinase B1)またはSTK11(serine/threonine kinase 11)、renal carcinoma antigen NY-REN-19は、ヒトではSTK11遺伝子にコードされるプロテインキナーゼである[5]

発現[編集]

マウス3T3-L1細胞やヒトSGBS細胞をテストステロンジヒドロテストステロンで24時間処理すると、アンドロゲン受容体を介してLKB1のmRNAの発現が大きく低下し、その結果AMPKリン酸化による活性化が低下する。対照的に、17β-エストラジオール処理はLKB1のmRNAを増加させる。この効果はエストロゲン受容体α(ERα)によって媒介される[6]

一方、ER陽性乳がん細胞株MCF-7では、エストラジオールはLKB1転写産物とタンパク質発現の用量依存的な低下を引き起こし、LKB1の標的であるAMPKのリン酸化を大きく低下させる。ERαはSTK11のプロモーター領域にリガンド非依存的に結合し、この相互作用はエストラジオール存在下で低下する。さらに、STK11のプロモーター活性はエストラジオールの存在下で大きく低下する[7]

機能[編集]

STK11遺伝子はセリン/スレオニンキナーゼファミリーのメンバーをコードする。細胞の極性を調節し、がん抑制遺伝子として機能する。

LKB1活性の喪失は、高度にアグレッシブなHER2+乳がんと関係している[8]乳腺Lkb1の発現を喪失するよう遺伝子改変されたHER2/neuマウスは、腫瘍形成の潜伏期間が減少する。これらのマウスは、非常に代謝が高く、mTORが過剰に活性化された乳腺腫瘍を形成する。AZD8055(mTORC1mTORC2英語版の阻害剤)と2-DGを用いてmTORと代謝を同時に標的とした臨床前研究では、乳腺腫瘍の形成が阻害されている[9]。乳腺腫瘍を持たない対照群のマウスでは、ミトコンドリアの機能はAZD8055/2-DG処理の影響を受けない。

ポイツ・ジェガーズ症候群でみられる、触媒活性を失ったLKB1変異体は、プロモーター領域の応答エレメントへのリクルートによってサイクリンD1の発現を活性化する。触媒活性を失ったLKB1変異体は発がん因子としての性質を持つ[10]

臨床的意義[編集]

この遺伝子の生殖細胞系列変異は、消化管でのポリープの成長、皮膚や口の色素斑、その他の新生物英語版によって特徴づけられる常染色体優性遺伝疾患である、ポイツ・ジェガーズ症候群と関係している[11][12][13]。また、散発性の肺がん、主に腺癌でも変異がみられる[14]。さらに、子宮頸がん乳がん、腸がん、精巣がん膵がん皮膚がんでもこの遺伝子の体細胞変異は多数発見されている[8][15][16]

活性化[編集]

LKB1は、偽キナーゼ英語版STRAD英語版アダプタータンパク質MO25英語版の結合によって、アロステリックに活性化される。LKB1-STRAD-MO25ヘテロ三量体複合体は生物学的活性単位として、AMPKや、AMPK関連キナーゼファミリーの少なくとも12種類の他のキナーゼをリン酸化して活性化する。STRADαのいくつかのスプライスアイソフォームはLKB1の活性、複合体の組み立て、LKB1の細胞内局在、そしてLKB1依存的なAMPK経路の活性化に異なる影響を与える[17]

構造[編集]

LKB1-STRAD-MO25複合体の結晶構造はX線結晶構造解析によって明らかにされており[18]、LKB1がアロステリックに活性化される機構が解明されている。LKB1は他のプロテインキナーゼでも見られる典型的な構造をしており、リガンドであるATPを結合するポケットの両側に2つのローブが位置している。STRADとMO25は協働してLKBの活性型コンフォメーションを促進する。LKB1のキナーゼ活性に重要なエレメントである活性化ループはMO25によって適切な位置に保持されており、STRADとMO25の存在下でLKB1の活性が大きく増大することが説明される。

相互作用[編集]

LKB1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

出典[編集]

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000118046 - Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000003068 - Ensembl, May 2017
  3. ^ Human PubMed Reference:
  4. ^ Mouse PubMed Reference:
  5. ^ “Peutz-Jeghers syndrome is caused by mutations in a novel serine threonine kinase”. Nature Genetics 18 (1): 38–43. (January 1998). doi:10.1038/ng0198-38. PMID 9425897. 
  6. ^ “Regulation of LKB1 expression by sex hormones in adipocytes”. International Journal of Obesity 36 (7): 982–5. (July 2012). doi:10.1038/ijo.2011.172. PMID 21876548. 
  7. ^ “LKB1 expression is inhibited by estradiol-17β in MCF-7 cells”. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 127 (3–5): 439–43. (November 2011). doi:10.1016/j.jsbmb.2011.06.005. PMID 21689749. 
  8. ^ a b “Loss of LKB1 expression reduces the latency of ErbB2-mediated mammary gland tumorigenesis, promoting changes in metabolic pathways”. PLOS ONE 8 (2): e56567. (2013-02-22). doi:10.1371/journal.pone.0056567. PMC 3579833. PMID 23451056. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3579833/. 
  9. ^ “Pre-clinical study of drug combinations that reduce breast cancer burden due to aberrant mTOR and metabolism promoted by LKB1 loss”. Oncotarget 5 (24): 12738–52. (December 2014). doi:10.18632/oncotarget.2818. PMC 4350354. PMID 25436981. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4350354/. 
  10. ^ “LKB1 catalytically deficient mutants enhance cyclin D1 expression”. Cancer Research 67 (12): 5622–7. (June 2007). doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-0762. PMID 17575127. 
  11. ^ “Localization of a susceptibility locus for Peutz-Jeghers syndrome to 19p using comparative genomic hybridization and targeted linkage analysis”. Nature Genetics 15 (1): 87–90. (January 1997). doi:10.1038/ng0197-87. PMID 8988175. 
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  13. ^ “Gene symbol: STK11. Disease: Peutz-Jeghers Syndrome”. Human Genetics 124 (3): 300. (October 2008). doi:10.1007/s00439-008-0551-3. PMID 18846624. 
  14. ^ “Inactivation of LKB1/STK11 is a common event in adenocarcinomas of the lung”. Cancer Research 62 (13): 3659–62. (July 2002). PMID 12097271. 
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  16. ^ Distribution of somatic mutations in STK11”. Catalogue of Somatic Mutations in Cancer. Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton, Cambridge. 2009年11月11日閲覧。
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関連文献[編集]

外部リンク[編集]